نقش ایمنی در پاتوژنز عفونت SARS-CoV-2 و در محافظت ایجاد شده توسط واکسن‌های COVID-19 در گروه‌های سنی مختلف قسمت 2

3. پاسخ ایمنی به انواع مختلف واکسن در کودکان

تا به امروز، با توجه به اینکه پاسخ ایمنی در کودکان قوی‌تر از بزرگسالان است، نگرانی‌های محدودی در مورد واکسن‌های رایج COVID{0}} (Pfizer-BioNTech، Moderna، و COVAVAX) در کودکان مطرح شده است (بخش زیر را ببینید. 3.2) [44،63،64]. این امر در طول واکسیناسیون با درد و تورم بیشتر در محل تزریق طی چند روز و تب احتمالی تا درجه خفیف تا متوسط ​​منعکس می شود.

همه گروه های سنی، از نوزادان یک روزه تا کودکان 15-ساله، مستعد ابتلا به عفونت کووید-19 هستند. به نظر می رسد که این بیماری در کودکان نسبت به بزرگسالان شدت کمتری دارد، زیرا سیستم ایمنی بدن در کودکان کارایی خوبی دارد. گزارش شده است که 21 درصد از کودکان تظاهرات بالینی آشکار کووید-19 را در مقابل 69 درصد بزرگسالان نشان می‌دهند. علاوه بر این، مشخص شده است که کودکان کمتر از 15 سال نسبت به بزرگسالان کمتر عفونی هستند زیرا معمولاً بار ویروسی کمتری دارند. کودکان همچنین دارای عفونت‌های مجاری تنفسی ویروسی مکرر هستند، از جمله با سایر کروناویروس‌ها، و انواع مختلف واکسیناسیون مانند BCG می‌تواند باعث ایجاد ایمنی ذاتی آموزش‌دیده شود (به بخش 4.1 زیر مراجعه کنید) [5،68]. BCG محافظت متقاطع در برابر سایر پاتوژن ها (به غیر از مایکوباکتریوم توبرکلوزیس) مانند عفونت SARS-CoV{13}} ارائه می کند [68]. BCG دارای خواص تعدیل کننده ایمنی است که می تواند پاسخ ایمنی سلولی و همچنین فعال سازی اجزای سیستم ایمنی ذاتی مانند مونوسیت ها، ماکروفاژها و سلول های NK را القا کند [5،68].

ارتباط نزدیکی بین پاسخ ایمنی کودک و ایمنی وجود دارد. پاسخ ایمنی به پاسخ دفاعی سیستم ایمنی در کودکان به عفونت ها، محرک ها یا مواد خارجی اشاره دارد که اغلب به صورت پاسخ های التهابی، تولید آنتی بادی و غیره ظاهر می شود. ایمنی به توانایی سیستم ایمنی در کودکان برای مقاومت در برابر میکروارگانیسم های بیماری زا و مختلف اشاره دارد. اجسام خارجی، از جمله ایمنی سلولی و ایمنی هومورال. پاسخ ایمنی کودکان را می توان با روش های مختلفی مانند قرار گرفتن در معرض میکروارگانیسم های بیماری زا، واکسیناسیون و غیره تقویت کرد تا ایمنی را بهبود بخشد. یک سیستم ایمنی بالغ می تواند به طور موثر با میکروارگانیسم های بیماری زا مختلف مقابله کند و از بروز بیماری ها جلوگیری کند.

بنابراین، با راهنمایی صحیح کودکان برای تقویت پاسخ ایمنی، می توانند ایمنی خود را بهبود بخشند و از بروز بیماری های عفونی بکاهند. با این حال، پاسخ ایمنی بیش فعال نیز می تواند اثرات نامطلوبی بر سلامت کودک داشته باشد. پاسخ های التهابی بیش از حد ممکن است منجر به آسیب بافتی و اختلال در عملکرد اندام شود که بر رشد و تکامل کودکان تأثیر می گذارد. بنابراین، هنگام راهنمایی کودکان برای تقویت پاسخ ایمنی خود، باید با توجه به شرایط خاص، کنترل مؤثری انجام شود و رابطه بین پاسخ ایمنی و ایمنی باید به طور منطقی متعادل باشد. از این منظر، ما بزرگسالان نیز باید ایمنی خود را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی بدن ما را بهبود بخشد.

روی فواید سلامتی سیستانچ کلیک کنید

3.1. پاسخ ایمنی به واکسن‌های کووید-19

واکسن‌های کووید-19 پاسخ‌های ایمنی را تحریک می‌کنند. ناقل‌های آدنوویروسی مبتنی بر mRNA یا ویروس‌های غیرفعال می‌توانند یک پاسخ هماهنگ ذاتی و سازگار ایجاد کنند، به‌ویژه آسیب ناشی از عفونت SARS-CoV{3}} واقعی را کاهش دهند [69،70].

پاسخ ایمنی ذاتی اولین خط دفاعی در برابر SARS-CoV است-2. APCها، از جمله مونوسیت‌ها، ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک (DCs)، ممکن است PAMP‌های تولید شده توسط SARS-CoV{3}} را از طریق گیرنده‌های تشخیص الگوی خود (PRRs)، از جمله TLR3 و -7 تشخیص دهند. این فعالیت مسیرهای سیگنال دهی داخل سلولی را افزایش می دهد و منجر به ساخت اینترفرون های نوع I و III (IFNs) می شود که به نوبه خود سلول های ایمنی ذاتی را تشویق به تولید سیتوکین ها و کموکاین های پیش التهابی می کند. این باعث جذب و فعال شدن نوتروفیل ها، APC های بیشتر و سایر سلول های ایمنی ذاتی مانند سلول های کشنده طبیعی (NK) می شود [71]. در همه موارد، شناسایی پروتئین اسپایک سیستم ایمنی ذاتی و مسیرهای اینترفرون را تحریک می‌کند و خواص ضد ویروسی را نشان می‌دهد و در نتیجه سلول‌های T سیتولیتیک و آنتی‌بادی‌های ضد SARS-CoV را افزایش می‌دهد [72].

در طول واکسیناسیون ضد کووید-19، پاسخ ایمنی تطبیقی ​​به دنبال جذب ویروسی و پردازش آنتی ژن توسط APCها ایجاد می‌شود. این سلول‌ها آنتی ژن ویروسی را به سلول‌های B منتقل می‌کنند و سپس به سلول‌های پلاسما که آنتی‌بادی می‌سازند تمایز می‌یابند. آنتی بادی های خنثی کننده (nAbs) به چندین پروتئین ویروسی از جمله پروتئین اسپایک (S) متصل می شوند و اثربخشی آنها را خنثی می کنند. سایر اثرات ضد ویروسی با واسطه آنتی بادی شامل سمیت سلولی وابسته به آنتی بادی، فاگوسیتوز سلولی وابسته به آنتی بادی و فعال سازی مکمل وابسته به آنتی بادی است [71-73].

سیتوتوکسیک CD8 به علاوه لنفوسیت های T (سلول های کشنده) با تولید گرانزیم و پرفورین و با بیان لیگاند Fas (FasL) سلول های آلوده به ویروس را از بین می برند. همه این روش ها حذف ذرات ویروس را با مرگ سلولی افزایش می دهند. جمعیت سلول های CD4 به علاوه T نیز در پاسخ ایمنی SARS-CoV{3}} دخیل هستند. سلول های T کمکی فولیکولی (TFH) و Th2 CD4 به علاوه سلول های T هر دو به سلول های B در تولید آنتی بادی های خاص کمک می کنند. علاوه بر این، سلول های Th1 و Th17 CD4 به علاوه T به پاسخ التهابی و حذف ویروس کمک می کنند. در عفونت یا واکسیناسیون SARS-CoV، سلول‌های T تنظیم‌کننده CD4 به علاوه سیستم ایمنی را از طریق تولید سایتوکین‌های ضد التهابی و سرکوب سلولی با واسطه تماس تنظیم می‌کنند [71].

هنگامی که ویروس همولوگ تحت شرایط فیزیولوژیکی وارد بدن تلقیح شده می شود، توسط آنتی بادی های خنثی کننده القا شده توسط واکسن (Abs) و/یا سلول های T خاص خنثی یا از بین می رود. واکسن‌ها عمدتاً در زمینه افزایش بیماری‌های مرتبط با واکسن، واکنش‌های Abs غیرخنثی‌کننده یا تیترهای پایینی از پاسخ‌های Abs خنثی‌کننده و/یا سلول‌های کمکی T نوع 2 (سلول Th2) را القا می‌کنند. هنگامی که این افراد ایمن شده در معرض ویروس های سروتیپ هوموتیپ یا هتروتیپ قرار می گیرند، آنتی بادی ها فورا پاتوژن ها را شناسایی کرده و باعث بیماری وابسته به آنتی بادی می شوند (شکل 2). کمپلکس‌های ویروس-آنتی‌بادی که به گیرنده Fc (FcR) روی سلول‌ها مانند سلول‌های دندریتیک و مونوسیت‌ها متصل می‌شوند و متعاقباً از طریق ADE وارد درونی‌سازی می‌شوند، می‌توانند سه مسیر را فعال کنند. به محض عفونت اولیه، ویروس ممکن است یک پاسخ ایمونولوژیک بدخیم ایجاد کند که منجر به آزاد شدن سیتوکین های پیش التهابی می شود (IL-1ß، IL-6، IL-8، IL{10}}، و TNF-)، (شکل 1 و 2) [12،69].

دوم، ایجاد کمپلکس‌ها می‌تواند مکمل کلاسیک را فعال کند و منجر به افزایش واکنش‌های التهابی شود. سوم، این افزایش بیماری مرتبط با واکسن ممکن است شامل یک پاسخ ایمنی مغرضانه Th{1}} نیز باشد که منجر به تشکیل ایزوتیپ های آنتی بادی خاص می شود. علاوه بر این، سلول‌های Th2 مواد شیمیایی جذب کننده ائوزینوفیل ترشح می‌کنند که باعث نفوذ ائوزینوفیل و سنتز سیتوکین‌های پیش التهابی در ریه‌ها می‌شود. هر سه این مسیرها به ایجاد آسیب حاد ریوی یا سندرم دیسترس تنفسی حاد کمک می کنند. شایان ذکر است که سلول‌های کشنده طبیعی (NK) و لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک CD8 در پاسخ‌های ایمنی منحرف شده به سلول Th ضعیف تحریک می‌شوند [74].

3.2. ایمنی واکسن‌های ضد کووید{3}} از دوران نوزادی تا نوجوانی

برای درک اثربخشی و ایمنی واکسن‌های مختلف ضد کووید{1}}، اثرات آنها و ایمنی محافظتی تولید شده بر اساس نوع واکسن طبقه‌بندی می‌شوند [69-72].

3.2.1. واکسن های زنده ضعیف شده

واکسن‌های تضعیف‌شده زنده از کل ویروس SARS-CoV-2 تهیه می‌شوند و توانایی تحریک سیستم ایمنی را با القای TLRs دارند. تولید نسخه های ضعیف واکسن می تواند TLR های ایمنی ذاتی مانند TLR3، TLR7/8 و TLR9 را تحریک کند. این فعال‌سازی می‌تواند شکاف بین نوع دوم ایمنی تطبیقی ​​ایمنی را که شامل سلول‌های B، سلول‌های T کمکی CD4 و سلول‌های T سیتوتوکسیک CD8 می‌شود، پر کند [11،69]. واکسن‌های داخل بینی ضد کووید{12}} ممکن است گزینه‌ای برای این منظور باشند. ایمنی ایجاد شده توسط مخاط می تواند از دستگاه تنفسی فوقانی در برابر عفونت SARS-CoV{15} محافظت کند. شرکت Codagenix با مؤسسه سرم هند یک ویروس SARSCoV اصلاح شده (تضعیف شده زنده) را به عنوان واکسن داخل بینی (COVI-VAC) تولید کرد که تحت آزمایش بالینی است (جدول 2) [69،70].

