نقش میکروبیوتا و متابولیت‌های روده در تنظیم پاسخ ایمنی در انتریت ناشی از دارو

خلاصه

آنتریت ناشی از دارو یک بیماری التهابی است که مورفولوژی و عملکرد روده را در نتیجه آسیب دارویی تغییر می دهد. با افزایش مصرف مواد مخدر در سال‌های اخیر، بروز آنتریت مرتبط با مواد مخدر افزایش یافته و به بیماری مهمی تبدیل شده است که بر سلامت و کیفیت زندگی بیماران تأثیر می‌گذارد. از این رو، تبیین پاتوژنز آنتریت ناشی از دارو و یافتن ابزارهای تشخیصی و درمانی مقرون به صرفه به تمرکز تحقیقات فعلی تبدیل شده است. میکروبیوتای روده و متابولیت‌ها پاسخ ایمنی را تنظیم می‌کنند و نقش کلیدی در حفظ هموستاز در روده دارند. مطالعات متعدد نشان داده اند که بسیاری از داروها می توانند اختلالات فلور روده را که ارتباط نزدیکی با ایجاد آنتریت ناشی از دارو دارند، ایجاد کنند. بنابراین، این مقاله نقش میکروبیوتای روده و متابولیت‌ها را در تنظیم پاسخ ایمنی تجزیه و تحلیل می‌کند و جهت تحقیقات پایه و استراتژی‌های مرجع بالینی را برای انتریت ناشی از دارو، با در نظر گرفتن کاربردها و دیدگاه‌های موجود، ارائه می‌کند.

فواید سیستانچ توبولوزا-تقویت سیستم ایمنی بدن

واژه‌های کلیدی: آنتریت ناشی از دارو، میکروبیوتای روده، متابولیت‌های میکروبیوتا، ایمنی ذاتی، ایمنی اکتسابی

معرفی

انتریت ناشی از دارو یک تغییر مورفولوژیکی و عملکردی روده به دنبال قرار گرفتن در معرض برخی ترکیبات دارویی است (Hamdeh et al. 2021b)، تظاهرات بالینی شامل اسهال، استفراغ، یبوست، کاهش وزن، خونریزی مخاطی یا کم خونی و در موارد شدید تنگی است. ، سوراخ شدن، شوک و حتی مرگ (برچمن و همکاران 2019). در گذشته، تهدید آنتریت ناشی از دارو برای سلامت جمعیت اغلب نادیده گرفته می شد، اما به تدریج با افزایش میزان بروز، توجه گسترده ای را به خود جلب می کند. شیوع اسهال مرتبط با آنتی بیوتیک در کودکان 23 درصد (Guo et al. 2019) و 25 درصد در بزرگسالان گزارش شده است (Ouwehand et al. 2014). پیتمن و همکاران (2017) شناسایی کرد که 33 درصد از دریافت کنندگان پیوند کلیه، آنتریت ناشی از دارو، عمدتاً کولیت مایکوفنولات موفتیل (MMF) داشتند. بروز پارگی مخاط روده کوچک در افرادی که داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی طولانی مدت (NSAIDs) مصرف می‌کردند به 51 درصد رسید (Hara et al. 2018). با توجه به گسترش روزافزون استفاده از داروها، انتریت ناشی از دارو به یک حوزه ضروری تحقیقات تبدیل شده است. مواجهه با انتروکولیت مرتبط با دارو، تظاهرات بالینی غیراختصاصی و شناسایی داروی مسبب، یک چالش برای تشخیص است. علیرغم راحتی تست‌های قطع، وقتی علائم ادامه پیدا می‌کنند، پزشکان ممکن است سعی کنند ابزارهای نامطلوب و گران‌قیمتی مانند نشانگرهای التهاب و تست نفوذپذیری را آزمایش کنند (Grattagliano et al. 2018). برای درمان، کورتیکواستروئیدهای موجود، داروهای بیولوژیکی و درمان های جراحی دارای اشکالاتی هستند (چن و همکاران 2021). تحقیقات عمیق در مورد مکانیسم‌های بیماری‌زایی انتروکولیت مرتبط با دارو به توسعه استراتژی‌های تشخیصی و درمانی اقتصادی، ایمن و مؤثرتر کمک می‌کند، که در سال‌های اخیر پیشرفت قابل‌توجهی داشته است. مطالعات شواهدی ارائه کرده اند که نشان می دهد تعامل بین فلور روده و داروها نقش کلیدی در ایجاد انتریت ناشی از دارو دارد. میکروبیوتای روده از طریق تعاملات پویا با سیستم ایمنی ذاتی و سازگار میزبان، هموستاز روده را حفظ می کند. با این حال، داروها می توانند با تغییر ترکیب و عملکرد فلور روده، اختلالات ایمنی را القاء کنند که به نوبه خود باعث التهاب روده و آسیب بافتی می شود (Grattagliano و همکاران 2018، Maseda and Ricciotti 2020). بنابراین، این مقاله قصد دارد مکانیسم تنظیم میکروبیوتای روده پاسخ ایمنی روده را در انتریت ناشی از دارو و کاربرد مرتبط پیشرفت های تحقیقاتی برای ارائه پشتیبانی نظری برای تحقیقات بیشتر مورد بحث قرار دهد.

سیستانche tubulosa-درمان یبوست

میکروبیوتای روده پاسخ ایمنی روده را تعدیل می کند

میکروبیوتای روده از حدود 100 تریلیون میکروارگانیسم شامل باکتری ها، ویروس ها، قارچ ها و تک یاخته ها تشکیل شده است که عمدتاً در متابولیسم مواد مغذی، سنتز مواد و موانع بیولوژیکی عمل می کنند (دی توماسو و همکاران 2021) و در همزیستی مفید متقابل با میزبان خود زندگی می کنند. از نظر ایمنی، متابولیک، غدد درون ریز و عصبی (Riccio and Rossano 2020). سیستم ایمنی روده عمدتاً از فلور روده، سلول های اپیتلیال تخصصی، غدد لنفاوی مزانتریک، سلول های ایمنی ذاتی و سازگار و متابولیت های مرتبط تشکیل شده است (Vancamelbeke and Vermeire 2017).

شواهد تحقیقاتی فراوان نشان می دهد که میکروبیوتای روده نقش مهمی در تنظیم سیستم ایمنی روده ایفا می کند (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

میکروبیوتا و متابولیت های روده در ایمنی ذاتی

اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه (SCFAs)

SCFAها فراوان ترین متابولیت های مشتق شده در مجرای روده هستند که با تخمیر بی هوازی میکروبیوتای روده، از جمله استات، پروپیونات، بوتیرات و غیره تولید می شوند (Yoo et al. 2020). در ایمنی ذاتی، SCFA ها بیان نیتریک اکساید سنتاز القایی (iNOS)، فاکتور نکروز تومور (TNF-) و اینترلوکین{3}} (IL{4}}) را در ماکروفاژها با فعال کردن گیرنده های جفت شده با پروتئین G مهار می کنند. (GPCRs) (Li et al. 2018, He et al. 2020a). از سوی دیگر، SCFA ها باعث آزاد شدن پروستاگلاندین E2 و IL{9}} از مونوسیت ها می شوند و بیان پروتئین کموتاکتیک مونوسیتی (MCP{11}) را سرکوب می کنند، که با هم پاسخ التهابی را خنثی می کند (Parada Venegas). و همکاران 2019). ژانگ و همکاران (2016) دریافتند که بوتیرات استیلاسیون پروموتر IL{14}} و TNF- را از طریق اثر مهاری روی هیستون داستیلازها (HDACs) افزایش می‌دهد، در نتیجه اتصال RNA پلیمراز II به پروموتر را کاهش می‌دهد و سنتز سیتوکین را در ماست سل‌ها مهار می‌کند. به روشی وابسته به GPR، SCFA ها بیان پروتئین III (RegIII) و دیفنسین های مشتق از جزایر را در سلول های اپیتلیال روده موش (IECs) از طریق هدف مکانیکی راپامایسین (mTOR) و مبدل و فعال کننده سیگنال ترویج می کنند. از مسیرهای سیگنال دهی رونویسی 3 (STAT3)، در نتیجه تهاجم باکتریایی را محدود می کند و هموستاز مخاطی را حفظ می کند (ژائو و همکاران 2018). ژنگ و همکاران (2017) نشان داد که بوتیرات STAT3 را به روشی وابسته به گیرنده IL{24}} فعال می کند، که به نوبه خود بیان پروتئین اتصال محکم کلاودین2 (CLDN2) را کاهش می دهد و نفوذپذیری اپیتلیال را کاهش می دهد. با مهار مستقیم پرولیل هیدروکسیلاز domPh.D. (Ph.D.)، SCFA ها بیان پایدار عامل قابل القای هیپوکسی را ترویج می کنند (HIF{30}} IECs IEC)، برای تنظیم ژن هایی مانند CLDN1 و موسین 2 (MUC2) به منظور تقویت عملکرد سد روده ( وانگ و همکاران 2021a).علاوه بر این، SCFA ها همچنین رونویسی ژن های موسین را در سلول های جام تنظیم می کنند تا تولید لایه مخاطی را افزایش دهند (Rooks and Garrett 2016).

