نقش Esm-1 در بیماری کلیوی دیابتی: بیش از یک نشانگر زیستی

بیماری کلیه دیابتی(DKD)، یانفروپاتی دیابتی، هست یکبیماری ناتوان کنندهدر 40 درصد بیماران مبتلا به دیابت مشاهده می شود (1). این یک اپیدمی جهانی است و شایع ترین علت CKD و ESKD جدید است.DKDیک بیماری پیچیده و متنوع است که دارای همپوشانی های مختلف ساختاری، فیزیولوژیکی، همودینامیک و...Flاجزای آماتوری که همگی منجر به کاهش تدریجی GFR، یک حالت نقص ایمنی و افزایش خطر ابتلا بهبیماری قلب و عروقی. با این حال، با وجود اهمیت اینروند بیماریتا همین اواخر، استاندارد مراقبت برای کند کردن پیشرفت آن اساساً به کنترل هیپرگلیسمی، همراه با درمان فشار خون بالا با استفاده از مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین با حداکثر تحمل، محدود می‌شد. اگرچه این استراتژی مؤثر است، شیوع کلی DKD در طول سه دهه گذشته نسبتاً ثابت مانده است (علی رغم پیشرفت در درمان عوارض دیابت به طور کلی)، و شانس پایان یافتن به ESKD به طور غیرقابل قبولی بالا باقی مانده است (2،3). در نتیجه، تلاش زیادی برای شناسایی مکانیسم‌های اساسی که به پیشرفت DKD کمک می‌کنند، با هدف توسعه استراتژی‌های درمانی جدید صورت گرفته است. چنین مطالعاتی منجر به افزودن داروهای جدید، مانند مهارکننده‌های هم‌ترانسپورتر-2 سدیم-گلوکز و آنتاگونیست‌های انتخابی گیرنده مینرالوکورتیکوئید غیراستروئیدی به زرادخانه درمانی ما شده است. سایر عوامل (e.g.، مسدود کننده های اندوتلین، آگونیست های Nrf2 و غیره) نیز مورد بررسی قرار گرفته اند، اما با درجات مختلف موفقیت. با این حال، واضح است که رویکردهای درمانی کنونی ما به طور جهانی یا کاملاً مؤثر نیستند و عاری از اثرات نامطلوب نیستند. از این رو، پیگیری برای کشف مکانیسم های جدید و اهداف درمانی ادامه دارد. در این شماره ازکلیه 360، ژنگو همکاران. (4) بررسی کنید که آیا گونه های اندوتلیالفیفیمولکول c I (Esm-1)، یا Endocan، یکی از این اهداف بالقوه است (شکل 1).

برای دریافت CISTANCHE برای درمان CKD اینجا را کلیک کنید

Esm{0}} یک پروتئوگلیکان محلول 50 کیلو دالتون است که توسط سلول های اندوتلیال عروقی چندین اندام ترشح می شود و در سطوح پایین در سرم افراد سالم وجود دارد. سطوح آن در کلیه و عمدتاً در گلومرول ها بالاتر است و این احتمال را افزایش می دهد که نقش مهمی در تعدیل عملکرد گلومرولی و در نتیجه عملکرد کلیوی و آسیب ایفا کند (5). اگرچه Esm{3}} معمولاً در شرایط پایه در سطوح پایین بیان می‌شود، اما توسط سیتوکین‌های پیش‌التهابی متعددی از جمله IL{4}}b و TNF-a تنظیم می‌شود و به نوبه خود باعث خارج شدن لکوسیت از طریق تعامل با ICAM می‌شود. {6}} و VCAM-1 (6). از این رو، جای تعجب نیست که سطوح آن در شرایطی که با التهاب مشخص می شود از جمله اختلالات کلیوی و قلبی عروقی مانند فشار خون بالا، CKD، پلی کیستیک افزایش می یابد.بیماری کلیوی، وپیوند کلیهطرد شدن. در واقع یلماز و همکاران. گزارش داد که سطوح بالاتری از Esm{0}} سرم در مراحل پیشرفته CKD به هر علتی یافت می‌شود و با افزایش خطر مرگ قلبی عروقی در بیماران مبتلا به CKD مرتبط است. غلظت Esm{1}} با مرحله CKD همبستگی مثبت و با eGFR منفی بود (7). این همبستگی در دریافت کنندگان نیز گزارش شده استپیوند کلیهبا درجات مختلف نارسایی پیوند کلیه (8). با این حال، باید توجه داشت که اگرچه این مطالعات نشان می‌دهند که ESM{1}} ممکن است یک نشانگر مفید در CKD باشد، آنها بینش کمی در مورد سهم آن در پاتوبیولوژی فرآیند بیماری یا مکانیسم‌هایی که توسط آن عمل می‌کند ارائه می‌دهند.