3.2.2. واکسن های غیر فعال

واکسن‌های غیرفعال ساده برای تولید از کل ویروس SARS-CoV-2 هستند، اپی‌توپ‌های آنتی ژنی وابسته به ترکیب را بیان می‌کنند و می‌توانند برای تقویت ایمنی‌زایی آن‌ها با ادجوانت‌ها ترکیب شوند. این واکسن‌ها نسبت به سایر انواع واکسن‌ها، پاسخ ایمنی کمتری تولید می‌کنند و به دلیل اینکه ایمنی طولانی‌مدت ایجاد نمی‌کنند، نیاز به دوزهای تقویت‌کننده/اضافی است. بنابراین، عفونت مجدد امکان پذیر است. از آنجایی که کل ویروس به سیستم ایمنی ارائه می شود، پاسخ های ایمنی ممکن است نه تنها پروتئین اسپایک بلکه سایر اپی توپ های ویروسی را نیز هدف قرار دهند. اثربخشی و ایمنی این واکسن ها در آزمایشگاه ثابت شده است [50،69]. رایج‌ترین واکسن‌های غیرفعال در استفاده بالینی Sinovac (Coronavac)، Sinopharm (BIBP و WIBP)، Covaxin و Valneva SE (جدول 2) هستند [69-74].

3.2.3. واکسن های DNA

واکسن های DNA پاسخ های ایمنی هومورال و سلولی را تقویت می کنند و پایدار هستند و به راحتی در مقادیر زیاد تهیه می شوند. یک واکسن DNA اخیراً استفاده شده ZyCoV است که نشان داده شده است که اثربخشی واکسن 66.6 درصد را دارد [75].

3.2.4. واکسن های RNA

هر دو واکسن Pfizer/BioNTech و Moderna از فناوری mRNA برای انتقال کد ژنتیکی ویروس SARS-CoV{1} به بدن بدون تغییر سلول‌های بدن استفاده می‌کنند. این برخلاف واکسیناسیون مبتنی بر DNA است که ممکن است منجر به ناهنجاری های ژنومی میزبان شود. واکسن‌های مبتنی بر mRNA روشی کارآمد و ایمن برای القای پاسخ‌های ایمنی قوی هستند که می‌توانند شبیه یک عفونت واقعی SARS-CoV-2 باشند. در نزدیکی محل تزریق، سلول های ارائه دهنده آنتی ژن (ماکروفاژها و سلول های دندریتیک) واکسن mRNA تزریق شده را می گیرند. درون این سلول‌ها، mRNA از ریبوزوم‌های سلول میزبان برای ساختن پروتئین SARS-CoV{8} استفاده می‌کند که متعاقباً در سطح سلول بیان می‌شود و پاسخ‌های ایمنی هومورال و سلولی را القا می‌کند [76،77].

3.2.5. واکسن های زیر واحد

واکسن های زیر واحد حاوی اجزای زنده ذرات ویروسی نیستند. آنها نسبت به سایر واکسن ها با عوارض جانبی کمتر ایمن هستند. پروتئین های ویروسی یا قطعات پروتئینی ویروس SARSCoV{0}، به ویژه پروتئین S، در تهیه این واکسن ها استفاده می شود [69،78]. این واکسن ها ایمنی زایی ضعیفی دارند، بی خطر هستند و عوارض جانبی کمی دارند. ادجوانت ها (سولفات آلومینیوم به تنهایی یا آلوم با CpG) با آنها مخلوط می شوند تا پاسخ ایمنی علیه آنها را تقویت کنند [69].

3.2.6. واکسن های ناقل

واکسن های ناقل می توانند سلول های ارائه دهنده آنتی ژن (APC) را مستقیماً آلوده کنند. این واکسن ها از نظر فیزیکی و ژنتیکی پایدار هستند. این واکسن‌ها به عنوان واکسن‌های تضعیف‌شده زنده در نظر گرفته می‌شوند که می‌توانند در ژنوم میزبان ادغام شوند، و بنابراین، نگرانی‌هایی در مورد توسعه احتمالی سرطان مطرح شده است [77]. آنها یک پاسخ ایمنی قوی در برابر ویروس SARS-CoV-2 ایجاد می‌کنند و برای استفاده در نوزادان یا کودکان توصیه نمی‌شوند و همچنین در افراد باردار یا دارای نقص ایمنی استفاده نمی‌شوند.

9 نوع ناقل ویروسی برای تهیه واکسن های مختلف استفاده شده است که شامل 5 ناقل غیر تکرار شونده و 4 وکتور تکرار شونده می شود. گروه قبلی که در تهیه واکسن‌های کووید{1}} استفاده می‌شود، شامل AZD 12232 (Oxford/AstraZeneca)، GNJ{3}} (جانسون و جانسون)، Ad{4}}nCoV (CanSino Biologics) است. از چین)، و Ad5 و Ad26 (واکسن های اسپوتنیک و اسپوتنیک نور موسسه تحقیقاتی Gamaleya روسیه) [69،70]. گروه دوم شامل وکتورهای آدنوویروس مختلف (Adv)، ویروس واکسینیا اصلاح شده آنکارا (MVA)، ناقل ویروس پاراآنفلوانزا (PIV) و لنتی ویروس (LV) است. این وکتورهای تکثیر شونده با حذف توانایی تکثیر آنها با حذف ژن مهندسی می شوند. با این حال، هیچ یک از این ناقل‌ها برای تهیه واکسن‌های کووید-19 استفاده نشده است، زیرا آنها یک پاسخ ایمنی قوی و پایدار و تولید ذرات ویروسی خاموش را القا می‌کنند [78]. اثربخشی آنها از ظرفیت آنها برای آلوده کردن سلول ها ناشی می شود که آنها را قادر می سازد تا پاسخ های ایمنی قابل توجهی را تحریک کنند. با این حال، ممکن است ایمنی از قبل نسبت به ناقل وجود داشته باشد و تنها تعداد کمی از آنتی ژن های CoV ممکن است در معرض سیستم ایمنی میزبان قرار گیرند. ادغام در ژنوم میزبان ممکن است باعث سرطان شود و ایمنی مجدد نسبت به ناقل یک نقطه ضعف است [69].

3.3. مکانیسم های مختلف ایمونولوژیک پس از واکسیناسیون کووید{2}}

جدول 2 مکانیسم های مختلف پاسخ ایمنی در برابر انواع مختلف واکسن های رایج توزیع شده در سطح جهانی را خلاصه می کند. چهار مکانیسم نشان داده شده است: در برابر mRNA، واکسن های ناقل، واکسن های غیرفعال، واکسن های زیر واحد پروتئین، و واکسن های ضعیف شده زنده. همه انواع واکسن‌ها مکانیسم‌های محافظتی در برابر SARS-CoV-2 ایجاد می‌کنند، اما این واکسن‌ها اندازه و اثربخشی متغیری دارند [72،73،79].

3.4. واکسیناسیون کودکان 5 تا 15 ساله

FDA در ایالات متحده مجوز اضطراری (EUAs) را برای سه واکسن برای استفاده در کودکان صادر کرده است: دو واکسن mRNA (Pfizer/BioNTech و Moderna) و یک ناقل، واکسن Ad26 (جانسون و جانسون). در 10 مه 2021، FDA واکسن Pfizer/BioNTech را برای استفاده در نوجوانان 12 تا 15 ساله تأیید کرد و در 29 اکتبر 2021 برای کودکان 5 تا 11 ساله تأیید شد [2]. برای کودکان ۵ تا ۱۱ ساله، واکسن‌های Pfizer/BioNTech (BNT 162b2) و Moderna (mRNA 1273) در دو دوز، با فاصله سه هفته، در دوزهای کمتر (10 میکروگرم) نسبت به کودکان بزرگ‌تر (30 میکروگرم) تجویز می‌شوند. [3،80،81]. این پروتکل واکسیناسیون تقریباً از 91 درصد از این کودکان محافظت می کند [3،81]. واکسیناسیون در این گروه سنی ممکن است پاسخ ایمنی قوی ایجاد نکند و بنابراین CDC دوز اضافی را 28 روز پس از دوز دوم واکسن تجویز می کند [3،81].

For children aged 12–15 years, again, the Pfizer/BioNTech vaccine is given in two doses, three weeks apart (or six weeks apart), but in doses similar to that given to adults (>16 سال). این واکسیناسیون در این گروه از کودکان 100 درصد محافظت کننده است. در هند، واکسن غیرفعال کمکی Covaxin و واکسن ZyCoV (DNA جدید) نیز برای استفاده در کودکان 12 تا 17 ساله تایید شده است [3،75،80،81].

علاوه بر این، مقامات چینی استفاده از دو واکسن غیرفعال (Sinovac-CoronaVac و BBIBp-CorV) را برای کودکان زیر سه سال تأیید کرده اند [81]. واکسن‌های غیرفعال برای کودکان بسیار خردسال مناسب‌تر هستند، زیرا سیستم ایمنی آنها هنوز در حال تکامل به سوی بلوغ است (به بالا مراجعه کنید). آزمایش‌های متعددی بر روی واکسن‌های کووید{3}} برای نوزادان زیر شش ماه در حال انجام است، اما نتایج تایید شده هنوز منتشر نشده است [81].

در میان همه زیرگروه‌های واکسن‌ها، واکسن‌های مبتنی بر mRNA موفق‌ترین هستند، زیرا ایمن‌تر هستند، می‌توانند پاسخ ایمنی بیشتری را ایجاد کنند و می‌توانند عفونت طبیعی را تقلید کنند [69-73،76،79]. واکسن‌های mRNA این مضرات را دارند که به شرایط نگهداری و حمل و نقل خاصی نیاز دارند. از آنجایی که واکسن‌های غیرفعال حاوی سلول کامل ویروس هستند، عوارض جانبی آن‌ها شدید است و دوز تقویت‌کننده برای حفظ ایمنی مورد نیاز است (جدول 2) [4،69،71].

3.5. واکسیناسیون برای کودکان کمتر از پنج سال

در جوانان، سیستم ایمنی در حال گذراندن یک فرآیند تکاملی است در حالی که واکسیناسیون محافظت می کند، و هر دو می توانند به طور همزمان رخ دهند [4]. سازمان غذا و داروی ایالات متحده استفاده اضطراری از واکسن‌های Moderna و Pfizer/BioNTech COVID{1}} را برای پیشگیری از کووید-19 در نوزادان زیر شش ماه در تاریخ 17 ژوئن تأیید کرد. 12}}22 [82]. علاوه بر این، در 3 اوت 2022، اداره کالاهای درمانی استرالیا (TGA) شروع به ارزیابی درخواست Pfizer Australia Pty Ltd. برای افزایش استفاده از واکسن کووید{8}} خود (COMIRNATY) به یک دوره سه دوز کرد. برای کودکان شش ماهه تا کمتر از پنج سال [83]. دوز کمتر واکسن (3 میکروگرم در 0.2 میلی لیتر) برای کودکان کوچکتر ارزیابی خواهد شد. این در مقایسه با دوز 10 میکروگرم برای کودکان 5-{16}سال و 30 میکروگرم برای افراد 12 سال و بالاتر است (به بخش 3.4 بالا مراجعه کنید). علاوه بر این، در 19 ژوئیه 2022، TGA تأییدیه موقتی را برای استفاده از دوز کودکان واکسن Moderna COVID{24} (SPIKEVAX) در کودکان شش ماهه تا کمتر از شش سال اعطا کرد.