گیاه سیستانچ-درمان یبوست

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

متابولیت های تریپتوفان

به عنوان یک اسید آمینه ضروری، تریپتوفان می تواند توسط فلور روده به متابولیت هایی مانند تریپتامین و ایندول تبدیل شود که به نوبه خود در تنظیم عملکردهای بدن شرکت می کنند (Gasaly et al. 2021). با فعال کردن گیرنده هیدروکربنی آریل (AhR)، متابولیت‌های تریپتوفان نه تنها سطوح mRNA TNF- و IL{2}} را در IECs کاهش می‌دهند، و فراوانی پروتئین‌های اتصال محکم را افزایش می‌دهند (لیانگ و همکاران 2018)، بلکه باعث تحریک ترشح IL-22 توسط سلول های لنفوئید ذاتی گروه 3 (ILC3s)، که با هم هموستاز روده را حفظ می کنند (Shinde and McGaha 2018). مطالعه آلکسیف و همکاران. (2018) همچنین نشان داد که اسید ایندولپروپیونیک (IPA) اثرات ضد التهابی را از طریق سیگنال دهی اپیته IL{10}}L- 10 روده به روشی وابسته به AhR اعمال می کند. IPA همچنین یکپارچگی سد روده را با فعال کردن گیرنده پرگنان X (PXR)، کاهش بیان TNF- اپیتلیال روده، و تقویت اتصالات محکم تقویت می کند (Venkatesh et al. 2014). اسیدهای صفراوی ثانویه (SBA) اسیدهای صفراوی (BA) از کلسترول در کبد تولید می شوند و توسط میکروبیوتای روده برای تولید SBA، مانند اسید دئوکسی کولیک (DCA) و اسید لیتوکولیک (LCA) اصلاح می شوند که به نوبه خود نقش کلیدی در فیزیولوژیک دارند. مقررات (کیریاما و نوچی 2021). SBA با فعال کردن GPR131 باعث پلاریزاسیون ماکروفاژها از نوع M1 به M2 می شود و بیان ژن های پیش التهابی مانند گاما اینترفرون (IFN-) و IL{20}} را کاهش می دهد (Biagioli et al. 2017). علاوه بر این، SBA می تواند بیان IL{22}} را در ماکروفاژها به روشی وابسته به گیرنده X farnesoid (FXR) کاهش دهد (Kiriyama and Nochi 2021). DCA و LCA یکپارچگی سد اپیتلیال را با فعال کردن FXR برای افزایش بیان پپتیدهای ضد میکروبی در IEC حفظ می کنند (دینگ و همکاران 2015) (شکل 1).

میکروبیوتا و متابولیت های روده در ایمنی اکتسابی

SCFA ها

در مصونیت اکتسابی، بوتیرات می‌تواند بیان P3 (Foxp3) را تنظیم مثبت کند و T تنظیمی (تمایز سلول‌های سلولی با افزایش استیلاسیون هیستون H3 در سلول‌های T) را افزایش دهد (Sugihara and Kamada 2021). بیان (TGF 1) در IEC ها توسط فاکتور رونویسی پروتئین اختصاصی 1 (SP1) به روشی وابسته به GPR، در نتیجه تجمع و تمایز سلول های Treg در روده را تقویت می کند (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux و همکاران 2021). SCFAها همچنین بیان IL{13}} و آلدهید دهیدروژناز 1a1 (Aldh1a1) را در ماکروفاژهای روده و سلول‌های دندریتیک (DCs) از طریق GPR109a القا کردند، در نتیجه تمایز سلول‌های T را افزایش دادند و در سلول‌های T به شکل Trehibiting رشد سلول Th17 (Singh et al. 2014). علاوه بر این، برای سلول های Th17، اسید والریک نه تنها با واسطه در افزایش گلیکولیز باعث افزایش ترشح IL{22}} می شود، بلکه فعالیت مهاری HDAC را برای کاهش IL نیز اعمال می کند. بیانی که به حفظ هموستاز روده ای کمک می کند (Luu et al. 2019). بوتیرات مسیرهای STAT3 و mTOR را با واسطه PR43 فعال می‌کند و بیان پروتئین بلوغ 1 (Blimp{29}}) ناشی از لنفوسیت B را در سلول‌های Th1 تنظیم می‌کند، که به نوبه خود ترشح IL{31}} را تقویت می‌کند و محرک التهابی را در سلول‌های Th1 مهار می‌کند. سان و همکاران 2018). کیم و همکاران (2016) نشان داد که SCFA ها می توانند به طور قابل توجهی سطوح استیل کوآنزیم A و توده میتوکندری را در سلول های B افزایش دهند، سپس سنتز اسید پالمیتیک را تقویت کرده و سطوح متابولیسم سلولی را برای حمایت از فعال سازی سلول های B و تولید آنتی بادی افزایش دهند. این تا حدی از طریق مسیر mTOR انجام می شود. SCFA ها همچنین بیان ژن هایی مانند Xbp1، Irf4 و Aicda را برای ترویج تمایز سلول های B تنظیم می کنند (ژانگ و همکاران 2019). وو و همکاران (2017) نشان داد که اتصال استات به GPR43 در DCها برای تولید ایمونوگلوبولین A (IgA) در سلول‌های B حیاتی است. لو و همکاران (2019) دریافتند که والرات نه تنها به طور قابل توجهی آپوپتوز سلول های B تنظیمی (Breg) را مهار می کند، بلکه ترشح IL{41}} را از سلول های Breg برای اعمال اثرات ضد التهابی القا می کند، که تصور می شود مکانیسم آن با افزایش مرتبط است. گلیکولیز و فعال سازی پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن p38 (p38 MAPK).

متابولیت های تریپتوفان

سروانتس باراگان و همکاران (2017) دریافتند که باکتری همزیست لاکتوباسیلوس از متابولیت های تریپتوفان برای فعال کردن AhR در سلول های CD{2}} T استفاده می کند، که به نوبه خود عامل رونویسی ThPOK را کاهش می دهد، CD{3}}CD8 + T درون اپیتلیال مضاعف را القا می کند. سلول ها برای حفظ هموستاز روده. متابولیت‌های تریپتوفان همچنین از طریق فعال‌سازی AhR، رونویسی IL{5}} را در سلول‌های T ترویج می‌کنند و یکپارچگی مخاط را حفظ می‌کنند (Gasaly et al. 2021). علاوه بر این، IPA می‌تواند T تنظیم‌کننده نوع 1 (تمایز سلولی، که به نوبه خود سطوح بالایی از IL را ترشح می‌کند) ترویج کند (Aoki et al. 2018). ایندول{11}}اسید لاکتیک اثرات ضد التهابی را القا می‌کند. با مهار پلاریزاسیون سلول های Th17 پیش التهابی به شیوه ای فعال کننده AhR (Wilck et al. 2017). مشابه با اتصال به AhR، کینورنین تمایز سلول های T را به سلول های CD{16}}FoxP{17}} T (Mezrich) ترویج می کند. و همکاران 2010). علاوه بر این، متابولیت‌های تریپتوفان می‌توانند تمایز سلول‌های B را به روشی وابسته به GPR القا کنند و در نتیجه ترشح آنتی‌بادی را افزایش دهند (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

SBA

هانگ و همکاران (2019) و پیک و همکاران. نشان داد که 3- oxoLCA و isoLCA تمایز سلول‌های Th17 پیش‌التهابی را با اتصال به گیرنده‌های یتیم مربوط به رتینوئید (ROR t) مهار می‌کنند، که به نوبه خود تولید IL را کاهش می‌دهد و التهاب روده را کاهش می‌دهد. پیک و همکاران 2022). اتصال isoDCA به FXR در DCها نه تنها خواص تحریک‌کننده ایمنی DCها را کاهش می‌دهد، بلکه تولید سلولی را افزایش می‌دهد و در نتیجه پاسخ ایمنی را متعادل می‌کند (Campbell et al. 2020). isoalloLCA همچنین تمایز سلول های Treg را با تولید گونه های اکسیژن فعال میتوکندری افزایش می دهد (Hang et al. 2019). در مقابل، با مطالعه موش های معیوب ژنتیکی، سونگ و همکاران. (2020) دریافتند که محور گیرنده ویتامین D SBA برای تنظیم هموستاز ROR + Tregs در روده حیاتی است، اما با تنظیم Foxp{12}} Tregs مرتبط نیست. علاوه بر این، DCA فعال‌سازی NF-kB را در DCها توسط GPR131 مهار می‌کند، که به نوبه خود از بیان ژن‌های پیش التهابی، از جمله IL{15}}، IL{16}} و TNF- جلوگیری می‌کند (Hu et al. 2021).

شکل 1. میکروبیوتا و متابولیت های روده در ایمنی ذاتی. ارتباط متقابل بین فلور روده و سیستم ایمنی ذاتی می تواند توسط متابولیت های فلور و همچنین IEC ها و سلول های ایمنی واسطه شود. SCFA ها می توانند به GPCR ها متصل شوند تا ترشح مواد ضد التهابی مانند -دفنسین ها و مواد التهابی از جمله TNF- توسط IECs و سلول های ایمنی را تنظیم کنند. علاوه بر این، SCFA ها IEC ها را از طریق مسیرهای سیگنالینگ متعدد تعدیل می کنند تا تولید لایه مخاطی را ارتقا دهند. SBA بیان مواد ایمنی مانند پپتیدهای ضد میکروبی را توسط ماکروفاژها و IEC ها از طریق اتصال به GPR131 و FXR تنظیم می کند. متابولیت های تریپتوفان ترشح مواد ایمنی مانند IL{5}} توسط IECs و ILC3s را از طریق اتصال به PXR و AhR تعدیل می کنند. IECs: سلول های اپیتلیال روده. SCFAs: اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه. GPCRs: گیرنده های جفت شده با پروتئین G. IL: اینترلوکین. TNF-: فاکتور نکروز تومور- ; SBA: اسیدهای صفراوی ثانویه. FXR: گیرنده Farnesoid X. ILC3s: 3 سلول لنفوئیدی ذاتی. PXR: گیرنده Pregnane X. AhR: گیرنده هیدروکربنی آریل.

اجزای تشکیل دهنده فلور

جدا از متابولیت ها، اجزای خود فلور نیز در تنظیم ایمنی روده نقش دارند. فلاژلین باکتریایی می تواند گیرنده شبه 5 (TLR5) را فعال کند، که منجر به تمایز لنفوسیت های B برای تولید IgA برای خنثی کردن فعالیت پاتوژن و جلوگیری از عفونت می شود (Yoo et al. 2020). لیپوپلی ساکارید (LPS) از Bacteroides vulgatus ترشح IL{4}} توسط ماکروفاژها را برای فعالیت ضد التهابی تحریک می کند (دی لورنزو و همکاران 2020). علاوه بر این، پلی ساکارید A (PSA) از Bacteroides fragilis می‌تواند باعث تمایز سلول‌های T انسانی به سلول‌های Tr1 شود که به نوبه خود بیان IL{8}} را برای حفظ هموستاز روده افزایش می‌دهد (Arnolds et al. 2022). اگزوپلی ساکارید (EPS) از Bacillus subtilis به طور گسترده ای فعال شدن سلول های T را مهار می کند و بنابراین پاسخ های التهابی با واسطه سلول های T را تنظیم می کند (جناب و همکاران 2020). پپتیدوگلیکان جزء دیواره سلولی کلستریدیوم بوتیریکوم (PGN) بیان TGF 1 را در DCها از طریق مسیر ERK با واسطه TLR{13} القا می‌کند، تولید سلول‌های Treg را در روده افزایش می‌دهد و سیگنال‌دهی اتوکرین TGF-Smad3 بیان TGF را بیشتر ترویج می‌کند (Kashiwagi et al. 2015) (شکل 2).

شکل 2. میکروبیوتا و متابولیت های روده در ایمنی اکتسابی. ارتباط متقابل بین فلور روده و سیستم ایمنی اکتسابی می تواند توسط فلور و متابولیت های آن و همچنین سلول های ایمنی انجام شود. اجزای فلور، مانند فلاژلین، می‌توانند سلول‌های ایمنی را تنظیم کرده و از طریق اتصال به TLR، ترشح آنتی‌بادی‌ها، IL{1}} و غیره را افزایش دهند. متابولیت‌های فلور، مانند SCFAs، می‌توانند به GPCRها متصل شوند تا مسیرهای سیگنالینگ مختلفی را فعال کنند که ترشح مواد ایمنی مانند IL{2}} را افزایش می‌دهند و سلول‌های ایمنی را فعال می‌کنند. متابولیت های تریپتوفان سلول های ایمنی مانند سلول های B و سلول های T را با اتصال به GPR35 و AhR تنظیم می کنند و باعث ترشح واسطه های ضد التهابی و آنتی بادی هایی مانند IL{5}} می شوند. SBA ترشح واسطه های التهابی مانند IL{6}} را با اتصال به گیرنده هایی مانند FXR، ترویج تولید سلول Treg و سرکوب سلول های Th17 مهار می کند. TLR: گیرنده شبه تلفن. IL: اینترلوکین. SCFAs: اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه. GPCRs: گیرنده های جفت شده با پروتئین G. SBA: اسیدهای صفراوی ثانویه. FXR: گیرنده Farnesoid X. AhR: گیرنده هیدروکربنی آریل.

آنتریت ناشی از دارو

پاتوفیزیولوژی آنتریت ناشی از دارو بسیار پیچیده و چند عاملی است، به عنوان مثال، سمیت سلولی مستقیم، تغییرات در سنتز پروستاگلاندین، و فعال شدن سیستم ایمنی روده (Hamdeh et al. 2021a). با روشن ساختن این موضوع که ثبات فلور روده برای حفظ هموستاز ایمنی روده ضروری است، القای اختلالات فلور روده توسط داروها مورد توجه خاصی قرار گرفته است. اختلالات میکروبیوتای روده تغییراتی در ترکیب و عملکرد میکروبیوتای روده است که از طریق تغییر در کیفیت و کمیت خود میکروبیوتای روده، فعالیت متابولیکی آن و توزیع محلی، اثرات مضری بر سلامت میزبان دارد (یو و همکاران 2020). به عنوان افزایش حساسیت میزبان به بیماری های مختلف ایمنی، التهابی و آلرژیک روده و اندام های دیستال (Wang et al. 2019b). این با تکثیر باکتری های بیماری زا، از دست دادن همزیست ها و از دست دادن تنوع مشخص می شود (لوی و همکاران 2017). اختلالات در میکروبیوتای روده و متعاقب آن اختلال در ایمنی روده نقش مهمی در ایجاد انتریت ناشی از دارو ایفا می کند. در مرحله بعد، مکانیسم های بیماری زایی که توسط آن داروهای مسبب رایج آنتریت ناشی از دارو باعث ایجاد اختلال در میکروبیوتای روده می شود، که منجر به اختلال در تنظیم سیستم ایمنی روده و در نتیجه آسیب به روده می شود، به طور جداگانه مورد بحث قرار خواهد گرفت.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

آنتی بیوتیک ها

به عنوان یکی از شایع ترین عوامل ایجاد کننده آنتریت ناشی از دارو، تنظیم مثبت ژن های مقاوم به آنتی بیوتیک و ظهور سویه های مقاوم باکتری که توسط آنتی بیوتیک ها ایجاد می شود، نگرانی عمده سلامت عمومی برای محققان است (Grattagliano et al. 2018). به طور خاص، انتقال افقی ژن‌های مقاومت در درمان آنتی‌بیوتیک‌های وسیع الطیف رایج‌تر است و باکتری‌های بیماری‌زای مقاوم به دارو با چگالی بالا را مستعد کلنی‌سازی و رشد در روده می‌کند (Andremont et al. 2021)، که باعث اختلال در تنظیم ایمنی و ارتقاء آن می‌شود. التهاب روده کلستریدیوم دیفیسیل به عنوان یکی از پاتوژن‌های مقاوم رایج در انتریت مرتبط با آنتی‌بیوتیک (Frieri et al. 2017)، می‌تواند سمومی مانند TcdA و TcdB تولید کند، اتصالات محکم را مختل کند و آپوپتوز را در IECها القا کند و باعث آزادسازی واسطه‌های التهابی مانند TNF شود. - IL{10}}، IL-6، و IL-8 از ماکروفاژها و مونوسیت‌ها و القای نفوذ نوتروفیل (Chandrasekaran and Lacy 2017, Yoo et al. 2020) که منجر به ایجاد عوارضی مانند اسهال، کولیت کاذب غشایی، مگاکولون سمی و حتی مرگ (Srisajjakul et al. 2022).

علاوه بر همه موارد فوق، آنتی بیوتیک ها می توانند با از بین رفتن تنوع فلور طبیعی و دیس بیوزیس، باعث آسیب التهابی به روده شوند. کیم و همکاران (2021) نشان داد که وانکومایسین فراوانی نسبی باکتری‌ها و فیرمیکوت‌ها را کاهش داده و فراوانی نسبی پروتئوباکتری‌ها و فوزوباکتری‌ها را افزایش می‌دهد. این منجر به کاهش SCFA ها، به ویژه پروپیونات می شود، که به نوبه خود اثر مهاری بر HDAC ها را کاهش می دهد، ترشح IL-17 توسط سلول های δ T را افزایش می دهد و روند التهابی را پیش می برد (دوپراز و همکاران 2021). Abt et al. (2016) دریافتند که آمپی سیلین با ایجاد اختلال در میکروبیوتا، سطح ترشح IL-22 را در ILCهای موش کاهش می دهد و سپس بیان RegIII و اختلال در عملکرد سد روده را کاهش می دهد. مطالعه دیگری میکروبیوتای روده بزرگسالان را با یک هفته مداخله آموکسی سیلین-کلاوولانیک اسید ارزیابی کرد و افزایش قابل توجهی در فراوانی Porphyromonadaceae (MacPherson و همکاران 2018) مشاهده کرد که باعث افزایش سطوح LPS و بوتیرات شد و باعث افزایش شد. ترشح IL-6 و IL-1 و آسیب IEC (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021) که منجر به حوادث دفع مدفوع شبیه اسهال می شود (MacPherson et al. 2018). استراتی و همکاران (2021) نشان داد که کشت همزمان سلول‌های تک هسته‌ای لامینا پروپریا روده انسان و کلون‌های سلولی iNKT از بیماران مبتلا به بیماری التهابی روده با آب مدفوع استریل پیش تیمار شده با وانکومایسین (FW) در شرایط آزمایشگاهی، انحراف Th1/Th17 را در CD نشان داد{19}} جمعیت سلول های T؛ از سوی دیگر، مترونیدازول باعث پلاریزه شدن سلول های iNKT به سمت تولید IL10 شد. آنها در نهایت به این نتیجه رسیدند که درمان های متنوع آنتی بیوتیکی می تواند بر توانایی میکروبیوتای روده برای کنترل التهاب روده با تغییر ساختار جامعه میکروبی و متابولیت های میکروبیوتا تأثیر بگذارد. مترونیدازول باعث کاهش باکتری‌ها و کاهش سطح استات و بوتیرات می‌شود که به نوبه خود منجر به کاهش بیان Muc2، فاکتور سه‌فولایی روده 3 (TFF3) و مولکول رزیستین مانند (Relm) در سلول‌های جام می‌شود و باعث نازک شدن لایه مخاط داخلی می‌شود. و اختلال در عملکرد سد روده ای (Wlodarska et al. 2011). استرپتومایسین می‌تواند تنش التهابی مخاطی را با کاهش فراوانی Firmicutes و کاهش تولید محصول تخمیر برای مهار سیگنال‌دهی گیرنده فعال‌شده توسط پراکسی زوم (PPAR-) افزایش دهد (Byndloss et al. 2017)، باعث اختلال در کاهش اکسیژن، هیپوکسی و بازگرداندن هپیت هل می‌شود. شماره سلول ها علاوه بر این، افزایش اکسیژن‌رسانی اپیتلیال باعث ترشح مولکول‌های ایمنی مانند گونه‌های فعال اکسیژن یا نیترات‌ها می‌شود که استرس اکسیداتیو بر فلور وارد می‌کنند و حتی توسط پاتوژن‌های خاص برای کلونی‌سازی استفاده می‌شوند (Reese et al. 2018) و توسعه داروها را تشدید می‌کنند. التهاب روده.

NSAID ها

به عنوان یکی از رایج ترین داروهای مورد استفاده در بالینی، NSAID ها می توانند طیف وسیعی از عوارض جانبی دستگاه گوارش، از جمله خونریزی، زخم، و سوراخ شدن را ایجاد کنند (چائو و همکاران 2020، چو و همکاران 2021). در سال‌های اخیر، مطالعات متعدد نشان داده‌اند که فلور روده نقش مهمی در این فرآیند بازی می‌کند (Maseda and Ricciotti 2020). کولوچی و همکاران (2018) نشان داد که دیکلوفناک التهاب را با ترویج اتصال PGN و اسید لیپوتیکوئیک به TLR{4}} از طریق تعدیل باکتری های گرم مثبت تشدید می کند، که سیگنالینگ وابسته به MyD88-NF-kB را فعال می کند و TNF- و IL را آزاد می کند 9}}. علاوه بر این، دیکلوفناک به طور قابل توجهی لاکتوباسیلوس را کاهش می دهد و بیان اکلودین را کاهش می دهد و اثر محافظتی سد روده را مختل می کند (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). ایندومتاسین با القای رشد بیش از حد باکتری های گرم منفی، انتروکولیت ناشی از دارو را تحریک می کند، اتصال LPS به TLR4 را برای فعال کردن پروتئین گیرنده گره مانند 3 (NLRP3) ترویج می کند، که منجر به آزادسازی سایتوکین های پیش التهابی مانند TNF- و IL می شود{19} }، و القای نفوذ نوتروفیل (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). ماسدا و همکاران (2019) دریافتند که ایندومتاسین می تواند باعث افزایش Bacteroides، Akkermansia و Parasutterella و کاهش Turicibacter و Porphyromonadaceae شود که مقاومت کلونیزاسیون را در برابر باکتری های بیماری زا مانند C. difficile تضعیف می کند و در نتیجه عدم تعادل در هموستاز روده را تشدید می کند. با القای کاهش کلستریدیال، ایندومتاسین می تواند باعث کاهش ترشح اسید بوتیریک، موسین مدفوع و سطوح IgA شود که به نوبه خود عملکرد سد روده را مختل می کند (کاواشیما و همکاران 2020). این SCFA ها مانند اسید استیک و اسید بوتیریک احتمالاً در روش Clostridiales به عنوان باکتری های خوب در روده تولید شده اند که ساکاریدهای مقاوم به هضم را تجزیه می کنند. علاوه بر این، ایندومتاسین می‌تواند باعث تکثیر بیش از حد انتروکوک‌ها شود که گلوکورونیداز (GUS) ترشح می‌کنند و در نتیجه فرآیند متابولیت‌های ایندومتاسین اصلاح‌شده کبدی را ترویج می‌کنند، قرار گرفتن در معرض دارو در مخاط روده را افزایش می‌دهند و آسیب التهابی را تشدید می‌کنند (Mayo et al. 2016, Wanget. al. 2021b).

MMF

به عنوان یک داروی سرکوب کننده ایمنی، MMF به طور گسترده در پیوند مغز استخوان و اندام جامد و بیماری های خودایمنی مختلف استفاده می شود (فاروقی و همکاران 2020). داده ها نشان می دهد که بیمارانی که MMF دریافت می کنند می توانند یبوست (38%)، اسهال (45%) و کولیت (9%) را نشان دهند (فاروقی و همکاران 2020). اگرچه مکانیسم های زمینه ای مشخص نشده اند، مطالعات نشان داده اند که سمیت روده ای MMF به میکروبیوتای روده برای شروع و حفظ آن نیاز دارد (Flannigan et al. 2018). MMF باعث کاهش فراوانی باکتری‌ها و فیرمیکوت‌ها می‌شود (Jardou et al. 2021) که به نوبه خود باعث کاهش تولید SCFAs، کاهش اثر مهاری بر HDAC، افزایش بیان IL{7}} و IL{8 می‌شود. }} در ماکروفاژها و DCهای موضعی، فرآیندهای التهابی و آسیب بافتی را ترویج می‌کند و باعث عوارضی مانند کاهش وزن، اسهال و کولیت می‌شود (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). علاوه بر این، MMF می تواند در غنی سازی ژن برای بیوسنتز LPS نقش داشته باشد (Flannigan et al. 2018). افزایش سطح LPS روده نه تنها TLR4 را فعال می‌کند تا فعال‌سازی مسیر سیگنالینگ NF-kB را افزایش دهد و ترشح TNF- و IL{15}} را افزایش دهد (O'Mahony و همکاران 2022)، بلکه اتصالات محکم را مختل می‌کند یا نفوذپذیری اپیتلیال روده را افزایش می‌دهد. به خطر انداختن عملکرد سد مخاطی (جاستینو و همکاران 2020). تیلور و همکاران (2019) دریافت که MMF به طور انتخابی غنی سازی باکتری های بیان کننده ژن GUS را در روده موش ترویج می کند (ژانگ و همکاران 2021). در مقابل، GUS با جدا کردن متابولیت MMF مایکوفنولیک اسید گلوکورونید (MPAG) اسید مایکوفنولیک (MPA) را بازسازی می‌کند، در نتیجه نیمه‌عمر MPA را طولانی‌تر می‌کند و قرار گرفتن در معرض روده را افزایش می‌دهد (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2018, Baghai Arassi et al.). ). MPA می‌تواند مانع از جذب مایع روده‌ای شود که تکثیر سلول‌های اپیتلیال را مختل می‌کند و حتی می‌تواند عملکرد کلی سد روده را با اختلال در عملکرد اتصال محکم و القای آپوپتوز سلولی عظیم، در نتیجه التهاب روده، مختل کند (Bentata 2020).

مهارکننده پمپ پروتون (PPI)

ایمنی PPI ها که معمولاً برای درمان اختلالات مربوط به اسید معده استفاده می شوند، اخیراً مورد تردید قرار گرفته است. علیرغم اینکه PPIها برای کاهش عوارض جانبی گوارشی ناشی از NSAID ها استفاده می شوند، مشخص شده است که PPI ها آسیب روده ناشی از NSAID را تشدید می کنند (Grattagliano و همکاران 2018). فرض بر این است که این امر به کاهش تولید متابولیت های ایندول به دلیل کاهش فراوانی لاکتوباسیلوس جانسونی ناشی از PPI و در نتیجه کاهش ترشح IL{3}} و پپتیدهای ضد میکروبی مربوط می شود (نادتانی و همکاران 2019، حسینخانی. و همکاران 2021). علاوه بر این، مطالعه ای توسط یوجی و همکاران. نشان داد که استفاده مزمن از PPI ها می تواند باعث رشد بیش از حد باکتری های روده کوچک (SIBO) شود (Naito et al. 2018). اثر بازدارنده PPI ها بر ترشح اسید معده منجر به از بین رفتن سد دفاعی اسید معده می شود و اجازه رشد بیش از حد استرپتوکوک، اشرشیا کلی و کلبسیلا را می دهد. این به نوبه خود باعث افزایش سطوح بالای اجزا و متابولیت های باکتریایی مانند PGN، فلاژلین و آمونیاک می شود (Bruno et al. 2019). PGN از دامنه الیگومریزاسیون با اتصال به نوکلئوتید (NOD) برای فعال کردن مسیرهای NF-kB، MAPK و کاسپاز{10}}، افزایش بیان IL -12p40 و IL-8، و جذب ایمنی سلول‌هایی مانند DCs، نوتروفیل‌ها و مونوسیت‌ها را ترویج می‌کنند و فرآیند التهابی را هدایت می‌کنند (Potrykus et al. 2021). افزایش فلاژلین TLR5 را بیش از حد فعال می کند و باعث بیان واسطه های پیش التهابی مانند MCP{20}} و فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت (G-CSF) می شود که به نوبه خود باعث آسیب التهابی می شود (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). اثرات فوق با هم منجر به ایجاد علائمی مانند کاهش وزن، اسهال و سوء جذب می شود (Rizzatti et al. 2017).

این مطالعه همچنین نشان داد که بیمارانی که از PPI طولانی‌مدت استفاده می‌کنند، در معرض افزایش خطر عفونت با باکتری‌های بیماری‌زا مانند C. difficile و E.coli اسهالی هستند (Bruno et al. 2019)، که میکروبیوتای روده نقش مهمی در آن ایفا می‌کند (Imhann). و همکاران 2016). فرض بر این است که با کاهش SCFA ها و افزایش LPS ناشی از گسترش پروتئوباکتری های القا شده توسط PPI مرتبط است که به نوبه خود باعث ترشح سایتوکین هایی مانند TNF- و IL{4}} می شود که منجر به تشکیل می شود. و حفظ یک محیط التهابی (Rizzatti et al. 2017). علاوه بر این، تکثیر بی‌هوازی تحمل‌پذیر هوا، هیپوکسی اپیتلیال را مختل می‌کند و با سیگنال‌دهی HIF در هماهنگی با TNF- و IL تداخل می‌کند، که منجر به کاهش تولید مخاط و اختلال عملکرد سد، و اختلال در هموستاز روده می‌شود (Yoon and Yoon 2018, Malkov, 2018 2021). علاوه بر این، مطالعه ای توسط Wauters و همکاران. (2021) ارتباطی بین افزایش استرپتوکوک ناشی از درمان طولانی مدت PPI و انفیلتراسیون ائوزینوفیل در اثنی عشر پیدا کردند که بیشتر باعث سوء هاضمه و سایر عوارض جانبی شد.

داروهای دیگر

به غیر از داروهایی که در بالا توضیح داده شد، بسیاری از داروهای دیگر می توانند باعث ایجاد آنتریت ناشی از دارو شوند. سیکلوفسفامید می تواند تغییرات در میکروبیوتای روده را تعدیل کند، به طور قابل توجهی سطوح SCFA ها را کاهش دهد، تولید انبوه گونه های اکسیژن فعال توسط سلول های اپیتلیال را ترویج کند (Yang et al. 2016)، و سطوح mRNA CLDN1 و zonula occludens را کاهش دهد (ZO{3}} {4}}) (Kong et al. 2020)، که می تواند عملکرد سد روده را مختل کند. اختلالات میکروبی روده ناشی از ایرینوتکان باعث اختلال در تولید BA و SCFA شد (Yue et al. 2021)، که بیان CLDN1 را کاهش داد (Wang et al. 2019c)، از تکثیر و تمایز سلول های بنیادی روده جلوگیری کرد (Lee et al. 201) و باعث شد که تولید H2S سد اپیتلیال را مختل کند (لام و همکاران 2015). منزز-گارسیا و همکاران (2020) نشان داد که 5-فلوراوراسیل با ترویج گسترش و کلونیزاسیون انتروباکتریاسه، التهاب مخاطی روده را تحریک می‌کند، که سطوح LPS را برای فعال کردن TLR4، تنظیم مثبت بیان mRNA TNF و القای جذب لکوسیت افزایش می‌دهد (Zhao22). علاوه بر این، انتروباکتریاسه می‌تواند سطوح کورتیکوسترون پایه در گردش را تعدیل کند تا پاسخ میزبان به محرک‌های التهابی را تشدید کند (Menezes-Garcia et al. 2020). تغییرات در تنظیم میکروبیوتای روده در پاسخ های ایمنی ناشی از داروهای رایج به شرح زیر خلاصه شده است (جدول 1).

تعدیل میکروبیوتای روده بر ایمنی روده به آنتریت ناشی از دارو اعمال می شود

نقش میکروبیوتای روده و ایمنی روده در ایجاد انتریت ناشی از دارو تردیدناپذیر است و ایده‌های جدیدی را برای ابزارهای تشخیصی و رویکردهای درمانی برای آنتریت ناشی از دارو ارائه می‌کند که هنوز هم کمبود دارند.

پتانسیل تشخیصی

به عنوان یک نشانگر زیستی نوظهور، وزیکول‌های خارج سلولی باکتریایی (BEVs) حاوی الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن، مانند PGN و LPS (Stott et al. 2021) هستند که می‌توانند با تأثیرگذاری بر سیگنال‌های ایمنی میزبان در ایجاد بیماری‌های متعدد نقش داشته باشند (Yang et al. 2022). بر اساس آنالیزهای متاژنومی و متابولومیک، محققان دریافته اند که وضعیت میکروبیوتای روده و سطح ترشح متابولیت مربوطه را می توان توسط BEV ارزیابی کرد و بنابراین به طور غیرمستقیم عملکرد ایمنی ارگانیسم را ارزیابی کرد (Kim et al. 2020). مطالعه تولکنز و همکاران. (2020) دریافتند که تراکم BEV پلاسما در بیماران مبتلا به انتریت در مقایسه با افراد سالم بالاتر است، که نشان دهنده فعالیت قوی تر LPS است و با بیان تنظیم مثبت واسطه های پیش التهابی مانند IL-6، IL-8، و MCP{7}}. بنابراین، BEV دارای پتانسیل به عنوان یک ابزار تشخیصی و ارزیابی برای آنتریت ناشی از دارو است.

رویکردهای درمانی

پیوند میکروبیوتا می تواند برای بهینه سازی ترکیب و عملکرد کلنی ها با انتقال میکروبیوتای روده از اهداکنندگان سالم، بازیابی هموستاز میکروبیوتای روده بیمار، و در نتیجه کاهش اختلالات ایمنی و بهبود علائم مورد استفاده قرار گیرد (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2018, Vaughn et al.). . پیوند میکروبیوتای مدفوعی (FMT) می‌تواند تنظیم مثبت بیان IL-1 و TNF- ناشی از مسیر سیگنالینگ TLRs/MyD88/NF-kB 5-فلورواوراسیل و اگزالی پلاتین را کاهش داده و علائمی مانند اسهال را کاهش دهد (Chang et) al. 2020). FMT همچنین می تواند یکپارچگی سد اپیتلیال را با بازگرداندن سطح SCFA ها و ترویج بیان اتصالات محکم افزایش دهد (Geirnaert و همکاران 2017). زی و همکاران (2021) نشان داد که پیوند میکروبیوتای روده کوچک باعث افزایش قابل توجهی در گونه های لاکتوباسیلوس شد. در مقایسه با موش های درمان نشده، منجر به کاهش IFN-، TNF- و IL{12}} و افزایش قابل توجهی در IL{13}} می شود. بنابراین، انتظار می‌رود پیوند میکروبیوتا یکی از گزینه‌های ایمن برای درمان مؤثر آنتریت ناشی از دارو باشد، تا شواهد قابل اعتماد بیشتری تولید شود. پروبیوتیک‌ها میکروارگانیسم‌های زنده‌ای هستند که با تعدیل فلور روده و کاهش اختلالات میکروبی روده، اثرات مفیدی بر میزبان دارند (Nishida et al. 2018). چانگ و همکاران (2018) نشان داد که لاکتوباسیلوس کازئی واریته rhamnosus نه تنها اختلالات میکروبیوتای روده را معکوس می کند، بلکه فعالیت NF-kB را نیز مهار می کند و در نتیجه باعث کاهش دخول TNF- و IL{20}} ناشی از دارو می شود. Lactobacillus casei و Lactobacillus paracasei تولید بیش از حد گونه های اکسیژن فعال و سیتوکین های پیش التهابی توسط ماکروفاژها را مهار می کنند، فعالیت ضد میکروبی روده را افزایش می دهند و سد اپیتلیال روده را افزایش می دهند (Monteros et al. 2021). ترکیب بیفیدوباکتریوم لانگوم و لاکتوفرین با تعدیل مسیر TLRs/NF-κB، التهاب روده را مهار کرد (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). به طور خلاصه، پروبیوتیک ها همچنین نقطه داغی در درمان آنتریت ناشی از دارو خواهند بود.

با ادامه اکتشاف، محققان دریافتند که عصاره های گیاهی نیز می توانند با تعدیل فلور روده در انتریت ناشی از دارو نقش داشته باشند. کو و همکاران (2021) دریافتند که جینسینگ تخمیر شده سطوح بیان TLR4 و NF-kB را با بازگرداندن فراوانی فلور روده برای کاهش علائم کولیت در موش‌های مبتلا به اسهال مرتبط با آنتی‌بیوتیک کاهش می‌دهد. پلی ساکاریدهای Schisandra chinensis باعث افزایش Blautia و Lachnospiraceae و کاهش Erysipelatoclostridium و Ruminococcus می‌شوند و ترشح SCFAs را افزایش می‌دهند که به نوبه خود باعث مهار ترشح IL{7} و TNFe با واسطه مسیر NF-kB می‌شود. علائم آنتریت ناشی از آنتی بیوتیک (Qi et al. 2019). کل فلاونوئیدهای Glycyrrhiza uralensis با تعدیل فلور روده و کاهش سطح بیان TNF-، IL{14}}، و IL{15}}، کاهش وزن و کوتاه شدن کولون ناشی از ایرینوتکان را کاهش دادند (Yue et al. 2021) . بنابراین، انتظار می رود که استفاده از داروهای گیاهی جهت آینده درمان انتروکولیت ناشی از دارو باشد. اگرچه فضای زیادی در بالا برای توصیف القای التهاب روده توسط داروها صرف شد، غیرقابل انکار است که برخی از داروها می توانند بخشی از استراتژی درمان باشند. محققان دریافته‌اند که استاکیوز تکثیر لاکتوباسیلوس و آکرمانسیا را افزایش می‌دهد، که به نوبه خود باعث کاهش IL{18}}، IL{19}}، IL{20}}a و TNF- می‌شود و التهاب روده را بهبود می‌بخشد. او و همکاران 2020b). اتصال ویتامین D به گیرنده های ویتامین D روده بزرگ، فراوانی باکتری های مفید را افزایش می دهد و فعالیت NF-kB تحریک شده توسط باکتری را مهار می کند و التهاب روده را کاهش می دهد (Battistini et al. 2020).