اگرچه غلبه مطالعات نقشی را برای Esm-1، حداقل به عنوان یک نشانگر زیستی CKD نشان می‌دهد، نقش آن در DKD بسیار کمتر مشخص است. Esm{1}} در پلاسمای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، به ویژه در بیمارانی که قند خون آنها کنترل نشده است، افزایش می یابد، یک عامل خطر مستقل برای اختلال عملکرد اندوتلیال است، و گزارش شده است که با آلبومینوری مرتبط است (9،10). علاوه بر این، پیروی از دستورالعمل های انجمن دیابت آمریکا سطح آلبومینوری و Esm{5}} را کاهش داد (10). با این حال، بر خلاف موارد دیگربیماری های کلیوی و قلبی عروقی، ارتباط بین Esm-1 و DKD متناقض تر بوده است (9،11)، شاید به دلیل انبوهی از عوامل التهابی و سایر عوامل موجود در محیط دیابت باشد.

این مطالعه توسط ژنگ و همکاران. درک ما از نقش Esm-1 در DKD را ارتقا می‌دهد. شواهد قوی برای نقش پاتوفیزیولوژیک آن ارائه می‌کند، بینش‌های مکانیکی را به اعمال خود معرفی می‌کند و درک ما را از نقش آن به عنوان یک نشانگر زیستی در DKD انسانی بیشتر می‌کند (4). این مطالعه توسعه منطقی مطالعه قبلی آنها (5) است، جایی که آنها دریافتند که القای دیابت باعث افزایش ESM گلومرولی (mRNA و پروتئین) می شود. یک مشاهدات کلیدی این بود که در موش‌های DBA/2، که بیشتر مستعد ابتلا به DKD هستند، نسبت به سویه‌ای از موش‌های مقاوم‌تر به DKD (موش‌های C57BL/6)، افزایش کمتری داشت، بنابراین این احتمال را افزایش داد که به عنوان یک تعدیل‌کننده عمل می‌کرد. به جای نشانگر فعالیت بیماری (به عنوان مثال، اگر فقط نشانگر فعالیت بیماری بود، یک پاسخ افزایش یافته در حیوانات حساس به DKD انتظار می رفت). این پتانسیل تعدیل‌کننده بودن بیشتر توسط مطالعات آنها حمایت شد که در آنها نشان دادند که ESM از انتقال لکوسیت‌ها جلوگیری می‌کند و نفوذ لکوسیت را در موش‌های DBA/2 در مقایسه با موش‌های مقاوم به DKD افزایش می‌دهد. این یافته‌ها نویسندگان را به این فرضیه سوق داد که Esm{11}} تعدیل‌کننده آسیب کلیوی در DKD است و کمبود نسبی آن در موش‌های DBA/2 به افزایش حساسیت آنها به DKD کمک می‌کند. آنها این فرضیه را با تعیین اینکه آیا نجات سطوح Esm-1 در موش‌های دیابتی DBA/2 (با استفاده از استراتژی‌های بیان بیش از حد) باعث بهبود ایجاد آسیب کلیوی می‌شود، آزمایش کردند. آنها سپس آزمایش معکوس را انجام دادند که در آن Esm-1 را در موش‌های مقاوم به DKD حذف کردند و تعیین کردند که آیا این امر آنها را مستعد آسیب‌های دیابتی می‌کند یا خیر.