کودکان زیر پنج سال نسبت به بزرگسالان بسیار کمتر در برابر ویروس کرونا آسیب پذیر هستند، اما در برابر عواقب جدی آن آسیب پذیر نیستند. در ایالات متحده، بیش از 460 کودک زیر پنج سال بر اثر کووید جان خود را از دست داده اند-19 [2]. این کودکان با نرخ بیشتری نسبت به کودکان 5 تا 11 ساله جان خود را از دست داده اند. بنابراین، تصمیم گیری در مورد تجویز واکسن کووید{5}} برای این گروه از کودکان دشوار است. ناامید کننده است که در مورد کودکانی که به دلیل واکسینه نشدن یا عوارض ناشی از واکسیناسیون جان خود را از دست داده اند، در اثر کووید-19 فوت کرده اند [2،81،84].

تشخیص انواع جدید با افزایش قابلیت انتقال و کاهش حساسیت به واکسن ها و کاهش قابلیت پیشگیری از عفونت منجر به تمرکز بر روی گروه های واکسینه شده شده است که در آن پاسخ ایمنی ممکن است به خطر بیفتد [85].

واکسیناسیون این کودکان می تواند شیوع بیماری را کاهش داده و به محافظت از سایر افراد آسیب پذیر کمک کند. با توجه به ظهور انواع دلتا و اومیکرون، حفاظت از ایمنی گله به نظر ارزش محدودی دارد. به نظر می رسد که این ویروس در بشریت باقی خواهد ماند و بهترین روش عملی حفاظت، واکسیناسیون است [85]. در حال حاضر، این واکسن را می توان برای کودکان زیر پنج سال توصیه کرد، هم به دلیل مجاز بودن استفاده و هم به دلیل اینکه داده های موجود سطوح ایمنی و کارایی قابل قبولی را نشان می دهد. این اطمینان‌بخش است که پیامدهای شدید در کودکان نادر است، اما اتفاق می‌افتد. با این حال، داده های جهانی موجود نشان می دهد که خطرات مرتبط با واکسیناسیون در کودکان 5 تا 18 ساله وجود دارد اما در مقیاس بسیار محدود. به طور مشابه، داده‌های مربوط به کودکان زیر پنج سال از الگوی مشابهی پیروی می‌کنند، بنابراین توصیه می‌شود که همه کودکان واکسینه شوند، مگر اینکه موارد منع مصرف وجود داشته باشد [85،{4}}].

3.6. ویروس شناسی SARS-CoV-2 و ایمنی ایجاد شده در برابر اجزای ویروسی

انتهای 30 ژنوم ویروسی پروتئین های ساختاری پوشش (E)، غشاء (M)، سنبله (S) و نوکلئوکپسید (N) SARS-CoV{2}} [87] را کد می کند. پروتئین S باعث تقویت اتصال SARS-CoV-2 به ACE2 در سلول میزبان می‌شود و ورود ویروس و پاتوژنز را تسهیل می‌کند. پروتئین E که به عنوان یک فاکتور اصلی حدت در نظر گرفته می شود، در ترشح عوامل التهابی نقش دارد. پروتئین N مسئول رونویسی mRNA و همانندسازی RNA است و نوکلئوکپسید را تولید می کند. پروتئین M نقش مهمی در تجمع ویروس ایفا می کند. ویروس به دلیل ژنوم وسیعی که دارد در طول تکثیر کمتر به میزبان وابسته است و می تواند مستقل از ژنوم میزبان تکثیر شود. علاوه بر این، ژن RNA پلیمراز وابسته به RNA (RdRp) به ویروس اجازه می دهد تا ژنوم خود را در سیتوپلاسم میزبان بازتولید کند. SARS-CoV{9}} پس از اتصال به گیرنده‌اش، از طریق اندوسیتوز وارد سلول می‌شود، RNA ویروسی را در سیتوزول آزاد می‌کند و از ماشین تکثیر سلولی بهره‌برداری می‌کند. در آخرین مرحله، شبکه آندوپلاسمی و بدن گلژی پروتئین‌های ویروسی و ژنوم RNA را به ویریون‌ها ترکیب می‌کنند که سپس از طریق اگزوزوم‌ها از سلول خارج می‌شوند [69،87]

3.6.1. نقش بیان گیرنده ACE در طول عفونت و واکسیناسیون COVID{3}}

تقریباً 80 درصد از تمام سلول‌های بیان‌کننده ACE انسان، سلول‌های آلوئولی نوع II هستند، و بقیه در بین مخاط بینی، دستگاه تنفسی فوقانی، اندوتلیوم، قلب، کلیه و سلول‌های روده توزیع شده‌اند [13،14،88- 90]. برای موفقیت در برابر عفونت های ویروسی سیستمیک غیر تنفسی، واکسن باید با القای تولید IgG از گیرنده در برابر انتشار سیستمیک ویروس محافظت کند. بیان گیرنده ورودی SARS-CoV{7}} ACE2 از دوران کودکی تا بزرگسالی افزایش می‌یابد و سپس با افزایش سن کاهش می‌یابد [91]. در اکثر بافت ها وجود دارد. با این حال، بیان آن در پنوموسیت های نوع 2 بالاترین است [92]. این یک عملکرد محافظتی دارد و رابطه دقیق بین ACE2 و شدت بیماری COVID{13}} ناشناخته است. بزرگسالان مبتلا به بیماری های همراه، مانند فشار خون بالا و دیابت، فعالیت ACE2 را کاهش داده اند [92]. مطالعات روی حیوانات نشان داده است که ACE2 در برابر آسیب ریه ناشی از SARS-CoV محافظت می کند{18}} [91]. تمایل به ACE2 ممکن است بر شدت بیماری تأثیر بگذارد. فرض بر این است که در کودکان، ACE2 تمایل کمتری به SARS-CoV دارد، بنابراین ورود ویروس به سلول‌های میزبان را مهار می‌کند [91].

3.6.2. دسته‌هایی از آنتی‌بادی‌های تولید شده در پاسخ به واکسن‌های کووید{3}}

تنوع در پاسخ‌های ایمنی فردی به عفونت کووید-19 نشان می‌دهد که استفاده از یک استراتژی ایمونولوژیک واحد هنگام طراحی یک واکسن برای دستیابی به حفاظت طولانی‌مدت برای همه افراد کافی نیست [93،94]. واکسن ها باید به سرعت و با اطمینان پاسخ های ایمنی خاصی را که پاکسازی ویروس را القا می کنند، بازتولید کنند.

دستگاه تنفسی تحتانی عمدتاً توسط IgG محافظت می شود، در حالی که دستگاه تنفسی فوقانی عمدتاً توسط IgA ترشحی محافظت می شود. عفونت طبیعی با ویروس های تنفسی باعث ایجاد یک پاسخ ایمنی سیستمیک و یک پاسخ ایمنی مخاطی می شود که به ترتیب توسط IgG و IgA واسطه می شوند [95،96]. واکسیناسیون داخل عضلانی یا داخل جلدی باعث افزایش قابل توجه IgG خون می شود اما IgA مخاطی را افزایش نمی دهد. واکسیناسیون داخل بینی می تواند به طور موثر پاسخ آنتی بادی مخاطی را القا کند، از این رو ایمنی استریل کننده را به دستگاه تنفسی فوقانی اعطا می کند. با این حال، پاسخ های ایمنی سیستمیک به این نوع واکسیناسیون اغلب ضعیف است. در حال حاضر، اکثر کاندیداهای واکسن SARS-CoV-2 تحت تحقیقات بالینی به صورت عضلانی تحویل داده می‌شوند و بر پاسخ به IgM، IgG یا ایمونوگلوبولین تام در خون تمرکز می‌کنند [95،96].

3.6.3. جهش های ویروسی و ایمن سازی دوران کودکی

از دسامبر 2020 [97-99]، چندین سویه جدید کووید{0}} در مناطق مختلف جهان ظاهر شده است. سویه های جدید مسری تر و خطرناک تر هستند و می توانند باعث افزایش عوارض و مرگ و میر شوند. در حال حاضر، هیچ مدرکی مبنی بر حساسیت جوانان به تغییرات جدید وجود ندارد. نگرانی جدی وجود دارد که تغییرات در گلیکوپروتئین سنبله ممکن است آنتی‌بادی‌های ناشی از واکسن را بی‌اثر یا خنثی‌کننده کند [100]. تصور می‌شود که واکسن‌های فعلی کووید{7}} علیه نوع N501Y مؤثر باشند، اما ممکن است اثربخشی آنها در برابر سایر انواع جدید نگران‌کننده کاهش یابد [99,100]. نشان داده شد که واکسن Pfizer/BioNTech COVID{11}} احتمال عفونت با نسخه omicron SARS-CoV{13}} را در کودکان ۵ تا ۱۱ ساله تا ۳۱ درصد و در نوجوانان ۱۲ ساله تا ۵۹ درصد کاهش می‌دهد. -15 سال [101]. علاوه بر این، گزارش شده است که این واکسن تا 87 درصد از نوجوانان در برابر عفونت با واریانت دلتا محافظت می کند. این گونه‌ها قبل از اینکه جوانان به واکسن‌ها دسترسی داشته باشند، یک الگوی تکثیر نشان دادند [99-101].

در مقابل، نشان داده شده است که سرم های شرکت کنندگان بالای 80 سال دارای اثر خنثی سازی کمتری در برابر B.1.1.7 (آلفا)، B.1.351 (بتا) و P.1 هستند. گونه های نگرانی (VOC) (VOC) نسبت به ویروس نوع وحشی و به احتمال زیاد در برابر VOC پس از دوز اولیه خنثی نمی شوند [102]. صرف نظر از سن، خنثی سازی VOC پس از دوز دوم آشکار می شود. پس از اولین درمان، پاسخ‌دهندگان مسن‌تر (که خون آنها عملکرد خنثی‌کننده را نشان می‌دهد) غلظت سلول‌های B حافظه اختصاصی SARS-CoV{10}} نسبت به افرادی که پاسخ نمی‌دهند بیشتر است. تولید اینترفرون و اینترلوکین توسط سلول‌های T خاص SARS-CoV در افراد مسن‌تر کاهش می‌یابد و هر دو سیتوکین عمدتاً توسط سلول‌های T CD4 تولید می‌شوند. در نتیجه، افراد مسن یک جمعیت پرخطر هستند و روش‌های اضافی برای بهبود پاسخ‌های واکسیناسیون در این جمعیت ضروری است [102،103]، به ویژه اگر VOC گسترده باشد.

3.7. ایمنی واکسن‌های کووید{2}} برای نوزادان و کودکان

با توجه به اینکه پاسخ ایمنی در کودکان قوی‌تر از بزرگسالان است، نگرانی‌هایی در مورد استفاده از واکسن‌های کووید-19 در کودکان مطرح شده است [101-104]. فواید مستقیم واکسیناسیون کودکان و نوجوانان برای سلامتی کمتر از بزرگسالان است زیرا موارد شدید و مرگ و میر در گروه اول کمتر از گروه دوم بوده است. با این حال، خطر ایجاد میوکاردیت قابل ذکر است. اگرچه نادر است، اما ممکن است پس از دوز دوم واکسن‌های Pfizer/BioNTech (BNT162b2 یا mRNA{5}}) در نوجوانان 12 تا 17 ساله رخ دهد [105-108]. مدل FDA همچنین پیش‌بینی می‌کند که مزایای واکسن بر خطرات آن در کودکان 5 تا 11 ساله بیشتر خواهد بود [80,107].

3.7.1. تردید والدین نسبت به واکسیناسیون فرزندانشان

ایمن‌سازی کودکان در برابر کووید-19 موضوعی است که باعث نگرانی و مناقشه عمومی می‌شود، و در کشورهایی که واکسن‌های کووید-19 در دسترس هستند، استراتژی‌های واکسیناسیون مختلفی استفاده می‌شود. در مقایسه با ایمن سازی کووید{2}} در بزرگسالان، واکسن mRNA BNT162b2 در کودکان و نوجوانان 5-{6} ساله اثربخشی بهتری دارد [109]. مطالعات اخیر در مورد ایمنی زایی و ایمنی واکسن های mRNA در این محدوده های سنی انجام شده است. مطالعات همچنین ایمنی و ایمنی واکسن غیرفعال CoronaVac را در کودکان 3 تا 11 ساله نشان داده است [110]. مطالعات روی پستانداران شیرخوار غیرانسانی با استفاده از واکسیناسیون mRNA پاسخ آنتی بادی و سلول T قوی و پایدار را نشان داد [111]. واکسن‌های mRNA و غیرفعال کووید{14}} برای استفاده اضطراری در کودکان خردسال و نوجوانان بزرگ‌تر توسط نهادهای نظارتی در بسیاری از کشورها مجوز دریافت کرده‌اند و بر اساس این مطالعات در کشورهای دیگر منتشر شده‌اند.

تصمیم برای پیشنهاد و تجویز واکسن کووید{0}} برای نوجوانان و کودکان کوچک‌تر معمولاً بر اساس ارزیابی‌های فایده-خطر است [112-115]. در سنجیدن ضرورت واکسیناسیون در کودکان، توجه به این نکته ضروری است که اکثریت کودکان بدون علامت هستند، 6 درصد در بیمارستان بستری می شوند که 13 درصد از بیماران بستری دارای معیارهای بیماری شدید با میزان مرگ و میر 1 درصد هستند و سایرین. از علائم طولانی مدت (کووید طولانی مدت) رنج می برند و می توانند از واکسیناسیون سود ببرند [116]. به طور کلی، این مزایا برای کودکان آسیب‌پذیری که در معرض خطر ابتلا به کووید-19 شدید هستند و همچنین برای محافظت از کل جامعه بیشتر است.

اگرچه کودکان جمعیت پرخطری برای انتقال SARS-CoV-2 نیستند، اما واکسیناسیون خطر عفونت و بیماری را برای مخاطبین آنها به حداقل می رساند. اگر آن تماس ها حساس باشند و به دلیل سرکوب سیستم ایمنی به ایمن سازی پاسخ ضعیفی بدهند، این امر کاملاً سودمند خواهد بود. پیشنهاد شده است که کودکان برای دستیابی به پوشش واکسیناسیون بالا و مصونیت گله باید واکسن کووید-19 را دریافت کنند [117-119]. با این حال، با توجه به اینکه تردیدهای تزریقی نسبت به واکسیناسیون کودکان همچنان در بسیاری از کشورها بالاست، شانس دستیابی به مصونیت گله، به ویژه برای گونه‌های نگران کننده، دورتر می‌شود و موارد اجباری واکسیناسیون کودکان در سال‌های اخیر ضعیف‌تر شده است. .

یکی دیگر از مزایای ایمن‌سازی کووید{0}} برای جوانان این است که به مکانیسم‌های کنترلی اجازه می‌دهد تا راحت‌تر شوند و منجر به افزایش تعاملات اجتماعی بی‌باک شوند. [113]. بنابراین، چندین مزیت واکسیناسیون کووید{2}} برای جوانان سالم قابل تشخیص است، هرچند که نسبت به بزرگسالان کمتر مشهود است. حتی اگر آزمایش‌های بالینی ایمنی mRNA و واکسن‌های غیرفعال COVID{3}} را نشان داده‌اند، داده‌های ایمنی بیشتری مورد نیاز است. با توجه به شناخت روزافزون از مزایا و ایمنی واکسیناسیون در بین بزرگسالان و کودکان، احتمالاً ایمن‌سازی کودکان در برابر کووید{4}} در آینده قابل پیش‌بینی بیشتر ترویج می‌شود.

3.7.2. مکانیسم های اثرات نامطلوب واکسیناسیون در بزرگسالان و کودکان

برای روشن شدن موضوع اثرات نامطلوب واکسیناسیون، همانطور که در بزرگسالان ممکن است رخ دهد، مکانیسم های مختلفی را می توان مورد بحث قرار داد. این احتمالات اگرچه نادر و محدود است، اما قابل ذکر است و در ارزیابی های فعلی و آتی نیز مورد بررسی قرار می گیرد. این اثرات دامنه متغیری دارند و می توانند از همان روز اول واکسیناسیون تا هفته ها یا حتی ماه ها بعد رخ دهند. این عوارض جانبی که عمدتاً به واکنش های ایمونولوژیک نسبت داده می شود، هم در بزرگسالان و هم در کودکان دیده می شود [120].

در بزرگسالان، اینها شامل سندرم پاسخ التهابی سیستمیک (SIRS) متناسب با طوفان سیتوکین است. تعامل گسترده بین پروتئین های ویروسی S و گیرنده های ACE2 به طور گسترده بیان شده است. تعامل بین پروتئین های ویروسی S و پلاکت ها و/یا سلول های اندوتلیال که منجر به لخته شدن، خونریزی و اثرات عصبی می شود. سندرم فعال سازی ماست سل (MCAS)؛ و لنفادنوپاتی عمومی در مقابل، مهم ترین مکانیسم های عوارض جانبی در کودکان معمولاً به عنوان هایپرالتهاب، هیپرانعقادی، آلرژیک و عصبی طبقه بندی می شوند. این اثرات نشان دهنده ارتباط با اختلالات خونی، بیماری های عصبی و بیماری های خود ایمنی است [120].

مکانیسم های مرتبط با این اثرات در بزرگسالان و کودکان را می توان به تعاملات زیر نسبت داد. پروتئین S مورد استفاده در واکسیناسیون دارای پتانسیل سمی و بیماری زایی برای بدن است، به اندوتلیوم عروقی آسیب می رساند، بیان گیرنده ACE را سرکوب می کند و سطح آنژیوتانسین II را افزایش می دهد [121]. این اختلال عملکرد سلول های عروقی ناشی از ویروس کرونا را افزایش می دهد [122]، تغییرات عملکردی را در پری سیت های عروقی قلب ایجاد می کند، فسفوریلاسیون/فعال شدن ERK1/2 را از طریق گیرنده CD147 تحریک می کند، به فسفولیپیدهای عصبی متصل می شود و باعث بی ثباتی مکانیکی و نفوذپذیری خون می شود. سد در موش [123]. بر اساس این کشف که آنتی‌بادی‌های پروتئینی ضد SARS-CoV{9}} با 28 آنتی‌ژن از 55 آنتی‌ژن مختلف بافت انسانی واکنش متقابل نشان می‌دهند، پیشنهاد شده است که پروتئین‌های SARS-CoV{14}} می‌توانند یک پیش‌التهابی ایجاد کنند. پاسخ در سلول های اندوتلیال مغز و بدتر شدن خود ایمنی در افرادی که قبلاً بیماری های خود ایمنی دارند [124].

علاوه بر این، در هر دو ایمن سازی داخل پوستی و داخل بینی، لایه نانوذرات لیپیدی (LNP) که mRNA تلقیح کننده را در بر می گیرد بسیار التهابی است [125]. پلی اتیلن گلیکول (PEG)، یک ماده تشکیل دهنده واکسن، همچنین تصور می شود که عاملی در واکنش های آنافیلاکتیک به واکسن Pfizer/BioNTech mRNA COVID{1}} باشد [126]. به دلیل قرار گرفتن در معرض اقلام متداول حاوی PEG، انسان ها مستعد ایجاد آنتی بادی های ضد PEG هستند که ممکن است منجر به افزایش واکنش های آلرژیک پس از واکسیناسیون بعدی شود [127]. علاوه بر این، تحقیقات در مورد تیروئیدیت تحت حاد پس از تلقیح و بیش فعالی تیروئید پس از تلقیح نشان داده است که اجزای پوسته LNP ممکن است منجر به سندرم خود ایمنی/التهابی ناشی از سندرم کمکی (ASIA) شود، همانطور که توسط مطالعات در مورد بیش فعالی تیروئید پس از تلقیح نشان داده شده است [128] ] و تیروئیدیت تحت حاد پس از تلقیح [129]. نشان داده شده است که ChaAdOx1 (نامزد واکسن آدنوویروس نوترکیب AstraZeneca در برابر SARS-CoV{13}}) سلول‌های مغزی را برای ایجاد پروتئین‌های سنبله COVID{14} تحریک می‌کند، که ممکن است پاسخ ایمنی علیه سلول‌های مغزی یا پروتئین ناشی از اسپایک ایجاد کند. ترومبوز این ممکن است به توضیح رخدادهای عجیب ترومبوز سینوس ورید مغزی کشنده (CVST) مرتبط با واکسن‌های COVID{16}} بر اساس ناقل‌های ویروسی کمک کند [130,131].

در نتیجه، همه مکانیسم‌های ذکر شده در بالا از مطالعات تحقیقاتی مشتق شده‌اند و داده‌های بالینی جمع‌آوری‌شده، استفاده جهانی از واکسن‌های ضد SARS-CoV{3}} را نفی نمی‌کند، زیرا این واکسن‌ها نادر و محدود هستند. مزایای واکسیناسیون بسیار بیشتر از اثرات نامطلوب در مقیاس محدود است.

4. پاسخ ایمنی به عفونت SARS-CoV-2

4.1. COVID{2}}ایمنی ایجاد شده در نوزادان به نوجوانان

اکثر کودکان مبتلا به کووید{0}} حداقل علائم یا حتی بدون علائم را دارند، اما برخی ممکن است علائم شدید یا طولانی مدت (کووید طولانی) داشته باشند، در این صورت واکسیناسیون ممکن است مفید باشد [116]. توجه به این نکته مهم است که کودکان 10 تا 14 ساله نسبت به بزرگسالان کمتر مستعد ابتلا به عفونت SARS-CoV{5}} هستند [3،5،101-104]. برای دستیابی به پوشش واکسیناسیون بالا در دوران نوجوانی و تقویت ایمنی گله، اخیراً واکسیناسیون کودکان برای کووید{10}} پیشنهاد شده است که از سن پنج ماهگی شروع می‌شود [82,83,117-119].

خط اولیه دفاعی در برابر عفونت اولیه SARS-CoV-2 در کودکان ایمنی ذاتی است [132]. در حالی که واکنش های مخالف در بیماری خفیف رخ می دهد، پاسخ اینترفرون (IFN) در موارد شدید با پاسخ التهابی بالا کاهش می یابد [133]. نشان داده شده است که کودکان مبتلا به بیماری شدید و خفیف کودکان کووید{4}} دارای سطوح بالایی از سایتوکین های التهابی هستند [134-137]. این نتیجه گیری ممکن است به سهم بالقوه ایمنی ذاتی آموزش دیده قبلی کودکان مرتبط باشد [138,139]. ویژگی های مشابهی که شامل فعال شدن سلول های مختلف مانند مونوسیت ها و سلول های دندریتیک (DCs) و همچنین کاهش مختصری در غلظت لنفوسیت ها، مونوسیت ها، سلول های DCs و NK است، پس از شروع کووید مشاهده شده است{9} } علائم در کودکان و بزرگسالان [138,140]. در مقایسه با کووید{12}} بزرگسالان، فعال‌سازی نوتروفیل‌ها در کودکان کووید{13}} کمتر است، که می‌تواند آسیب بافتی و التهاب را کاهش دهد [141]. برعکس، درصد بالای لنفوسیت‌های در گردش در جوانان سالم ممکن است به آنها اجازه دهد بیماری را بهتر تنظیم کنند [142]. سیستم ایمنی ذاتی نقش مهمی در تنظیم اولیه تکثیر SARS-CoV{17}} در طول عفونت اولیه دارد [132].

کاهش پاسخ اینترفرون اولیه (IFN) و به دنبال آن التهاب کنترل نشده و مداوم، مشخصه بیماری شدید است [133]. سوال کلیدی این است که آیا کودکان پاسخ ایمنی ذاتی قوی تری دارند که می تواند به طور موثرتری از تکثیر ویروسی جلوگیری کند یا اینکه پاسخ التهابی با شدت کمتری نشان می دهد که منجر به علائم کمتر و خفیف تر می شود. به طور کلی، سطح سیتوکین در کودکان کمتر است [134]، و سیتوکین های التهابی در کودکان مبتلا به سندرم دیسترس تنفسی حاد در سطوح پایین تری نسبت به بزرگسالان وجود دارد (جدول 3) [143].

قبلاً گفته می‌شد که کودکان مبتلا به کووید{0}} دارای شاخص‌های بالینی التهاب هستند که یا غیرقابل تشخیص یا متوسط ​​بودند [144-147]. با این حال، مطالعات بعدی بر روی کودکان و بزرگسالان بستری در بیمارستان، سطوح سیتوکین سیستمیک مشابه یا بالاتر را نشان داد [148]. علاوه بر این، هم کودکان مبتلا به بیماری خفیف [138] و هم آنهایی که دارای موارد شدید کووید کودکان هستند-19 [135-137] سطوح قابل توجهی از سایتوکین های التهابی را نشان داده اند. علاوه بر این، نشان داده شده است که کودکان، برخلاف بزرگسالان، پاسخ ایمنی ذاتی بینی قوی تری دارند، از جمله سطوح بالاتر IFN- و IFN-. طبق این تحقیق، کودکان ممکن است در مراحل اولیه پاسخ های ضد ویروسی قوی تری را در سطح مخاط نشان دهند [148]. دفاع کودکان در برابر بیماری‌های مرتبط با کووید ممکن است با پاسخ قوی و مؤثر IFN [149] کمک کند. این وضعیت همچنین ممکن است تحت تأثیر یک عملکرد بالقوه برای ایمنی ذاتی آموزش دیده در پیشگیری از عفونت SARS-CoV{15}} در کودکان ناشی از ایمن سازی قبلی یا عفونت های مکرر باشد [139].

تجزیه و تحلیل سلول‌های ایمنی خون محیطی در مراحل اولیه علائم در کودکان و بزرگسالان ویژگی‌های مشابهی از جمله فعال شدن مونوسیت‌ها و سلول‌های دندریتیک (DCs) و تعداد لحظه‌ای کمتر لنفوسیت‌ها، مونوسیت‌ها، DCs و سلول‌های NK را نشان داده است [138,140]. به نظر می‌رسد نوتروفیل‌ها در موارد کووید نوجوانان نسبت به بزرگسالان کمتر فعال هستند، که ممکن است آسیب بافتی و التهاب را کاهش دهد [48]. علاوه بر این، کودکان دارای لنفوسیت های در گردش بیشتری نسبت به بزرگسالان هستند که ممکن است به مدیریت بیماری کمک کند [142]. در کودکان، این سلول ها ممکن است زودتر و در تعداد بیشتری نسبت به بزرگسالان در محل عفونت به کار گرفته شوند. (جدول 4).

اکنون به خوبی تشخیص داده شده است که کودکان می توانند پاسخ آنتی بادی خنثی کننده قوی به SARS-CoV-2 [150-153] ارائه دهند. گزارش‌های اولیه از مطالعات همگروهی کوچک کودکان، فعالیت خنثی‌کننده سرم کمتری را در مقایسه با بزرگسالان نشان داده‌اند [148،154]، و همچنین کاهش پاسخ آنتی‌بادی به پروتئین سنبله [154]. علاوه بر این، اشاره شده است که، صرف نظر از شدت بیماری، کودکان دارای سطوح پایین‌تری از آنتی‌بادی‌های SARS-CoV-2 هستند، با درصد قابل‌توجهی بالاتر از این آنتی‌بادی‌ها، پروتئین‌های غیرساختاری ویروسی را هدف قرار می‌دهند [155]. در کودکان و بزرگسالان مبتلا به کووید خفیف{10}}، بررسی‌های بیشتر نمایه آنتی‌بادی عملکردی مشابه، از جمله فاگوسیت و IgG فعال کننده مکمل را نشان داده است [151,156]. علاوه بر این، در مقایسه با بزرگسالان، کودکان شروع سریع‌تری از پاسخ آنتی‌بادی به دامنه اتصال گیرنده (RBD) و ظهور سریع‌تر امضای ترانسکریپتومیک سلول B خون محیطی نشان می‌دهند. پاسخ سریع‌تر سلول‌های B کودکان به SARS-CoV{16}} می‌تواند به آنها کمک کند تا بهتر ویروس را مهار کنند و علائم را کاهش دهند. سطح آنتی بادی های خنثی کننده و سلول های B ترشح کننده آنتی بادی در کودکان هفت روز پس از شروع علائم، رابطه معکوس با بار ویروسی نشان می دهد (شکل 3) [157].

علاوه بر این، پاسخ‌های آنتی‌بادی طولانی‌تر و سطوح جهش‌های سوماتیک در سلول‌های B حافظه با بهبودی سریع‌تر از کووید علامت‌دار{0}} در بزرگسالان مرتبط است [158]. کودکان شش ماه پس از عفونت سطوح پایین‌تری از IgG ضد SARS-CoV{4}} نسبت به والدین آلوده خود دارند [159]. به دنبال عفونت متوسط ​​یا بدون علامت، چندین کارآزمایی روی کودکان و نوجوانان پاسخ‌های آنتی‌بادی قوی و طولانی‌مدت به SARS-CoV را نشان داده‌اند.{8}} [160]. از نظر ایمنی با واسطه سلولی، تنها تعداد کمی از مقاله‌ها سطوح کاهش یافته یا قابل مقایسه سلول‌های T خاص SARS-CoV را در کودکان توصیف کرده‌اند (جدول 5) [36,63,71,148,161].

در نتیجه، درجه و شدت عفونت COVID{0}} در یک فرد ممکن است به ایجاد پاسخ ضد ویروسی نوع I IFN در اوایل پس از عفونت بستگی داشته باشد. در افراد مبتلا به عفونت شدید COVID{1}، همچنین مشخص شده است که تعداد اتوآنتی بادی‌ها علیه IFN-I متناسب با افزایش سن افزایش می‌یابد. بنابراین، توصیه می‌شود که کودکان مبتلا به APS-1 که در معرض SARS-CoV-2 قرار گرفته‌اند، باید با حذف اتوآنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده ضد IFN-I با تعویض پلاسما درمان شوند. مشکلات شدید COVID{8}} ناشی از پاسخ‌های اولیه IFN-I و/یا IFN-III است که نمی‌توانند تکرار SARS-CoV{12}} را محدود کنند. بروز پنومونی شدید COVID{13} در کودکان و جوانان ناشی از تغییرات ژنتیکی در ژن IFN نوع I است. علاوه بر این، تفاوت بین ترکیب سلول‌های ایمنی بافت کودکان و بزرگسالان و بیان ژن ضد ویروسی پایه در سلول‌های اپیتلیال نشان می‌دهد که پاسخ‌های ضد ویروسی کودکان بسیار قوی‌تر است.

4.2. اطلاعات بالینی در مورد کووید-19 در کودکان

طبق تحقیقات قبلی، بزرگسالان، به ویژه افراد مسن، بیشتر در معرض ابتلا به SARS-CoV هستند-2. هر کسی، حتی نوزادان، می توانند به این بیماری مبتلا شوند [162,163]. براساس گزارش‌ها [164]، کودکان مبتلا به کووید{4}} به‌طور میانگین 6.7 سال دارند (محدوده: 1 روز تا 15 سال). عفونت SARS-CoV{11}} در کودکان 10 تا 14 ساله کمتر شایع است [12]. به نظر می‌رسد کودکان علائم کووید{15}} را به شکلی ظریف‌تر از بزرگسالان تجربه می‌کنند. حتی اگر 69 درصد از بزرگسالان مبتلا نشانه های بالینی دارند، تنها تقریباً 21 درصد از نوزادان علائم آشکاری دارند [165].

شایع ترین علائم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی در کودکان تب و سرفه است. تب می تواند از کم تا شدید متغیر باشد. ناراحتی تنفسی، گلودرد، آبریزش یا گرفتگی بینی، ضعف، میالژی و سردرد از دیگر علائم و نشانه های بالینی هستند. علاوه بر این، مشکلات گوارشی، مانند اسهال، استفراغ و تهوع، گزارش شده است [166-168]. به دلیل بارهای ویروسی کمتر، کودکان نیز کمتر مسری هستند. با این حال، هنگامی که آنها به سن 15 سالگی می رسند، مسری بودن آنها به بزرگسالان نزدیک می شود.

کودکان به دلیل فراوانی ابتلا به عفونت‌های مجاری تنفسی ویروسی و قرار گرفتن احتمالی اخیر آنها در معرض یکی از دیگر گونه‌های اصلی کروناویروس کمتر مستعد ابتلا به کووید-19 هستند. محافظت از آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE2) در کودکان مبتلا به سطوح بالای COVID{3}} ممکن است منجر به بیماری کمتر شدید شود [91،92]. COVID{6} شدید ممکن است در کودکان مبتلا به شرایط مزمن زمینه‌ای مانند نقص ایمنی، بدخیمی‌های خونی یا انکولوژیک و آسم به دلیل تداوم التهاب سیستمیک ظاهر شود [77,169].

ویژگی کووید شدید-19 واکنش بیش از حد سیستم ایمنی است. در طول پاسخ ایمنی اولیه به عفونت های ویروسی، اینترفرون نوع I (IFN) تولید می شود. IFN تجزیه RNA داخل سلولی و حذف ویروس را ترویج می کند، باعث ترمیم بافت می شود و پاسخ ایمنی تطبیقی ​​طولانی مدت را آغاز می کند. تأخیر در انتشار IFN نوع I دلیل اصلی بدتر شدن کنترل ویروسی و دوره التهاب در موارد شدید COVID{2}} فرض می‌شود [170-172]. علاوه بر این، مشاهده می شود که افراد مبتلا به بیماری های جدی، سیتوکین ها را به طور نامنظم و کنترل نشده ایجاد می کنند که علائم و وضعیت آنها را تشدید می کند. التهاب ناشی از طوفان سیتوکین که سد عروقی و آلوئولی ریوی را به خطر می اندازد منجر به ضخیم شدن بینابینی آلوئولی، نشت عروقی، فیبروز ریوی و مرگ می شود [170-172].

4.3. آسیب شناسی ایمنی شدید COVID{2}} در کودکان و بزرگسالان

4.3.1. عملکرد ایمنی ذاتی

در بزرگسالان مبتلا به کووید-19 شدید، سیستم ایمنی ذاتی بیش فعال اما ناکارآمد است و سیستم ایمنی تطبیقی ​​سرکوب شده است [173]. این می تواند منجر به از کار افتادن بسیاری از اندام ها، آسیب شدید ریه ناشی از سیستم ایمنی و تولید کنترل نشده سیتوکین های پیش التهابی شود (شکل 1 و 2) [173]. غلظت بالایی از نوتروفیل‌ها و مونوسیت‌های در گردش در موارد شدید کووید-19 بزرگسالان وجود دارد. سیتوکین های التهابی توسط مونوسیت های کلاسیک (CD14 به علاوه CD16 پلاس) و متوسط ​​(CD14 به علاوه CD16 پلاس) در موارد شدید COVID{11}} آزاد می شوند [173]. این سلول های ذاتی فعال شده در بیماران مبتلا به بیماری خفیف یا بیماران بدون علامت بسیار نادر است. مونوسیت‌های غیرکلاسیک (CD{13}}CD16 plus)، که دارای خواص ضد التهابی هستند و در حفظ یکپارچگی اندوتلیوم نقش دارند، در موارد شدید COVID{16}} بزرگسالان شیوع کمتری دارند [173,174].

تله های خارج سلولی نوتروفیل (NETS) که توسط نوتروفیل های فعال ایجاد می شوند، سلول ها و باکتری های آلوده را به دام می اندازند. این شبکه ها همچنین می توانند به آبشار لخته شدن سوخت کمک کنند. بنابراین، میکروآنژیوپاتی و ترومبوز مشاهده شده در عفونت کووید{0}} با NETS مرتبط است [174]. کودکان مبتلا به PIMS-TS به ویژه در ضایعات پوستی دچار مرگ سلول های اندوتلیال و میکرو ترومبوز می شوند [175]. علت ریز عروقی و ترومبوتیک زمینه‌ای سندرم چند سیستمی التهابی کودکان، که به طور موقت با SARS-CoV-2 و کووید شدید بزرگسالان-19 مرتبط است، ممکن است قابل مقایسه باشد.

در COVID{0}}، غلظت سلول‌های NK به طور مداوم در حال کاهش است، اما این در افراد مبتلا به بیماری شدید آشکارتر است [173]. طبق یک مطالعه [176]، بیماران مبتلا به کووید{3}} در بخش‌های مراقبت‌های ویژه (ICU) سلول‌های NK تولیدکننده پرفورین کمتری نسبت به بیماران غیرICU داشتند. در بیماری شدید، سلول های NK نه تنها عملکرد کمتری دارند بلکه تعداد آنها نیز کمتر است. با این حال، تعداد سلول‌های NK در موارد کووید-19 کودکان حفظ می‌شود. کاهش مشابهی در سلول‌های NK و مونوسیت‌های غیرکلاسیک در کودکان مبتلا به PIMS-TS مشاهده شده است [177].

پس از عفونت‌ها و/یا واکسیناسیون‌های معمول دوران کودکی، سلول‌های ایمنی ذاتی از نظر عملکردی مجدداً برنامه‌ریزی می‌شوند و امکان توسعه سلول‌های حافظه شبیه به سیستم ایمنی تطبیقی ​​را فراهم می‌کنند و این منجر به ایمنی آموزش‌دیده در کودکان می‌شود [178-180]. APCها، مانند DCها، توسط SARS-CoV سرکوب می‌شوند، که به طور غیرمستقیم از فعال شدن و عملکرد سلول‌های T جلوگیری می‌کند [174]. DCها اینترفرون (IFN) I و III تولید می کنند که سیتوکین های ضد ویروسی قدرتمندی هستند که در مراحل اولیه عفونت های ویروسی مهم هستند. سرکوب IFN، موثرترین مکانیسم دفاعی ضد ویروسی میزبان، SARS-CoV{6}} را قادر می‌سازد تا سیستم ایمنی را دور بزند [177].

4.3.2. نقش ایمنی تطبیقی

اجزای سلولی

لنفوپنی و نسبت بالای نوتروفیل به لنفوسیت در موارد شدید کووید بزرگسالان مشاهده می‌شود، اما در کودکان نادر است [181,182]. بزرگسالان سطوح CD4 پلاس و CD8 به علاوه لنفوسیت های T ساده و حافظه دار را کاهش داده اند [183]. با این حال، در حالی که اینها در کووید کودکان دست نخورده هستند، سطوح لنفوسیت در PIMS-TS کاهش می‌یابد [177,180].

بیماران بزرگسال مبتلا به کووید{0}} دارای تعداد غیرطبیعی لنفوسیت های CD8 به علاوه T هستند [183]. علاوه بر این، افرادی که دارای بیماری متوسط ​​هستند، پاسخ سلول‌های T ویژه SARS-CoV{4}} بالاتری نسبت به افراد مبتلا به بیماری شدید نشان می‌دهند. این نشان می دهد که چگونه ایمنی تطبیقی ​​دست نخورده با کنترل و بهبود بیماری بهتر مرتبط است [174,183].

سلول‌های T از افراد مبتلا به کووید{0} شدید دارای سطوح بالاتری از بیان خستگی سلولی و شاخص‌های بازدارنده مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی هستند، مانند PD-1، LAG-3، ایمونوگلوبولین سلول T، و mucin-domain حاوی{4}} (TIM3) [174,182]. فرسودگی سلول های T با عملکرد موثر کمتر مرتبط است، که به این معنی است که پاسخ هومورال هم بر جنبه های عملکردی و هم جنبه کمی ایمنی سلولی تأثیر می گذارد [174،183،183].

پاسخ طنز

بیماران بزرگسال مبتلا به کووید{0}} آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده‌ای را علیه گلیکوپروتئین سنبله (S) ایجاد می‌کنند که در اکثر افراد در حال نقاهت وجود دارد [174]. این بیماران تعداد سلول‌های پلاسمایی بالاتری دارند اما تعداد سلول‌های B کلی کمتر هستند [173]. سطح IgG و IgA به طور خلاصه در بزرگسالانی که بدون علامت هستند یا فقط بیمار خفیف هستند، افزایش می یابد [173]. افراد مبتلا به کووید{4}} شدید سطح IgG و IgA دائماً بالایی دارند. غلظت‌های قوی‌تر IgG و IgA، به‌ویژه در نوتروفیل‌هایی که گیرنده‌های Fc ​​سطحی را بیان می‌کنند، همچنین می‌توانند فعالیت سلولی ذاتی را حفظ کنند، که ممکن است با آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده قوی‌تر مرتبط باشد [184،185]. افزایش اولیه سطح IgM در بیماران بدون علامت، خفیف و شدید مشاهده شد [173]. نشان داده شده است که موارد کووید{8} اطفال دارای افزایش IgM در مراحل اولیه، سطوح IgG پایدار و کاهش سطح IgA هستند [173,174].

از سوی دیگر، کمپلکس‌های ایمنی IgG و IgA SARS-CoV{1}} نیز سیستم کمپلمان را از طریق MBL و مسیرهای کلاسیک به عنوان بخشی از ایمنی هومورال فعال می‌کنند. کمپلکس‌های MAC (C5b-9) سلول‌ها را پس از فعال‌سازی کمپلمان لیز می‌کنند و باعث فاگوسیتوز و تشکیل NETS می‌شوند [174].

برعکس، کودکان مبتلا به PIM-TS فاقد IgM هستند [184]. شواهد بیشتری مبنی بر اینکه PIMS-TS یک وضعیت بالینی است که هفته‌ها پس از یافتن عفونت حاد در این کودکان ظاهر می‌شود و توسط نتایج SARS-CoV{4}} PCR ارائه شده است که منفی بود [184]. کودکان مبتلا به PIMS-TS به دلیل سطوح بالای IgG و ظرفیت طولانی مدت اتصال گیرنده Fc مستعد فعال شدن مونوسیت و فعالیت هایپرالتهابی طولانی مدت هستند [185].

4.3.3. پاسخ های آنامنستیک به SARS-CoV-2

پیشرفت کووید{0}} شدید بزرگسالان نسبتاً تدریجی است (یعنی 19 روز پس از شروع علائم در موارد کشنده) [186,187]، و نشان می‌دهد که نقش محافظتی سلول‌های B حافظه و سلول‌های T به روزها نیاز دارد تا توسعه یابد [187] ]. پاسخ‌های سلول‌های T حافظه اختصاصی CD4 پلاس و CD8 به علاوه برای حداقل شش ماه فعال باقی می‌مانند، اما پاسخ‌های آنتی‌بادی ویژه ویروس پس از سه ماه عفونت کاهش می‌یابد [188]. علاوه بر این، پاسخ‌های سلول B حافظه به SARS-CoV{11}} بین 1.3 تا 6.2 ماه پس از عفونت شکل می‌گیرد که مربوط به تداوم آنتی ژن‌های ویروسی در انتروسیت‌ها است [189]. ایمونوسانس نیز ممکن است افراد را مستعد پاکسازی غیرموثر ویروسی کند و از این رو سیر کووید را تسریع کند{17}}.

پاسخ های ایمنی که به سرعت پس از رفع عفونت شکل می گیرند، پیش بینی کننده حافظه بلند مدت بزرگسالان نیستند [189]. این به این دلیل است که 28 تا 50 درصد افرادی که قبلاً در معرض عفونت SARS-CoV{5}} قرار نگرفته‌اند، سلول‌های T متقاطع را نشان می‌دهند که احتمالاً در پاسخ به سایر اعضای خانواده کروناویروس تولید شده‌اند، مانند ویروس‌های سرماخوردگی HCoV. -OC43، HCoV-HKU1، و HCoV{11}}E [190]. کودکان ممکن است آنتی‌بادی‌های محافظ متقاطع در برابر SARS-CoV{15}} ناشی از آلوده کردن ویروس‌های ویروسی فصلی ایجاد کنند (شکل 4) [174,178-180].

4.3.4. طوفان سیتوکین

در بزرگسالان مبتلا به کووید شدید و تهدید کننده زندگی، پاسخ التهابی بیش از حد (یعنی طوفان سیتوکین) در هفته دوم عفونت شروع می شود. بیماران ممکن است از سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS)، نارسایی چند ارگانی، و انعقاد داخل عروقی منتشر (DIC) رنج ببرند که به دلیل وجود سطوح بالا از سیتوکین های پیش التهابی در گردش است [191,192]. در ARDS، انفیلتراسیون ریه توسط ماکروفاژها و نوتروفیل ها طوفان سیتوکین را آغاز می کند [191,192]. این سلول‌های ایمنی ذاتی سیتوکین‌های التهابی قوی مانند IL-6، IL-12، IL-10 و TNF- را تولید می‌کنند. مطالعات دیگر سطوح بالای IL{10}}، IL{11}}، IL{12}}، IL-17 و فاکتور تحریک کننده کلونی گرانولوسیت (G-CSF) را نشان داده اند [193,194]. سطوح بالای IL{18}}، IL{19}} و پروتئین واکنشی C (CRP) به عنوان شاخص های پیش آگهی در نظر گرفته می شوند [193,194]. علاوه بر این، لنفوپنی، فریتین بالا و سطوح D-dimer با شدت بیماری در بزرگسالان آلوده به کووید همبستگی دارد{24}} [192].

مشخصات سیتوکین های تولید شده توسط کودکان و بزرگسالان آلوده به SARS-CoV-2 متفاوت است [177,184,190,194]. اکثر آنها اساساً در PIMS-TS شدید بدون تغییر هستند و موارد متوسطی در کودکان نسبت به سطوح بالای آنها در بزرگسالان وجود دارد، علیرغم تداوم آنها در موارد بدون علامت (جدول 6).

4.3.5. PIMS-TS در کووید شدید کودکان-19

مواردی در کودکان شبیه به بیماری کاوازاکی، التهاب پس از عفونی شریان‌های با اندازه متوسط، مانند عروق کرونر، در آوریل 2020 شناسایی شد [196-199]. در مقایسه با سال های قبل، وقوع این موارد به طور چشمگیری افزایش یافته است. بررسی‌های ایمونولوژیک نشان‌دهنده یک وضعیت بیش‌التهابی بود، متمایز از بیماری کاوازاکی و طوفان سیتوکین که در کووید شدید و حاد مشاهده شد-19 [200,201]. این وضعیت در حال حاضر به عنوان سندرم التهابی چند سیستمی در کودکان، MIS-C (و در بزرگسالان، MIS-A توسط مراکز کنترل بیماری ایالات متحده (CDC) و WHO، یا سندرم چند سیستمی التهابی کودکان که به طور موقت با SARS-CoV مرتبط است، نامیده می‌شود. {10}} (PIMS-TS) توسط کالج سلطنتی اطفال و بهداشت کودک بریتانیا (RCPCH)). این یک وضعیت غیر معمول است که در کودکان و بزرگسالان جوان 1 تا 2 ماه پس از عفونت SARS-CoV{15}} ایجاد می‌شود و اغلب بدون علامت یا بدون علامت است. این بیماری شبیه سندرم شوک سمی است و با کورتیکواستروئیدها و ایمونوگلوبولین ها درمان می شود [202]. در موارد خاص، از تعدیل کننده های ایمنی، مانند IL{17}}RA و anti-TNF استفاده می شود. این سندرم با اتوآنتی بادی هایی مشخص می شود که آنتی ژن های بافتی متنوع [200،203،204] را به شکل پروتئینی هدف قرار می دهند [205].

برای توضیح فعال‌سازی و بی‌نظمی گسترده ایمونولوژیک، نشان داده شده است که یک ناحیه سوپرآنتی ژن در پروتئین اسپایک SARS-CoV{1}} می‌تواند سلول‌های T را با گیرنده‌های سلول T خاص (TCRs) متصل، پیوند متقابل و فعال کند. در تشکیل زنجیره ها [202،206-209]. برای القای MIS-C، علاوه بر عفونت SARS-CoV، ممکن است به پاتوژن های دیگری که دارای اجزای سوپرآنتی ژن هستند نیز نیاز باشد. این پاتوژن ها احتمالاً به کودکان و نوجوانان محدود می شوند. این نظریه ممکن است توضیح دهد که چرا MIS-C در میان سالمندان غیر معمول است. متناوبا، پاسخ ایمنی اولیه ایجاد شده توسط SARS-CoV{11}} بین کودکان و بزرگسالان متفاوت است (به بخش 1 مراجعه کنید)، از این رو شرایط لازم برای MIS-C با واسطه سوپرآنتی ژن بعدی فقط در این افراد ایجاد می شود تا ایمنی را تقویت کند. واکنش. این امر با این واقعیت تقویت می شود که MIS-C دیرتر از سایر بیماری های با واسطه سوپرآنتی ژن ظاهر می شود.

علاوه بر این، MIS-C ممکن است به یک جزء ژنتیکی برای توسعه نیاز داشته باشد [210]، از جمله وجود ژن های کلاس I HLA [209]. روده، به جای مخاط راه هوایی، منبع سوپرآنتی ژن در MIS-C است [211]، که توضیح دیگری برای توسعه تاخیری MIS-C ارائه می دهد. توضیحات احتمالی شامل ریزش گسترده ویروس در روده کودکان، به طور بالقوه فراتر از بزرگسالان، و اختلال در یکپارچگی سد روده در بیماران MIS-C [211] است. این با این واقعیت تأیید می شود که اکثر کودکان مبتلا به MIS-C علائم روده ای و التهاب انتهایی ایلئوم دارند [212]. در افراد مستعد ژنتیکی، ویروس SARS-CoV{12}} می‌تواند باعث فعال‌سازی و التهاب سلول‌های T با واسطه سوپرآنتی‌ژن، از دست دادن یکپارچگی سد روده‌ای، و انتشار سوپرآنتی ژن‌ها در جریان خون در کودکان بیشتر از بزرگسالان شود. این متغیرها ممکن است پاسخ های بیش التهابی سیستمیک مشاهده شده در کودکان و نوجوانان مبتلا به MIS-C را توضیح دهند. دو سوم کودکان مبتلا به بیماری شدید کووید{16}} تحت تأثیر PIMS-TS [212] قرار دارند. سندرم دوم با طیف گسترده ای از علائم بالینی و شدت بیماری متفاوت، از جمله شوک، نارسایی چند عضوی، اختلال عملکرد بطن چپ و ناهنجاری های عروق کرونر مشخص می شود [213]. گاهی اوقات، طوفان سیتوکین زمینه ای در PIMS-TS به عنوان سندرم فعال سازی ماکروفاژ (MAS) نامیده می شود [184,213].

علاوه بر این، مشخص شد که کودکان مبتلا به PIMS-TS سطوح بالاتری از IL{1}}، IFN-، TNF- و CXCL10 (لیگاند "موتیف CXC" کموکاین) نسبت به کودکان مبتلا به کووید حاد دارند [186] ]. بزرگسالان مبتلا به عفونت کووید{9}} دارای مقادیر فراوانی از کموکاین‌های CXCL10 (همچنین به عنوان پروتئین 10 القاء شده با اینترفرون گاما نیز شناخته می‌شود)، CXCL8، و CCL2 (لیگاند کموکاین CC، همچنین به عنوان پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیت شناخته می‌شود) [15}} 194]. با این حال، مطالعات دیگر نشان داده‌اند که سطوح IL{17}}، IFN- و TNF در کودکان کووید{19}} پایدار و بدون تغییر بوده است [181]. مشابه بیماران مبتلا به کووید شدید بزرگسالان{21}}، بیماران مبتلا به PIMS-TS مقادیر بالای CRP، فریتین و D-dimer را نشان دادند که نشان‌دهنده ماهیت التهابی بیماری زمینه‌ای است [214]. این یافته‌ها نشان می‌دهد که پاسخ‌های ایمنی و سطوح نشانگر زیستی افراد مبتلا به کووید{25} و PIMS-TS شدید قابل مقایسه است. آسیب اندام ناشی از این اختلالات نسبتاً منحصر به فرد است. به نظر نمی رسد PIMS-TS پیامد مستقیم عفونت SARS-CoV{29}} باشد، بلکه پیامد تغییرات ایمنی ایجاد شده توسط SARS-CoV-2 در میزبان است [215]. بیماران PIMS-TS هفته‌ها پس از اوج موج اول COVID{34}} وارد شدند و اکثر کودکان مراجعه کننده SARS-CoV{36}} PCR منفی و IgG مثبت بودند [213,214]. در مقابل، بیماران بالغ کووید{41}} ممکن است با پیشرفت بیماری PCR مثبت باقی بمانند.

4.4. دیدگاه تخصیص انرژی در مورد کووید-19 در کودکان

رشد جسمانی تفاوت فیزیولوژیکی قابل توجهی بین کودکان و بزرگسالان است. انسانها توسعه نیافته و درمانده به دنیا می آیند. بنابراین، یک نیاز تکاملی قوی برای تشویق رشد اولیه وجود دارد [216]. در نتیجه، تخصیص انرژی ضرورت بین پاسخ‌های ایمنی و رشد را متعادل می‌کند، تا زمانی که عامل بیماری‌زا تهدیدی جدی برای زندگی و تناسب اندام کودک باشد [216]. تحمل بیماری یک مکانیسم دفاعی ایمنی است که زمانی به کار می رود که پاسخ ایمنی به یک پاتوژن مضرتر از خود عفونت باشد [216]. تصمیم برای مبارزه یا تحمل یک ویروس خاص احتمالاً در یک جوان در حال رشد متفاوت از یک بزرگسال است. فرض بر این است که نوجوانان بیشتر مستعد پذیرش تحمل بیماری برای به حداقل رساندن پاسخ التهابی سیستمیک در صورت امکان هستند. نیازهای انرژی کودکان بین سنین 0 تا 20 سال کاهش مداوم را نشان می دهد، به طوری که پسران به انرژی بیشتری نسبت به دختران نیاز دارند. در میان تمام فرآیندهای سیستم ایمنی، پاسخ التهابی سیستمیک گران‌ترین است و اغلب باعث کاهش وزن در کودکان در طول دوره‌های ویروسی می‌شود که با تب، درد عضلانی و سایر علائم التهاب سیستمیک مشخص می‌شود. در طول عفونت SARS-CoV{6}}، بیشترین بروز کووید بدون علامت-19 در کودکانی مشاهده می‌شود که بیشترین نیاز به انرژی را دارند [217].

عفونت کووید{0} متوسط ​​و بدون علامت در کودکان با تبدیل سرمی، تولید آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده و سلول‌های T خاص مرتبط است، اما نه با التهاب سیستمیک یا فعال‌سازی سلول‌های T اطرافیان. با توجه به اینکه پاسخ‌های با واسطه سلول T برای پاکسازی ویروسی بسیار مهم هستند، منصفانه است که فرض کنیم فعال‌سازی سلول‌های T پایین‌تر و یک پاسخ التهابی سیستمیک خفیف‌تر ممکن است احتمال تداوم ویروس را افزایش دهد. یک گزارش اخیر نشان داد که کودکان بدون علامت آلوده به SARS-CoV{3}} پاسخ‌های سلول‌های T و/یا B تطبیقی ​​مشابهی دارند اما پاسخ‌های سیتوکین کمتری دارند [218].

اگر کودکان و نوجوانان به دلیل تخصیص انرژی برای رشد، تحمل بیماری را به مقاومت در برابر بیماری ترجیح می دهند، این ممکن است توضیح دهد که چرا MIS-C در کودکان و نوجوانان شایع است. در طول دوران کودکی، پسران کمی بیشتر از دختران نیاز به انرژی دارند، که، با توجه به فرضیه تخصیص انرژی که در اینجا توضیح داده شد، باید به استعداد بیشتری برای تحمل بیماری و بیماری‌های خفیف یا بدون علامت مکرر در پسران ترجمه شود [202,210].

5. نتیجه گیری ایمونولوژیک

عفونت با SARS-CoV-2 در کودکان و افراد مسن متفاوت است که بیشتر به پاسخ ایمنی بستگی دارد. درک ویژگی‌های خاص سیستم ایمنی کودکان و نوجوانان می‌تواند به طراحی ابزارهای مؤثر و کارآمد برای کنترل، پیشگیری و درمان بیماری کمک کند. همچنین ممکن است بتوان سایر بیماری‌های مرتبط با سیستم ایمنی را با وجود علائم متفاوت در محدوده سنی، بهتر درک کرد. از آنجایی که SARS-CoV-2 یک بیماری زئونوز جدید است، هیچ ایمنی قبلی وجود ندارد. از این رو، کل جمعیت انسانی مستعد ابتلا به عفونت و ایجاد بیماری کووید{4}} هستند. همه کودکان مستعد ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 هستند، اما اکثریت قریب به اتفاق موارد کودکان خفیف هستند. بیماری جدی کووید{7}} در کودکان در مقایسه با بزرگسالان ناشایع است [219]. بیان پایین گیرنده ACE2 کودکان ممکن است به مقاومت نسبی آنها کمک کند [13،14،88-92]. با این حال، سیستم ایمنی ذاتی کودکان ممکن است کلید درک مقاومت و آسیب پذیری SARS-CoV{15}} باشد. علاوه بر این، عفونت‌های مکرر که در چند سال اول زندگی رخ می‌دهند، به ایجاد حافظه سلول‌های T و B کمک می‌کنند که عفونت مجدد یا توسعه بیماری را از عوامل بیماری‌زای رایج مهار می‌کنند [220].

در اکثر موارد کووید{0}}، بار ویروسی در هفته اول عفونت به اوج خود می‌رسد و بیماران پاسخ ایمنی اصلی خود را بین روزهای 10 تا 14 ایجاد می‌کنند و به دنبال آن پاکسازی ویروس انجام می‌شود که توسط آنتی‌بادی‌های با میل ترکیبی بالا انجام می‌شود. و سلول های T پاسخ سلول های B ساده به هر عفونت یا واکسن تازه از طریق واکنش مرکز ژرمینال رخ می دهد و دو هفته طول می کشد [221]. سیستم ایمنی کودکان برای پاسخگویی به هر بیماری از جمله SARS-CoV-2 بر اساس سه عامل مجهز شده است. اول، آنتی بادی های طبیعی نقش مهمی در مراحل اولیه عفونت دارند [222]. این آنتی بادی ها عمدتاً از ایزوتیپ IgM هستند که مستقل از قرار گرفتن در معرض آنتی ژن قبلی تولید می شوند و دارای طیف وسیعی از واکنش پذیری و میل ترکیبی متغیر هستند. آن‌ها می‌توانند عفونت را به مدت دو هفته برای تولید آنتی‌بادی‌های با میل ترکیبی بالا و سلول‌های B حافظه (MBCs) محدود کنند که ویروس را از بین می‌برد و از عفونت مجدد جلوگیری می‌کند [223]. MBCهای تعویض شده آنتی بادی های با میل ترکیبی بالا تولید می کنند [223].

دوم، جوانان می توانند به سرعت آنتی بادی های طبیعی با واکنش پذیری گسترده ایجاد کنند که هنوز توسط پاسخ ایمنی به عفونت های محیطی رایج انتخاب و اصلاح نشده اند. این را می توان از طریق همکاری CD27dim و CD27bright MBCs برای تولید آنتی بادی های اختصاصی آنتی ژن یا آنتی بادی های IgM (ذاتی) انجام داد [224].

ثالثاً، در نوزادان و کودکان، اکثریت MBC ها CD27Dull هستند، که آنها را به شدت با آنتی ژن های جدید سازگار می کند. در مقابل، در افراد مسن، اکثر MBC ها CD27 روشن هستند و قادر به تطبیق با آنتی ژن های جدید نیستند. ترشح سیتوکین یکی دیگر از عملکردهای سلول های B است. سلول های B نوزاد، سلول های B فعال شده و پلاسمبلاست های IgA سیتوکین ضد التهابی قدرتمند IL را آزاد می کنند [225]. در نتیجه، پاسخ ایمنی در کودکان ممکن است هدف دوگانه ارائه حفاظت و کاهش آسیب بافتی ناشی از سیستم ایمنی، به ویژه در ریه ها را داشته باشد.

مشارکت نویسنده:

مفهوم سازی، ZAA; نوشتن - آماده سازی پیش نویس اصلی، ZAA; نوشتن — چکیده و بخش 1، SMA-B. نوشتن — بخش 2، HA; نوشتن — بخش 3، NSA-S. نوشتن — بخش 4، AAA; نوشتن — بخش 5، AZA; ارجاعات، بررسی، و ویرایش، ZAA همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:

این تحقیق هیچ بودجه خارجی دریافت نکرد.

بیانیه هیئت بررسی نهادی:

قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه:

قابل اجرا نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها:

قابل اجرا نیست.

تضاد علاقه:

نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

1. اندرسون، ای جی; کمپبل، جی دی. Creech، CB; فرنک، آر. کمیدانی، س. Munoz، FM; ناچمن، اس. واکسن‌های Spearmanet، P. Warp گسترش بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19): چرا کودکان در حالت خنثی گیر کرده‌اند؟ کلین. آلوده کردن دیس 2020، 73، 336-340. [CrossRef]

2. McGown، RJ; Cennimo، DJ Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) در کودکان. در دسترس آنلاین: https://emedicine.medscape. com/article/2500132-نمای کلی (در 10 فوریه 2022 قابل دسترسی است).

3. کارکنان کلینیک مایو. کووید-19 در نوزادان و کودکان. در دسترس آنلاین: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/ coronavirus/in-depth/coronavirus-in-babies-and-children/art-20484405 (در 7 ژوئیه 2022 قابل دسترسی است).

4. فلفل، ب. چرا دوز واکسن برای نوزادان، کودکان، نوجوانان و بزرگسالان متفاوت است-یک ایمونولوژیست توضیح می دهد که چگونه سیستم ایمنی بدن شما با بلوغ تغییر می کند. گفتگو.

5. الهی، SH سیستم ایمنی نوزادان و کودکان و کووید{1}}: استراتژی تحمل ایمنی مغرضانه در مقابل مقاومت. J. Immunol. 2020، 205، 1990-1997. [CrossRef] 6. Cao, Q.; چن، YC; چن، CL; عفونت Chiu، CH SARS-CoV-2 در کودکان: پویایی انتقال و ویژگی‌های بالینی. جی. فرموس. پزشکی دانشیار 2020، 119، 670–673. [CrossRef] [PubMed]

7. Guan، WJ; Ni، ZY; هو، ی. لیانگ، WH; او، CQ; او، JX; لیو، ال. شان، اچ. لی، CL; هوی، DSC؛ و همکاران گروه متخصص درمان پزشکی چین برای کووید-19. ویژگی های بالینی بیماری کروناویروس 2019 در چین. N. Engl. جی. مد. 2020، 382، 1708-1720. [CrossRef]

8. Behnke, JM; بارنارد، سی جی; Wakelin، D. درک عفونت های مزمن نماتد: ملاحظات تکاملی، فرضیه های فعلی و راه رو به جلو. بین المللی J. Parasitol. 1992، 22، 861-907. [CrossRef] [PubMed]

9. مدژیتوف، آر. اشنایدر، دی اس؛ Soares، MP تحمل بیماری به عنوان یک استراتژی دفاعی. Science 2012, 335, 936-941. [CrossRef]

10. یو، جی سی; خدادادی، ح. مالک، ع. دیویدسون، بی. Salles، EDSL; بهاتیا، ج. هیل، وی.ال. بابان، ب. ایمنی ذاتی نوزادان و شیرخواران. جلو. ایمونول. 2018، 9، 1759–1778. [CrossRef]

11. Fidel, PL, Jr. Noverr, MC آیا یک واکسن ضعیف شده زنده غیرمرتبط می تواند به عنوان یک اقدام پیشگیرانه برای کاهش التهاب سپتیک مرتبط با عفونت COVID-19 عمل کند؟ mBio 2020،11، e00907-20. [CrossRef] [PubMed]

12. الهی، س. Ertelt، JM; کیندر، م. جاینگ، تی تی. ژانگ، ایکس. Xin، X. چاتورودی، وی. استرونه، BS; Qualls، JE; Steinbrecher، KA; و همکاران سلول های CD71 سرکوب کننده سیستم ایمنی به علاوه سلول های اریتروئیدی دفاع میزبان نوزاد را در برابر عفونت به خطر می اندازند. طبیعت 2013، 504، 158-162. [CrossRef]

13. هافمن، م. کلاین وبر، اچ. شرودر، اس. کروگر، ن. هرلر، تی. اریکسن، اس. Schiergens، TS; هرلر، جی. وو، NH; ورود سلول Nitsche، A. SARS-CoV{3}} به ACE2 و TMPRSS2 بستگی دارد و توسط یک مهارکننده پروتئاز اثبات شده بالینی مسدود می شود. Cell 2020, 181, 271-280.e8. [CrossRef]

14. Guo, J. هوانگ، ز. لین، ال. بیماری کروناویروس Lv، J. 2019 (COVID-19) و بیماری قلبی عروقی: دیدگاهی در مورد تأثیر بالقوه مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین/مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین بر شروع و شدت عفونت‌های کروناویروس ۲ سندرم تنفسی حاد. مربا. کاردانی قلب 2020, 9, e016219. [CrossRef] [PubMed]

15. Bhat، BV; راویکومار، S. چالش‌ها در عفونت کووید-19 نوزادان. هندی J. Pediatr. 2020، 87، 577-578. [CrossRef] [PubMed]

16. ژانگ، اچ. بیکر، A. ACE2 انسان نوترکیب: حذف آنژیوتانسین II در درمان ARDS. کریت Care 2017, 21, 305. [CrossRef] [PubMed]

17. وو، زی. McGoogan، JM ویژگی ها و درس های مهم شیوع بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) در چین. جاما 2020، 323، 1239–1242. [CrossRef] [PubMed]

18. لیوینگستون، ای. Bucher، K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) در ایتالیا. JAMA 2020, 323, 1335. [CrossRef]

19. تیم پاسخگویی CDC COVID-19. بیماری کروناویروس 2019 در کودکان - ایالات متحده، 12 فوریه تا 2 آوریل 2020. Morb. Mortal Wkly. Rep. 2020, 69, 422-426. [CrossRef]

20. والتر، ای بی. طلعت، KR; Sabharwal, CH; گورتمن، ا. لاکهارت، اس. پالسن، جی سی; بارنت، ED; مونوز، اف ام؛ مالدونادو، ی. پهود، کارشناسی; و همکاران ارزیابی واکسن BNT162b2 کووید{3}} در کودکان 5 تا 11 سال. N. Engl. جی. مد. 2022، 386، 35-46. [CrossRef]

21. Nussbaum، C. گلونینگ، آ. پرونستر، ام. فروم هولد، دی. بیرسچنک، اس. Genzel-Boroviczeny، O.; فون آندریان، UH; کواکنبوش، ای. Sperandio، M. نوتروفیل و عملکرد چسب اندوتلیال در طول انتوژنز جنین انسان. J. Leukoc. Biol. 2013، 93، 175-184. [CrossRef]

22. فیلیاس، ع. تئودورو، جی ال. موزوپولو، س. Varvarigou، AA; مانتاگوس، اس. Karakantza، M. توانایی فاگوسیتی نوتروفیل ها و مونوسیت ها در نوزادان. BMC Pediatr. 2011، 11، 29. [CrossRef] [PubMed]

23. واکر، جی.ام. Slifka، MK طول عمر حافظه سلول T به دنبال عفونت حاد ویروسی. Adv. انقضا پزشکی Biol. 2010، 684، 96-107. [CrossRef]

24. فورستر-والدل، ای. صادقی، ک. تمندل، د. گرهولد، بی. هالویرث، یو. رورمایستر، ک. هایده، م. پروسا، آر. هرکنر، ک. بولتز-نیتولسکو، جی. و همکاران بیان گیرنده 4 شبه مونوسیتی و تولید سیتوکین ناشی از LPS در طول پیری بارداری افزایش می یابد. اطفال Res. 2005، 58، 121-124. [CrossRef] [PubMed]

25. Yan, SR; کینگ، جی. Byers, DM; Stadnyk، AW; الهرتانی، و. Bortolussi, R. نقش MyD88 در کاهش تولید فاکتور نکروز تومور آلفا توسط سلولهای تک هسته ای نوزاد در پاسخ به لیپوپلی ساکارید. آلوده کردن ایمنی 2004، 72، 1223-1229. [CrossRef] [PubMed]

26. صادقی، ک. برگر، ا. لانگارتنر، ام. پروسا، آر. هایده، م. هرکنر، ک. پولاک، ا. اسپیتلر، ا. Forster-Waldl، E. عدم بلوغ کنترل عفونت در نوزادان نارس و ترم با اختلال در سیگنال دهی گیرنده شبه تلفن همراه است. ج. عفونی کردن. دیس 2007، 195، 296-302. [CrossRef]

27. الهرتانی، و. یان، اس آر. Byers, DM; Bortolussi، R. نوتروفیل‌های پلی‌مورفونوکلئر نوزاد انسان کاهش سطح MyD88 و تضعیف فسفوریلاسیون p38 را در پاسخ به لیپوپلی‌ساکارید نشان می‌دهند. کلین. تحقیق کنید پزشکی 2007، 30، E44–E53. [CrossRef]

28. Blahnik، MJ; راماناتان، آر. رایلی، CR; مینو، تولید فاکتور نکروز تومور-آلفا و IL{3}} ناشی از P. لیپوپلی ساکارید توسط ماکروفاژهای ریه از نوزادان نارس و ترم. اطفال Res. 2001، 50، 726-731. [CrossRef] [PubMed]

29. ویلمز، اف. Vollstedt، S. Suter, M. فنوتیپ و عملکرد DC نوزاد. یورو J. Immunol. 2009، 39، 26-35. [CrossRef]

30. شولر، اس.اس. صادقی، ک. ویزگریل، ال. دانگل، ا. Diesner, SC; پروسا، آر. کلبرماس شرهوف، ک. گربر-پلاتزر، اس. نیومولر، جی. هلمر، اچ. و همکاران نوزادان نارس عملکرد و مورفولوژی سلول های دندریتیک پلاسماسیتوئید تغییر یافته را نشان می دهند. J. Leukoc. Biol. 2013، 93، 781-788. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com