رژیم غذایی همچنین می تواند فلور روده را برای تنظیم التهاب روده کنترل کند. رژیم غذایی مدیترانه ای با افزایش فراوانی Faecalibacterium prausnitzii و Eubacterium، تولید متابولیت هایی مانند SCFAs و SBA را تنظیم می کند، سپس سطح فاکتور ضد التهابی IL را افزایش می دهد و سطح فاکتورهای پیش التهابی مانند C-reactive را افزایش می دهد. پروتئین، IL-2 و IL{4}} کاهش می یابد (Ghosh et al. 2020). در نتیجه، محققان برای ارائه راهبردهای جدید برای کاربرد بالینی نیاز به کاوش و تعمیم بیشتری دارند (جدول 2).

جدول 1. اختلالات در میکروبیوتای روده و تغییرات مربوطه در پاسخ ایمنی ناشی از داروهای رایج.

جدول 1. ادامه دارد

جدول 2. رویکردهای درمانی برای آنتریت ناشی از دارو با تعدیل پاسخ ایمنی از طریق تنظیم میکروبیوتای روده

نتیجه گیری و دیدگاه ها

داروها با ایجاد اختلال در میکروبیوتای روده و متابولیت ها، باعث ترشح واسطه های پیش التهابی، انفیلتراسیون سلول های التهابی و آسیب به سد روده می شوند، به ایجاد انتریت کمک می کنند. تحقیقات برای بهبود درک ما از این بیماری ادامه دارد و راهبردهای تشخیصی و درمانی جدیدی ارائه می دهد. با این وجود، پرسش‌های بسیار مرتبط اما حل‌نشده فراوانی باقی می‌ماند: مکانیسم‌های زیادی در فرآیند اختلالات ایمنی ناشی از اختلال فلور روده و متابولیت‌های ناشی از دارو مشخص می‌شوند. با توجه به تفاوت‌های موجود در سیستم ایمنی، توسعه مدل‌های انسانی برای جایگزینی مدل‌های حیوانی با تحقیقات پایه محدود به پیشرفت در این زمینه کمک می‌کند (Yoo et al. 2020). نشانگرهای زیستی مبتنی بر ویژگی شخصی فلور روده می تواند به شناسایی افراد در معرض خطر کمک کند و در نتیجه مصرف بالینی دارو را راهنمایی کند. به عنوان مثال، نوع و دوز داروها را می‌توان بر اساس تحمل بیمار در برابر قرار گرفتن در معرض دارو تعیین کرد، نه بر اساس رعایت کامل دستورالعمل‌های بالینی و دامنه متوسط ​​در بین جمعیت. علاوه بر این، ارزیابی حساسیت پروبیوتیک می‌تواند به تنظیم رژیم‌های درمانی فردی و بهبود اثربخشی کاشت کمک کند. در نتیجه، تحقیقات بر روی میکروبیوتای روده و متابولیت‌ها در ایمنی روده، نویدبخش آنتریت ناشی از دارو است. با این حال، مطالعات موجود هنوز نیازهای بالینی را برآورده نمی کند و هنوز به کاوش بیشتر نیاز است.

منابع

Abt MC، Buffie CG، Susac B و همکاران. فعال‌سازی TLR{0}} مقاومت کلونیزاسیون با واسطه IL را در برابر انتروکوک مقاوم به وانکومایسین افزایش می‌دهد. Sci Transl Med 2016؛ 8:327ra25.

Alexeev EE، Lanis JM، Kao DJ و همکاران. متابولیت‌های ایندول مشتق از میکروبیوتا، هموستاز روده انسان و موش را از طریق تنظیم گیرنده‌های اینترلوکین{1}} ارتقا می‌دهند. Am J Pathol 2018؛ 188: 1183-94.

Andremont A، Cervesi J، Bandinelli PA و همکاران. حفظ و ترمیم میکروبیوتای روده از دیس بیوز ناشی از آنتی بیوتیک: پیشرفته ترین. کشف دارو امروز 2021؛ 26:2159-63.

آئوکی آر، آئوکی یوشیدا آ، سوزوکی سی و همکاران. ایندول{1}}پیروویک اسید، یک فعال کننده گیرنده هیدروکربنی آریل، کولیت تجربی را در موش سرکوب می‌کند. J Immunol 2018؛ 201: 3683-93.

Arnolds KL، Yamada E، Neff CP، و همکاران. اختلال در ژن‌های کدکننده پلی‌ساکاریدهای کپسولی زویتریونیک باکترویدهای مختلف روده، القای فاکتورهای ضد التهابی میزبان را کاهش می‌دهد. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub جلوتر از چاپ. PMID: 35596750.

بقای ارسی م، زلر جی، کارچر ن و همکاران. میکروبیوم روده در پیوند عضو جامد پیوند کودکان 2020؛ 24: e13866.

Battistini C، Ballan R، Herkenhoff ME و همکاران. ویتامین D میکروبیوتای روده را در بیماری های التهابی روده تعدیل می کند. Int J Mol Sci 2020; 22:362.

Bentata Y. Mycophenolate: جدیدترین داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مدرن و قوی در پیوند کلیه بزرگسالان: آنچه باید در مورد آنها بدانیم؟ ارگان های آرتیف 2020؛ 44:561-76.

Biagioli M، Carino A، Cipriani S و همکاران. گیرنده اسید صفراوی GPBAR1 فنوتیپ M1/M2 ماکروفاژهای روده را تنظیم می کند و فعال شدن GPBAR1 موش ها را از کولیت موش نجات می دهد. J Immunol 2017؛ 199:718-33.

برچمن تی، گونتر کی، نید ام و همکاران. محرک های کولیت مشکوک بافت شناسی ناشی از دارو. World J Gastroenterol 2019؛ 25: 967-79.

برونو جی، زاکاری پی، روکو جی و همکاران. مهارکننده های پمپ پروتون و دیس بیوز: دانش و جنبه هایی که باید روشن شود. گاستروانترول جهانی جی جی 2019؛ 25:2706–19.

Byndloss MX، Olsan EE، Rivera-Chavez F و همکاران. سیگنالینگ PPAR-گامای فعال شده توسط میکروبیوتا از گسترش دیس بیوتیک انتروباکتریاسه جلوگیری می کند. علوم 2017؛ 357:570-5.

Campbell C، McKenney PT، Konstantinovsky D، و همکاران. متابولیسم باکتریایی اسیدهای صفراوی باعث تولید سلول های T تنظیم کننده محیطی می شود. Nature 2020؛ 581:475–9.

سروانتس-باراگان L، Chai JN، Tianero MD و همکاران. لاکتوباسیلوس رویتری سلول های T CD4(+)CD8alphaalpha(+) داخل اپیتلیال روده را القا می کند. علوم 2017؛ 357:806-10.

Chandrasekaran R، Lacy DB. نقش سموم در عفونت کلستریدیوم دیفیسیل. FEMS Microbiol Rev 2017؛ 41:723-50.

Chang CW، Lee HC، Li LH و همکاران. پیوند میکروبیوتای مدفوع از آسیب روده، تنظیم دگرگونی گیرنده های شبه عوارض و سمیت ناشی از فلوئورواوراسیل/اگزالیپلاتین در سرطان کولورکتال جلوگیری می کند. Int J Mol Sci 2020; 21:386.

Chang CW، Liu CY، Lee HC، و همکاران. پروبیوتیک لاکتوباسیلوس کازئی واریته رامنوسوس بطور پیشگیرانه آسیب روده ناشی از {{0}فلوئورواوراسیل/اگزالیپلاتین را در مدل سرطان کولورکتال سیژنیک کاهش می‌دهد. Front Microbiol 2018; 9:983.

Chao G، Ye F، Yuan Y، و همکاران. بربرین با ترمیم سیستم عصبی روده آسیب روده ناشی از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی را بهبود می بخشد. Fundam Clin Pharmacol 2020؛ 34:238-48.

چن پی اچ، اندرسون ال، ژانگ ک و همکاران. گاستریت/گاستروانتریت ائوزینوفیلیک. Curr Gastroenterol Rep 2021؛ 23:13.

Cho M، Bu Y، Park JW و همکاران. اثربخشی طب مکمل برای آسیب‌های روده کوچک ناشی از داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی: مروری روایی. پزشکی (بالتیمور) 2021؛ 100: e28005.

کولوچی آر، پلگرینی سی، فورنای ام و همکاران. پاتوفیزیولوژی ضایعات روده مرتبط با NSAID در موش صحرایی: باکتری مجرا و التهاب مخاطی به عنوان اهدافی برای پیشگیری Front Pharmacol 2018; 9:1340.

دی لورنزو اف، پیتر ام دی، مارتوفی ام و همکاران. جفت کردن ساختار LPS Bacteroides vulgatus با اثرات تعدیل کننده ایمنی آن بر روی مدل های سلولی انسان.ACS Cent Sci 2020؛ 6:1602-16.

دی توماسو ان، گاسبارینی آ، پونزیانی اف آر. سد روده در سلامت و بیماری انسان. Int J Environ Res Health عمومی 2021؛ 18:12836.

دینگ ال، یانگ ال، وانگ زی و همکاران. گیرنده هسته ای اسید صفراوی FXR و بیماری های دستگاه گوارش. Acta Pharm Sin B 2015؛ 5:135-44.

Dupraz L، Magniez A، Rolhion N و همکاران. اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه مشتق شده از میکروبیوتای روده، تولید IL-17 توسط سلول‌های گاما دلتا T روده انسان و موش را تنظیم می‌کنند. Cell Rep 2021; 36: 109332.

فاروقی ر، کمال ع، برک سی. کولیت ناشی از مایکوفنولات: گزارش موردی با مروری متمرکز بر ادبیات. Cureus 2020; 12:e6774.

Flannigan KL، Taylor MR، Pereira SK و همکاران. یک میکروبیوتای دست نخورده برای سمیت دستگاه گوارش مایکوفنولات موفتیل سرکوب کننده سیستم ایمنی مورد نیاز است. پیوند ریه J Heart 2018؛ 37: 1047-59.

فورنای ام، کولوچی آر، پلگرینی سی و همکاران. نقش گیرنده های فعال شده با پروتئیناز 1 و 2 در آنتروپاتی داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی Pharmacol Rep 2020a؛ 72:1347-57.

Fornai M، Pellegrini C، Benvenuti L و همکاران. اثرات محافظتی ترکیب بیفیدوباکتریوم لانگوم به همراه لاکتوفرین در برابر آنتروپاتی ناشی از NSAID. Nutrition 2020b;70:110583.

Frieri M، Kumar K، Boutin A. مقاومت آنتی بیوتیکی. J Infect Public Health 2017؛ 10:369-78.

Gasaly N، De Vos P، Hermoso MA. تاثیر متابولیت های باکتری بر عملکرد سد روده و ایمنی میزبان: تمرکز بر متابولیسم باکتری و ارتباط آن با التهاب روده Front Immunol 2021؛ 12:658354.

Geirnaert A، Calatayud M، Grootaert C و همکاران. باکتری‌های تولیدکننده بوتیرات که در شرایط آزمایشگاهی به میکروبیوتای بیماران مبتلا به بیماری کرون اضافه شدند، تولید بوتیرات را افزایش دادند و یکپارچگی سد اپیتلیال روده را افزایش دادند. Sci Rep 2017; 7:11450.

Ghosh TS، Rampelli S، Jeffery IB، و همکاران. مداخله رژیم غذایی مدیترانه ای میکروبیوم روده را در افراد مسن تغییر می دهد و باعث کاهش ضعف و بهبود وضعیت سلامت می شود: مداخله غذایی سالانه NU-AGE در پنج کشور اروپایی. روده 2020؛ 69: 1218-28.

Grattagliano I، Ubaldi E، Portincasa P. انتروکولیت ناشی از دارو: پیشگیری و مدیریت در مراقبت های اولیه. J Dig Dis 2018؛ 19: 127-35.

Guo Q، Goldenberg JZ، Humphrey C، و همکاران. پروبیوتیک ها برای پیشگیری از اسهال مرتبط با آنتی بیوتیک در کودکان پایگاه داده Cochrane Syst Rev 2019; 4:CD004827. حجام IA، دار PA، شهنواز اول و همکاران. عامل تعدیل کننده ایمنی قوی فلاژلین باکتریایی. Exp Mol Med 2017; 49: e373.

Hamdeh S، Micic D، Hanauer S. کولیت ناشی از دارو. کلین گاستروانترول هپاتول 2021a؛ 19:1759-79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. مقاله مروری: آسیب روده کوچک ناشی از دارو. Aliment Pharmacol Ther 2021b؛ 54:1370-88.

Hang S، Paik D، Yao L و همکاران. متابولیت های اسید صفراوی TH17 و تمایز سلولی Treg را کنترل می کنند. Nature 2019؛ 576:143-8.

هارا آ، اوتا ک، تاکوچی تی، و همکاران. درمان ضد پلاکتی دوگانه بر بروز آسیب مخاط روده کوچک ناشی از دوز کم آسپرین در بیماران پس از مداخله عروق کرونر از راه پوست برای تنگی عروق کرونر تأثیری ندارد: یک مطالعه مقطعی چند مرکزی. J Clin Biochem Nutr 2018؛ 63:224-9.

He J، Zhang P، Shen L، و همکاران. اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه و ارتباط آنها با مسیرهای سیگنالینگ در التهاب، گلوکز و متابولیسم لیپید Int J Mol Sci 2020a; 21:6356.

He L، Zhang F، Jian Z و همکاران. استاکیوز میکروبیوتای روده را تعدیل می کند و کولیت حاد ناشی از سدیم دکستران سولفات را در موش کاهش می دهد. Saudi J Gastroenterol 2020b؛ 26:153-9.

هیگاشیموری A، واتانابه تی، ناداتانی Y و همکاران. مکانیسم‌های فعال‌سازی التهاب NLRP3 و نقش آن در آنتروپاتی ناشی از NSAID Mucosal Immunol 2016؛ 9:659-68. حسینخانی ف، هاینکن آ، تیله آی و همکاران. سهم متابولیت های باکتریایی روده در مسیر سیگنالینگ ایمنی انسان بیماری های غیرواگیر میکروب های روده 2021؛ 13:1-22.

هو جی، وانگ سی، هوانگ ایکس و همکاران. اسیدهای صفراوی ثانویه با واسطه میکروبیوتای روده، سلول های دندریتیک را تنظیم می کنند تا یووئیت خود ایمنی را از طریق سیگنال دهی TGR5 کاهش دهند. Cell Rep 2021; 36:109726.

Imhann F، Bonder MJ، Vich Vila A و همکاران. مهارکننده های پمپ پروتون بر میکروبیوم روده تأثیر می گذارد. روده 2016؛ 65:740-8.

جردو ام، پروست کیو، بروسیر سی و همکاران. تغییر میکروبیوم روده در انتروپاتی ناشی از مایکوفنولات: تأثیر بر مشخصات اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه در مدل موش BMC Pharmacol Toxicol 2021؛ 22:66.