یافته‌های اصلی این مطالعه شواهد غیرقابل انکاری را ارائه می‌کند که Esm{0}} می‌تواند آسیب کلیوی را در موش‌های دیابتی تعدیل کند. بیان بیش از حد آن از موش‌های DBA/2 در برابر ایجاد آلبومینوری و کاهش فرآیند پای پودوسیت محافظت می‌کند، بنابراین اساساً فنوتیپ آن‌ها از سویه موش حساس به DKD به نوع مقاوم به DKD تغییر می‌کند. در حالی که ناک اوت کردن اسم-1 اثر معکوس داشت. حساسیت موش‌های C57BL/6 را به DKD افزایش داد و اساساً آنها را به سویه‌ای حساس به DKD تبدیل کرد. این تغییرات مستقل از هر گونه تغییر در گلیسمی یا وزن بدن بود و بنابراین به نظر می رسید که مستقیماً با مکانیسم های پایین دست آسیب کلیوی مرتبط باشد. از آنجایی که نفروپاتی دیابتی پیشرونده با تجمع لکوسیت ها در گلومرول ها همراه است (12)، و Esm{9}} ممکن است تخلیه لکوسیت ها را کاهش دهد (13)، نویسندگان بررسی کردند که آیا دستکاری بیان ESM{11}} تعداد لکوسیت های گلومرولی را تغییر می دهد یا خیر. نویسندگان یک همبستگی معکوس بین سطوح پلاسمایی Esm{12}} و انفیلتراسیون لکوسیت گلومرولی پیدا کردند. این یافته‌ها با مطالعه قبلی مطابقت دارد که نشان می‌دهد سطوح بالاتر Esm{13}} با کاهش لکوسیت‌های گلومرولی CD451 مرتبط است (13). با این حال، بیان بیش از حد Esm{16}} به طور مداوم لکوسیت‌های گلومرولی را کاهش نداد، و همچنین لکوسیت‌های گلومرولی با آلبومینوری در مدل آنها ارتباط نداشت. بنابراین، نقش Esm{17}} بر نفوذ لکوسیتی نامشخص است. در مقابل، علی‌رغم اثر متناقض بر لکوسیت‌ها، مطالعات رونوشت‌شناسی نشان می‌دهد که Esm{18}} از تنظیم مثبت چندین مسیر وابسته به اینترفرون ناشی از دیابت جلوگیری می‌کند، بنابراین نشان می‌دهد که تعدیل مسیرهای التهابی ممکن است همچنان در اثر محافظتی دخیل باشد. از اسم-1.

در آخرین مجموعه آزمایش‌ها، نویسندگان تلاش می‌کنند تا یافته‌های جوندگان را به انسان تعمیم دهند. اما تجزیه و تحلیل مقطعی آنها نتوانست رابطه بین سطوح Esm-1 در گردش و DKD را نشان دهد. به نظر می رسد که این در تضاد با مطالعات جوندگان آنها و مطالعات انسانی قبلی است که نشان می دهد Esm غنی شده با گلومرولی{3}} در بیماران مبتلا به DKD در مقایسه با داوطلبان سالم نسبتاً کمبود دارد (5،14). این اختلاف ممکن است به دلیل عوامل مخدوش کننده، مشارکت های مختلف Esm-1 تولید شده توسط اندام های مختلف در سطوح سیستمیک ESM-1، و مدت کوتاه پیگیری باشد. تناقض یافت شده در این مطالعه و سایر مطالعات این نگرانی را ایجاد می کند که اندازه گیری ساده سطوح Esm سیستمیک-1 ممکن است برای توضیح اثرات موضعی Esm-1 رویریزمحیط گلومرولی، و مفید بودن آن را به عنوان یک نشانگر زیستی ساده محدود می کند. با این حال، تغییرات طولی در بیان آن در پلاسما یا ادرار ممکن است به ارزیابی خطر پیشرفت کمک کند یا حتی به عنوان نشانگر پیشرفت یا پاسخ به درمان (همانطور که قبلاً پیشنهاد شد) باشد (10). در واقع، نویسندگان شواهد اولیه ای برای این موضوع در گروه آینده نگر خود ارائه می دهند که به شیوه ای طولی دنبال شد. آنها دریافتند که سطوح پایین‌تر Esm-1 در بیماران مبتلا به نورموآلبومینوری، پیشرفت به میکروآلبومینوری یا ماکروآلبومینوری را پیش‌بینی می‌کند. این احتمالات مستلزم مطالعه بیشتر است

در نتیجه، این مطالعات نشان می‌دهد که Esm{0}} را می‌توان به فهرست مکانیسم‌های تطبیقی ​​اضافه کردکلیه واکنش نشان می دهددر پاسخ به محرک های مضر مختلف به نظر می رسد که به روشی مشابه با سیستم هم اکسیژناز عمل می کند، که در آن در پاسخ به استرس یا آسیب سلولی القا می شود و سپس آبشارهای سیگنالینگ را آغاز می کند که ماهیت محافظتی دارند. در نتیجه، اگر بیان آن افزایش یابد، آسیب بافتی کاهش می یابد، اما اگر بیان آن کاهش یابد، آسیب بافت تشدید می شود. به همین ترتیب، بیان پایه بالاتر ممکن است مقاومت بیشتری در برابر توسعه بیماری ایجاد کند، در حالی که بیان پایه پایین تر ممکن است منجر به افزایش حساسیت به آن شود. این مطالعه به زیبایی این اثر را نشان داده و بازجویی از مکانیسم های درگیر را آغاز کرده است. درک کامل الگوهای بیان، در هر دو سطح محلی و سیستمیک، و مکانیسم‌هایی که توسط آن Esm{0}} اثرات خود را بر پاتوفیزیولوژی میکرومحیط گلومرولی در طول DKD اعمال می‌کند، برای توسعه اهداف درمانی بالقوه ضروری است. این مطالعه گام مهمی در این راستا است.

افشاها L. Juncos گزارش می دهد که قراردادهای مشاوره ای با AstraZeneca، Fresenius/NxStage Critical Care، SeaStar Medical و Vifor Pharmaceuticals دارد. گزارش های دریافت جوایز از Fresenius Critical Care. و گزارش هایی که دارای نقش مشاوره ای یا رهبری با هیئت تحریریه مرزها در فارماکولوژی، JASN، وکلیه 360. همه نویسندگان باقی مانده چیزی برای افشای ندارند.

منابع

1. Alicic RZ، Rooney MT، Tuttle KR: بیماری کلیوی دیابتی:چالش ها، پیشرفت ها و امکانات.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045، 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Gregg EW، Li Y، Wang J، Burrows NR، Ali MK، Rolka D،Williams DE، Geiss L: تغییرات در عوارض مرتبط با دیابتدر ایالات متحده، 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523، 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799

3. Lytvyn Y، Bjornstad P، Van Raalte DH، Heerspink HL، CherneyDZI: بیولوژی جدید مکانیسم های بیماری کلیوی دیابتیو پیامدهای درمانیEndocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010

4. ژنگ ایکس، هیگدون ال، گاودت آ، شاه ام، بالیستریری ای، لی سی،د نادای پی، پالانیاپان ال، یانگ ایکس، سانتو بی، گینلی بی، وانگXX، Myakala K، Nallagatla P، Levi M، Sarder P، Rosenberg A،Maltzman JS، de Freitas Caires N، Bhalla V: اختصاصی سلول اندوتلیالمولکول-1 آلبومینوری را در موش های دیابتی مهار می کند.کلیه 3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022

5. ژنگ ایکس، سروش اف، لانگ جی، هال ای تی، آدیشا پی‌کی،Bhattacharya S، Kiani MF، Bhalla V: تران گلومرولی موشیاسکریپتوم مربوط به سلول های اندوتلیال استکمبود مولکول-1 با استعداد ابتلا به نفروپاتی دیابتی.PLoS One12: e0185250، 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250

6. اسکوروچی ام، دی'Ascola A، Avenoso A، Mandrafفیفینه G، کامپو اس،Campo GM: Endocan، رمانی درفلاتنشانگر آماتوری تنظیم شده استدر سلولهای غضروفی انسانی تحریک شده با IL{0}} بتا.مولبیوشیمی سلولی476: 1589–1597، 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4 

7. یلماز MI، Siriopol D، Saglam M، Kurt YG، Unal HU، EyiletenT، Gok M، Cetinkaya H، Oguz Y، Sari S، Vural A، Mititiuc I،کوویک A، کانبای ام: سطوح اندوکان پلاسما باکه درفلاتسوختگی، ناهنجاری های عروقی، حوادث قلبی عروقی،و بقا در بیماری مزمن کلیوی.کلیه های داخلی86: 1213–1220، 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227

8. Su YH، Shu KH، Hu CP، Cheng CH، Wu MJ، Yu TM، ChuangYW، Huang ST، Chen CH: اندوکان سرم بامرحله بیماری مزمن کلیه و بدتر شدن کلیه هاگیرندگان پیوندپروسه پیوند46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057

9. اکیز-بیلیر ب، بیلیر ب، آیدın م، سویسال آتیله ن: ارزیابیسطح اندوکان و اندوگلین در بیماری مزمن کلیویبه دلیل دیابت قندیArch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488

10. چن جی، جیانگ ال، یو XH، هو ام، ژانگ YK، لیو ایکس، هی پی،Ouyang X: Endocan: بازیکن کلیدی قلب و عروقبیماری.قلب و عروق جلو8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699

خدمات پشتیبانی:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

فروشگاه:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop