نقش PPAR آلفا در تعدیل ایمنی ذاتی قسمت 2

5. نقش PPAR در فرآیندهای عامل ایمنی ذاتی: تولید ROS/RNS

یکی از اجزای مهم ایمنی ذاتی در حیوانات، تولید اشکال فعال اکسیژن (عمدتاً سوپراکسید) و اشکال فعال نیتروژن، عمدتاً اکسید نیتریک و مشتقات آن است [102]. شکل نیتریک اکسید سنتاز (NOS) که به طور سنتی با التهاب همراه است، به اصطلاح اکسید نیتریک سنتاز القایی (iNOS یا NOS 2) است. NOS 2 متعلق به خانواده آنزیمی سنتازهای نیتریک اکسید (NOS) است که از نظر تکاملی دورترین عضو خانواده است. NOS 2 ممکن است در انواع مختلفی از سلول ها و بافت ها بیان شود [103].

دو مورد دیگر، NOS 1 و NOS 3 که آنزیم‌های «سازنده» یا وابسته به Ca2 به علاوه نامیده می‌شوند، به طور اساسی در بسیاری از بافت‌ها و سلول‌های ارگانیسم، عمدتاً اما نه تنها در برخی از نورون‌ها (NOS 1) و همچنین اندوتلیال وجود دارند. سلول ها (NOS 3) [104]. آنها با وجود فعالیت آنزیمی قابل مقایسه در شرایط آزمایشگاهی، سطح کمتری از NO نسبت به NOS 2 تولید می کنند [102]. نکته مهم، تحت شرایط مختلف، تمام آنزیم های NOS منبع اشکال فعال نیتروژن و اکسیژن هستند. در غیاب ال-آرژنین، آنها به سادگی سوپر اکسید تولید می کنند و ممکن است منبع مهم استرس اکسیداتیو/نیتروزاتیو باشند [105].

رابطه نزدیکی بین فعالیت آنزیم و ایمنی وجود دارد. آنزیم ها مولکول های پروتئینی مهم در موجودات زنده هستند. آنها می توانند سرعت واکنش های شیمیایی را تسریع کنند و نقش مهمی در فرآیندهای فیزیولوژیکی ایفا کنند. بسیاری از مولکول های سیستم ایمنی، از جمله آنتی بادی ها، سیتوکین ها و آنزیم ها در تعدیل پاسخ ایمنی نقش دارند. در زندگی روزمره نیز باید به مصونیت خود توجه کنیم. سیستانچ می تواند ایمنی را تقویت کند. سیستانچ سرشار از مواد آنتی اکسیدانی مختلف مانند ویتامین C، ویتامین C، کاروتنوئیدها و غیره است. این مواد می توانند رادیکال های آزاد را از بین ببرند، استرس اکسیداتیو را کاهش دهند و ایمنی را بهبود بخشند. مقاومت سیستم

برای دانستن سیستانچ خالص کلیک کنید

آگونیست های PPAR ممکن است NOS 2 را کاهش دهند [106,107]، در حالی که آنها هر دو NOS 3 [108] را تحریک می کنند، که نقش محافظتی در سیستم قلبی عروقی و NOS 1 ایفا می کند (نگاه کنید به [109،110]). NOS 2 تحت تأثیر عوامل پیش التهابی [102] به صورت جدید بیان می شود، و از آنجایی که به کلسیم وابسته نیست، تنها با مهار فعالیت آنزیمی یا تخریب پروتئولیتیک آنزیم می توان آن را کاهش داد. فعالیت NOS همچنین به رقابت با سوبسترای جایگزین آرژیناز مصرف کننده بستگی دارد که به جای ال سیترولین و اکسید نیتریک اوره و ال-اورنیتین تولید می کند [111,112].

امکان تغییر مسیر اصلی متابولیسم ال-آرژنین از تولید NO و سیترولین به تولید اوره و اورنیتین، مبنایی برای تنوع عملکردی ماکروفاژهای M1 و M2 است. ماکروفاژهای M1، بر خلاف ماکروفاژهای M2، رادیکال های آزاد تولید می کنند و نوع پیش التهابی این سلول ها هستند (همانطور که در بخش 3 ذکر شد). آنها به توسعه تومورهای ناشی از التهاب کمک می کنند [107]. PPAR به عنوان یک تضعیف کننده التهاب و تولید رادیکال آزاد، در این مورد به عنوان یک عامل ضد تومور عمل می کند. به موازات پیشرفت تومور و تنوع فنوتیپ ماکروفاژ تومور به سمت M2، وضعیت مبهم‌تر و غیرقابل پیش‌بینی‌تر می‌شود. اثر واقعی فعال شدن PPAR به نوع تومور و مرحله توسعه آن بستگی دارد [108]. در واقع، فنوفیبرات رشد میکرومتاستازهای ملانوم BHM را در ریه های همستر سوریه مهار کرد، اما بر سینتیک رشد تومور اولیه و همچنین پیشرفت ماکرو متاستازها تأثیری نداشت [113]. باید اضافه کرد که اخیراً توجه ویژه ای به امکان دستکاری فعالیت NOS 2 توسط مهارکننده های انتخابی آن برای دستیابی به سطح مطلوبی از پاسخ فیزیولوژیکی مونوسیت انسانی شده است [114].

دومین مکانیسم دفاع ذاتی که شامل تولید مولکول های شیمیایی بسیار واکنش پذیر است، انفجار تنفسی (یا اکسیداتیو) است که توسط فاگوسیت ها انجام می شود. نشان داده شد که آگونیست‌های PPAR فعالیت میکروب‌کشی ماکروفاژ را از طریق تشدید تولید ROS در طول انفجار تنفسی افزایش می‌دهند. این ناشی از بیان بالا وابسته به PPAR اجزای مهم غشایی (gp91phox) و سیتوزولی (p47phox و p67phox) NADPH اکسیداز است [115]. جالب توجه است، افزایش تولید ROS منجر به تولید لیپوپروتئین‌های با چگالی کم اکسید شده (ox-LDL) شد که باعث تحریک بیشتر فعال‌سازی PPAR شد. PPAR فعال شده تولید NO را از طریق سرکوب iNOS کاهش داد [115]. این نمونه ای از PPAR است که به طور متفاوتی مولکول های مختلف عامل ایمنی ذاتی را تنظیم می کند، در این مورد، ROS و RNS. یک تنظیم رونویسی غیرمنتظره جالب در پروموتر ژن دیگری که برای تولید گونه‌های فعال در طول انفجار تنفسی حیاتی است، یعنی میلوپراکسیداز (MPO) رخ می‌دهد. پروموتور انسانی این ژن حاوی عناصر آلیوی مخصوص پستانداران است که قطعات متحرک DNA تکراری هستند که در حدود 1 میلیون نسخه در سراسر ژنوم انسان پخش شده اند [116]. قطعه Alu در پروموتر ژن MPO شامل چهار توالی هگزامر یکسان یا شبیه عناصر پاسخ متعارف PPAR (PPREs) است: AGGTCA، با فاصله 2 یا 4 جفت باز بین آنها [117].

هگزامرهای سوم و چهارم به عنوان PPRE عمل می کنند و هترودایمرهای PPAR/RXR یا PPAR/RXR را در خود جای می دهند که تنظیم رونویسی توسط لیگاندهای PPAR را امکان پذیر می کند. با کمال تعجب، بیان MPO توسط آگونیست PPAR GW9578 و آگونیست PPAR MCC{1}} در جهت مخالف در ماکروفاژهای انسانی، بسته به مسیر تمایز، تنظیم می‌شود. MPO به طور قابل توجهی در ماکروفاژهای مشتق شده از مونوسیت های تیمار شده با MG-CSF کاهش می یابد و در سلول های تمایز یافته با M-CSF تنظیم مثبت می شود [117]. این تفاوت را احتمالاً می توان به استفاده متفاوت از سرکوبگرهای هسته ای، مانند NCoR یا واسطه خاموش کننده گیرنده های رتینوئید و تیروئید (SMRT)، در ماکروفاژهای متمایز شده با GM- در مقابل M-DAMP نسبت داد [117]. قابل ذکر است، چنین حالتی از تنظیم کاملاً مختص انسان است، زیرا موش ها دارای عناصر Alu در ژنوم خود نیستند.

6. PPAR به عنوان یک تعدیل کننده ایمنی در طول عفونت

عمل تعدیل کننده ایمنی واقعاً در مهار یا فعال شدن یک طرفه همه فرآیندهای التهابی نیست، بلکه در تأثیر انتخابی بر جنبه های انتخابی ایمنی ذاتی است. چنین عملکرد تعدیل کننده ایمنی PPAR در عفونت های انگلی یا میکروبی مشاهده شده است. یکی از نمونه‌های این فعالیت مربوط به القای پلاریزاسیون M2 در ماکروفاژهای بیماران مبتلا به Trypanosoma cruzi، یک euglenoid انگلی است که مسئول توسعه بیماری شاگاس است. آزمایش انجام شده بر روی موش های آلوده نشان داد که آگونیست PPAR Wy{1}} بیان مارکرهای ماکروفاژ M2، آرژیناز{3}}، گیرنده مانوز (CD206)، Ym1 و TGF را افزایش داده و تولید پیش التهابی را کاهش می دهد. مولکول های مشخصه فنوتیپ M1، مانند iNOS، NO، IL-1، IL-6 و TNF [118]. با این حال، این تغییر فنوتیپی با افزایش وابسته به PPAR (اما نه PPAR) در ظرفیت فاگوسیتوز و کارایی فاگوسیتوز انگل همراه بود [118]. این نتایج نشان می‌دهد که فعال‌سازی PPAR ممکن است اهمیت درمانی داشته باشد، زیرا عملکرد تعدیل‌کننده ایمنی آن، از یک سو، ظرفیت ماکروفاژ را تقویت می‌کند، اما از سوی دیگر، به کاهش التهاب مزمن شدید مرتبط با بیماری شاگاس، که برای اندام‌های مختلف مخرب است، کمک می‌کند. .

فعالیت تعدیل کننده ایمنی مشابه PPAR در زمینه فاگوسیتوز در ماکروفاژهای صفاقی اولیه و کشت میکروگلیا که با چندین آگونیست PPAR درمان شده بودند توصیف شد: کانابینومیمتیک درون زا (به زیر مراجعه کنید)، PEA، فنوفیبرات، یا اسید پالمیتیک [119]. این ترکیبات، به ویژه PEA، فاگوسیتوز و کشتن داخل سلولی E. coli توسط ماکروفاژها و سلول های میکروگلیال را به طور قابل توجهی افزایش دادند. اگرچه پیش درمانی PEA باعث کاهش سطح سیتوکین های پیش التهابی (IL-1، IL-6، و TNF) و کموکاین ها (CXCL1) در بافت موش هایی شد که در معرض عفونت E.coli داخل مخچه ای یا داخل صفاقی قرار گرفتند، اما باعث ایجاد عفونت شد. پاکسازی باکتریایی بسیار موثر از خون، طحال و مخچه، که به بهبود بقای این حیوانات ترجمه شده است [119]. این نتایج پتانسیل پیشگیرانه فعال سازی PPAR را در مورد عفونت های باکتریایی نشان می دهد.

مثال دیگری که نشان می دهد پاسخ التهابی اغراق آمیز برای میزبان مفید نیست، عفونت سل است. در این مورد، نقش‌های تعدیل‌کننده ایمنی و متابولیک PPAR به هم مرتبط هستند که منجر به نتیجه بهتر برای موش‌های wt آلوده به مایکوباکتریوم (باسیلوس کالمت-گورین یا M. tuberculosis) در مقایسه با موش‌های PPAR KO می‌شود [120].

فقدان PPAR منجر به افزایش سریع بار باکتری داخل سلولی در ماکروفاژها، باکتریمی سنگین‌تر در ریه‌ها، طحال و کبد و سطح قابل‌توجهی بالاتر از سیتوکین‌های التهابی TNF و IL{0}} در ریه‌ها در مقایسه با wt شد. موش PPAR پاسخ التهابی اغراق‌آمیز با تعداد بیشتری از ضایعات گرانولوما در ریه‌های موش PPAR KO همراه بود. ضایعات گرانولوما مظهر دفاع ناموفق میزبان در برابر مایکوباکتریوم ها هستند زیرا مملو از لکوسیت های مرده، سلول های غول پیکر چند هسته ای آسیب دیده بافت ریه و ماکروفاژهای تبدیل شده به سلول های فوم پر از وزیکول های حاوی لیپید هستند که منبع انرژی مطلوبی برای بقا و تکثیر ایجاد می کنند. مایکوباکتریوم [121]. آگونیست‌های PPAR دارویی، GW7647 و Wy{4}} بلوغ فاگوزومی را از طریق فعال‌سازی فاگوزومی EB (TFEB) القا کردند و بقای باکتری‌های داخل سلولی را به‌طور قابل‌توجهی کاهش دادند، که ناشی از افزایش اکسیداسیون اسید چرب و حذف بدن‌های غنی از چربی بود. 120]. این نمونه ای از ارتباط بین کاتابولیسم لیپیدی با واسطه PPAR و اثرات تعدیل کننده ایمنی آن است که از دفاع ذاتی ضد میکروبی موثر پشتیبانی می کند.

علی‌رغم شواهد زیادی که نتایج مفید فعال‌سازی PPAR را در بیماری‌های مختلف با زمینه التهابی مستند می‌کند، شرایط خاصی نیز وجود دارد که در آنها تعدیل ایمنی با واسطه PPAR خطرناک است. مثال توضیحی وضعیتی است که در آن، پس از عفونت آنفولانزای ویروسی، یک سوپرعفونی باکتریایی بعدی (مثلاً استافیلوکوک) رخ می دهد. استافیلوکوک های مقاوم به آنتی بیوتیک یکی از علل شایع عفونت های بیمارستانی تهدید کننده زندگی در بیماران بستری در بیمارستان به دلیل عفونت های ریوی ویروسی هستند. تام و همکاران [122] دریافتند که وجود PPAR مسئول یک دوره شدید سوپر عفونت و مرگ و میر بالاتر در موش‌های wt در مقایسه با موش‌های PPAR KO است. یک عفونت ویروسی که قبل از چالش با استافیلوکوکوس اورئوس ایجاد شده بود منجر به افزایش بیان PPAR در ریه ها شد. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل لیپیدومی مایع لاواژ برونکوآلوئولار موش‌های آلوده نشان داد که سوپرعفونت منجر به غنی‌سازی قابل‌توجهی از چند واسطه لیپیدی التهابی مانند محصول LOX LTE4 و محصولات CYP450 11،{7}}دی هیدروکسی ایکوساترینوئیک اسید می‌شود (11،{9} }diHETrE) و 14،15-diHETrE، در مقایسه با عفونت منفرد، خواه ویروسی یا باکتریایی. 14،15-diHETre یک آگونیست PPAR بسیار قوی است [123].

مهار سیگنال دهی NF-kB با واسطه PPAR فعال منجر به کاهش پاسخ پیش التهابی به باکتری ها و از دست دادن کنترل بر رشد باکتری شد که باعث مرگ و میر بیشتر شد [122]. سوپر عفونت باعث کاهش بیان ژن‌های التهابی ماکروفاژ IL-1، IL{3}}، CXCL5، و MMP-9 و همچنین یک گیرنده روبنده مارکو شد که منجر به فاگوسیتوز کارآمدتر و باکتری‌های سنگین‌تر شد. بار علاوه بر این، فعال سازی PPAR منجر به افزایش نکروپتوز (مرگ سلولی لیتیک وابسته به کیناز RIPK3 برنامه ریزی شده) شد که مسئول آسیب بافت ریه بود و وضعیت حیوانات آلوده را به طرز چشمگیری بدتر کرد [122].

داده های تجربی هنوز کمیاب، اما به تدریج در حال ظهور نشان می دهد که PPAR بر پاسخ میزبان ذاتی به عفونت های ویروسی تأثیر می گذارد. چنین مشارکتی در شرایط خاص مفید است اما در شرایط دیگر می تواند مضر باشد. بیان بیش از حد همولوگ PPAR در ماهی هامور (Epinephelus coioides، EcPPAR) بیان سیتوکین های ناشی از اینترفرون و NF-k را در طول عفونت های ویروسی مسدود کرد، که منجر به آسیب های سیتوپاتیک حاد و تعدد شدیدتر عفونت شد [124]. موضوع شروع عفونت ویروسی در حال حاضر به دلیل ارتباط آن با همه‌گیری کووید{3}} بسیار مهم است. مطالعه‌ای که روی سلول‌های اپیتلیال برونش اولیه انسان آلوده به SARS-CoV{5}} انجام شد، تغییرات شدیدی را در الگوی رونویسی ژن نشان داد که استرس شبکه آندوپلاسمی و میتوکندری، برنامه‌ریزی مجدد متابولیک به سمت سنتز و تجمع شدید لیپیدها، اختلال در اکسیداسیون اسیدهای چرب، و تنظیم مثبت گلیکولیز هوازی از طریق فعال شدن مسیر NF-kB [125].

چنین امضای متابولیکی نشان می دهد که عفونت سیگنال دهی PPAR را مختل می کند. بنابراین، بازیابی فعالیت PPAR می تواند از طریق معکوس کردن این تغییرات و "ترمیم" متابولیک مفید باشد. در واقع، درمان کشت‌های سلولی آلوده با فنوفیبرات لیگاند PPAR، اختلال در تنظیم متابولیسم لیپید را کاهش داد، تجمع فسفولیپید ناشی از عفونت را مسدود کرد، و بار ویروسی را به‌طور قابل ملاحظه‌ای در عرض 3 روز 100- برابر و در عرض 1000- برابر کاهش داد. 5 روز [125]. به نظر می‌رسد این نتایج از این فرضیه حمایت می‌کند که درمان با فنوفیبرات می‌تواند علائم عفونت حاد را در طول COVID{6} با حمایت از متابولیسم اسیدهای چرب در سلول‌های اپیتلیال آلوئولی، بهبود عملکرد سلول‌های اندوتلیال ریوی، و آرام کردن طوفان سیتوکین کاهش دهد که منجر به نتیجه بهتر برای بیماران [126].

7. تعامل بین PPAR و سیستم اندوکانابینوئید: پیامدهایی برای التهاب، محافظت عصبی و بی‌دردی

7.1. واسطه های لیپیدی ضد درد به عنوان آگونیست های PPAR

آسیب مکانیکی بافت، واکنش‌های حساسیت مفرط، یا عفونت موضعی منجر به التهاب می‌شود که پاسخ درد و درد را برمی‌انگیزد. سیگنال های درد توسط واسطه های لیپیدی پروآلژیک، مانند لیزوفسفولیپیدها و PDE2، یا مشتقات هیدروکسیله اسید لینولئیک (به عنوان مثال، 13-هیدروکسی اکتادکانوئیک اسید، 13-HODE)، که تحریک پذیری نورون های درد را افزایش می دهد، برانگیخته می شود [27]. ].

با این وجود، گروه دیگری از واسطه های لیپیدی درون زا دارای فعالیت ضد درد مخالف هستند. آنها از طریق گیرنده های کانابینوئید CB1 و/یا CB2 عمل می کنند و تحریک پذیری نورون های درد حسی را کاهش می دهند. این بخشی از سیستم به اصطلاح اندوکانابینوئید است که شامل لیگاندهای N-arachidonoylethanolamine (AEA، anandamide) و 2-arachidonoyl-glycerol (2-AG) است که برای اولین بار کشف شدند و گیرنده های آنها. گیرنده های کانابینوئیدی CB1 و CB2 به ترتیب در CNS و سلول های دارای ایمنی بیان می شوند و همچنین TRPV1 و آنزیم های سنتز کننده و تجزیه کننده اندوکانابینوئید [128،129]. بعدها، سایر اتانول آمیدهای اسید چرب (FAEs)، مانند N-palmitoylethanolamide (PEA) و N-oleoyl ethanolamide (OEA)، در بافت پستانداران و بی مهرگان شناسایی شدند [13{20}}-132]. OEA و PEA آگونیست های بیولوژیکی مرتبط و قوی PPAR هستند، با مقادیر EC50 به ترتیب 0.12 میکرومولار و 3 میکرومولار [44,133]، که PPAR را با سیستم اندوکانابینوئید پیوند می دهد. عملکردهای بیولوژیکی هورمون مانند OEA و PEA به طور گسترده ای شناخته شده است، از جمله فعالیت های ضد درد و ضد درد کانابینومیمتیک، اگرچه آنها آگونیست های CB1 یا CB2 صادق نیستند [134]. اندوکانابینوئیدها و کانابیمیمتیک ها بر حسب تقاضا از فسفولیپیدهای غشایی سنتز می شوند، اما همچنین می توانند به صورت داخل سلولی در قطرات چربی انباشته شوند [135،136]. آنها به وفور در مغز، لکوسیت ها، دستگاه گوارش و سایر بافت ها وجود دارند [137-139].

متداول ترین مسیر بیوسنتز FAE شامل تشکیل N-آسیل فسفاتیدیل اتانول آمین از فسفاتیدیل اتانول آمین توسط N-آسیل ترانسفراز وابسته به کلسیم و تبدیل بعدی به N-آسیل-اتانول آمین توسط N-acyl-phosphatidylethanolamine. چندین مسیر بیوسنتز دیگر که با سایر فسفولیپازها و گلیسروفسفودی استرازها درگیر می شوند نیز ممکن است (برای بررسی، [128] را ببینید). اندوکانابینوئیدها توسط سلول ها جذب شده و توسط آمید هیدرولاز اسید چرب درون سلولی (FAAH) یا اسید آمیداز هیدرولیز کننده N-acylethanolamine (NAAA) متابولیزه می شوند [141].

OEA و PEA در مدل‌های حیوانی مختلف درد التهابی، بی‌دردی اعمال می‌کنند و درد را کاهش می‌دهند [142،143]. PEA و لیگاندهای PPAR مصنوعی (GW7647، Wy{3}}، اسید پرفلوروکتانوئیک) اثرات ضد درد ایجاد می‌کنند و ادم را به شدت در مدل‌های التهاب ناشی از شیمیایی کاهش می‌دهند [142،144-146]. اگرچه، در برخی موارد، OEA مستقل از حضور PPAR عمل کرد [143]، درد ناشی از PEA و اثرات ضد التهابی از طریق PPAR [142,145] اعمال شد.

نکته مهم این است که فعال سازی PPAR با واسطه PEA در CNS از طریق کاربرد PEA داخل بطنی مغزی قادر به کاهش پاسخ التهابی محیطی (ادم پنجه بعد از تزریق کاراگینان) بود [146]. با وجود مکانیسم مولکولی که شامل مهار مسیر سیگنال دهی NF-kB در بافت CNS است، این عمل غدد درون ریز دوردست PEA را نشان داد [146]. درگیری PPAR همچنین در آزمایش‌ها با آگونیست PPAR مصنوعی GW7647 نشان داده شد که باعث افزایش هم افزایی خواص ضد درد AEA در یک مدل درد التهابی ناشی از مواد شیمیایی شد [145,147]. اثر ضد دردی GW7647 به فعالیت کانال‌های پتاسیم رسانایی بزرگ بستگی دارد که بیشتر از دخالت سیستم اندوکانابینوئید پشتیبانی می‌کند [145,147]. تقویت اتصال اندوکانابینوئید به گیرنده‌های CB1 و CB2 توسط مولکول‌های همزاد، که خود آگونیست نیستند، مشاهده شد و «اثر اطرافیان» نامیده شد [148].

در مورد AEA، PEA، و OEA، چنین اثری را می توان با مشارکت FAAH در هیدرولیز PEA و OEA توضیح داد، که مخزن بزرگ AEA را از تخریب در امان می‌دارد و به آن اجازه می‌دهد گیرنده‌های CB را فعال کند. در واقع، اثر اطرافیان به عنوان یک فعالیت گشادکننده عروقی افزایش یافته AEA از طریق TRPV1 توسط PEA و OEA در اندوتلیوم توصیف شده است [149]. به طور خلاصه، همه این نتایج نشان می دهد که سیگنال دهی PPAR به کنترل درد التهابی از طریق کانابینومیمتیک های OEA و PEA کمک می کند (شکل 3) [127].

7.2. مشارکت PPAR در رفع التهاب عصبی

حضور OEA و PEA در CNS نشان دهنده فعالیت آنها در فیزیولوژی نورون ها و سلول های گلیال است. نشان داده شد که هر دو ترکیب با مقابله با پاسخ‌های التهابی گلیال و با ارائه محافظت سلولی روی سلول‌های عصبی و فعالیت‌های آنها در حالت‌های مختلف نوروپاتیک، اثرات مفیدی دارند. التهاب عصبی و واکنش‌پذیری اغراق‌آمیز گلیال با بسیاری از بیماری‌های نورودژنراتیو، آسیب‌های تروماتیک، استرس ایسکمی/خونرسانی مجدد، و درد نوروپاتیک مرتبط است [150-152]. مغز به عنوان یک اندام دارای امتیاز ایمنی در نظر گرفته می شود که توسط سد خونی مغزی از محرک های پیش التهابی محیطی محافظت می شود، اما میکروگلیا، آستروسیت ها و ماست سل ها قادر به تحریک التهاب عصبی هستند [153]. فعال شدن ناهنجار یا مزمن این سلول ها در CNS منجر به افزایش بیان TLR ها، سیتوکین ها (TNF، IL{4}})، کموکاین ها (CXCL6) متالوپروتئینازها، ROS و RNS می شود که منجر به از دست دادن هموستاز کلسیم، عصبی می شود. آسیب یا آپوپتوز [151-153]. پتانسیل آمیدهای لیپیدی، به نام ALIAmides (آنتاگونیست های آسیب موضعی اتوکوئید) برای مقابله با التهاب عصبی و دگرانولاسیون ماست سل ها، توسط ریتا لوی مونتالچینی، برنده جایزه نوبل (1988)، برای اکتشافاتش در زمینه نوروبیولوژی پیشنهاد شد [154] .

در واقع، مطالعات متعدد نشان داد که OEA و PEA، طبقه بندی شده به عنوان ALIAmides، می توانند محافظت عصبی را از طریق کاهش پاسخ های التهابی در مغز از طریق تعدیل عملکرد سلول های گلیال فراهم کنند. بنیتو و همکارانش کشف کردند که آسیل اتانول آمین های N-چربی (OEA، PEA، AEA) و آگونیست های مصنوعی PPAR (Wy{1}}) و PPAR (تروگلیتازون) پاسخ التهابی ناشی از درمان آستروسیت ها با قطعات پپتید آمیلوئید را کاهش می دهند. [155]. اثرات ضد التهابی توسط فعالیت PPAR، PPAR و TRPV1 واسطه شد، اما نه از طریق CB1 یا CB2 [155]. عملکرد محافظت عصبی PEA و یک اندوکانابینوئید 2-AG در یک مدل تحریکی آسیب عصبی در کشت های برش هیپوکامپ ارگانوتیپی مشاهده شد [156]. PEA و 2-AG حدود 50 درصد از نورون‌ها را از مرگ سلولی ناشی از NMDA نجات دادند، که روی سلول‌های میکروگلیال عمل می‌کردند، البته از طریق مکانیسم‌های مختلف و سرکوب‌کننده متقابل. PEA فعالیت های التهابی میکروگلیال، مانند تولید NO و کسب مورفولوژی آمبوئید را که مشخصه یک وضعیت فعال است، مسدود می کند [156]. این اثرات با جابجایی هسته ای PPAR همراه بود که نشان دهنده دخالت آن در این فرآیند است.

7.3. PPAR - تنظیم میانجی عملکردهای میکروگلیا و ماکروفاژها

فعالیت PEA هدایت شده توسط گلیا توسط Scuderi و همکارانش مورد مطالعه قرار گرفت، آنها در یک سری مقالات نشان دادند که PEA یا آگونیست های مصنوعی PPAR، به روشی وابسته به PPAR، نشانگرهای التهاب گلیال را کاهش داده و زنده ماندن نورون ها را در مدل های حیوانی بهبود می بخشد. بیماری آلزایمر، و همچنین در کشت های مخلوط سلولی گلیال-عصبی و کشت های عصبی ارگانوتیپی [157-159]. فعالیت تعدیل‌کننده ایمنی PEA و تعامل بین PPAR و سیستم اندوکانابینوئیدی نیز در کشت‌های اولیه میکروگلیال و ماکروفاژ مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت [160]. این مطالعه نشان داد که سطوح mRNA و پروتئین CB2 با درمان با PEA و یک آگونیست مصنوعی PPAR GW7647 به طور قابل توجهی افزایش یافت و این اثر با اتصال هترودایمر PPAR/RXR به پروموتر و فعال سازی ژن کد کننده CB2 برانگیخته شد [160]. عملکرد عامل میکروگلیال ناشی از PEA به روشی وابسته به PPAR است و فاگوسیتوز و کشتن Porphyromonas gingivalis توسط میکروگلیا و کموتاکسی را به 2-AG [160] بهبود بخشید.

علاوه بر تعدیل دفاع مبتنی بر فاگوسیتوز ضد میکروبی، PEA می‌تواند عملکردهای احیاکننده ماکروفاژها، مانند افروسیتوز (یعنی فاگوسیتوز و پاکسازی سلول‌های آپوپتوز) را تعدیل کند [161]. PEA به صورت درون زا توسط ماکروفاژهای پلاریزه شده با M2c تولید می شود، اما نه با M{4}}ماکروفاژهای قطبی شده [161]. تجویز مزمن اگزوژن PEA تشکیل پلاک اولیه را محدود می کند، از تجمع ماکروفاژهای M1 پیش التهابی در پلاک محافظت می کند و باعث افزایش افروسیتوز توسط ماکروفاژهای پلاریزه شده با M2a و M2c می شود که شروع تصلب شرایین را به تاخیر می اندازد [161]. این نتایج نشان می دهد که لیگاند PPAR درون زا PEA قادر به تعدیل عملکردهای بیولوژیکی میکروگلیا و ماکروفاژ است.

7.4. نقش PPAR در ترمیم عملکرد عصبی پس از آسیب یا عفونت

فعالیت محافظت کننده عصبی OEA همچنین به عنوان مهار تشکیل اسکار گلیال (یعنی مناطق غنی شده با آستروسیت های التهابی واکنشی، میکروگلیا، فیبروبلاست ها و اجزای ماتریکس خارج سلولی انباشته) پس از آسیب ایسکمی کانونی مغزی نشان داده شد [162]. اسکار گلیال یک واکنش فیزیولوژیکی طبیعی به آسیب است، اما از تشکیل نوریت، رشد مجدد آکسون و بهبودی پس از سکته مغزی جلوگیری می کند. OEA بیان PPAR را در قشر مغز افزایش داد و نشانگرهای اسکار گلیال (S100B، پروتئین اسیدی فیبریلی گلیال GFAP، متالوپروتئینازها MMP-2، MMP{4}}، و neurocan) را در ناحیه ایسکمیک از طریق مکانیسم وابسته به PPAR کاهش داد. [162]. مهمتر از همه، این فرآیندهای بیولوژیکی به بازیابی بهتر عملکرد حرکتی در موش پس از سکته [162] تبدیل شد. OEA همچنین پاسخ التهابی سلول‌های اندوتلیال (مانند IL{8}}، IL{9}}، ICAM{10}} و بیان VCAM) را که توسط TNF برانگیخته می‌شود، در یک PPAR - و CB کاهش می‌دهد. }}روش وابسته [163].

فعالیت های بیولوژیکی OEA و PEA مشابه به نظر می رسد و گاهی اوقات همپوشانی دارند، اما همانطور که در تنظیمات آزمایشی مختلف نشان داده شده است، همیشه یکسان نیستند. یک تفاوت جالب بین اقدامات OEA و PEA در مطالعه ای مشاهده شد که اختلالات عملکردی عملکردهای عصبی را در مدل حیوانی آسیب مغزی ناشی از آنوکسی/ایسکمی نوزادان مورد تجزیه و تحلیل قرار داد [164]. درمان PEA، اما نه OEA قادر به محدود کردن نشانگرهای آستروگلیوز هیپوکامپ (به عنوان مثال، پروتئین آداپتور اتصال دهنده کلسیم یونیزه Iba-1، GFAP) و بازیابی بیان پروتئین PPAR در نواحی مغزی مبتلا به آنوکسی/ایسکمی بود [164]. این اثرات با بهبود توانایی‌های شناختی و بازیابی بهتر حافظه فضایی و شناختی در مقایسه با حیوانات کنترلی که در معرض آنکسی/ایسکمی قرار داشتند [164] همراه بود. با این وجود، OEA در بهبود نقایص شناختی و در حمایت از نوروژنز در مناطق مغزی مبتلا به ایسکمی موش‌هایی که در معرض انسداد شریان مغزی میانی قرار داشتند، مؤثر بود [165].

یک عمل تعدیل کننده ایمنی مهم OEA و PEA شامل سیگنال دهی TLR3 در طول پاسخ ذاتی به عفونت های ویروسی است. گزارش اخیر فلانری و همکاران. [166] نشان داد که تجویز داخل بطن مغزی لیگاند TLR3، پلی‌اینوزینیک-پلی سیتیدیلیک اسید تقلیدی ویروسی (پلی I: C)، منجر به القای اینترفرون هیپوتالاموس و مسیرهای تنظیم‌شده با NF-kB بیان ژن پیش‌التهابی و هیپرترمی می‌شود. درمان با هر دو OEA و PEA کاهش‌یافته TLR3-هیپرترمی واسطه، اما فقط OEA (نه PEA) در کاهش پلی I مؤثر بود: بیان ژن التهابی ناشی از C، از جمله TNF، iNOS، IL{{7} }، COX-2، پروتئین 10 ناشی از گاما اینترفرون (IP{11}})، و فاکتور تنظیم‌شده با اینترفرون IRF7. این واقعیت که آنتاگونیست PPAR GW6471 این اثرات را کاهش داد نشان دهنده دخالت PPAR در این مقررات است [166]. این نتایج پیامدهای مهمی برای همه‌گیری کنونی عفونت‌های SARS-CoV دارند، که اغلب باعث عوارضی در CNS می‌شوند که با اختلالات عصبی و روانی، مانند اختلال حافظه، توجه، اضطراب، افسردگی و زوال عقل ظاهر می‌شود [167] ].

7.5. مشارکت PPAR و اندوکانابینوئید در تنظیم عملکردهای ماست سل

ماست سل ها سلول های ایمنی ذاتی مهمی هستند که به دلیل دگرانولاسیون سریع می توانند شروع التهاب را در بافت های مختلف کنترل کنند. نشان داده شد که PEA تجمع موضعی و فعال شدن ماست سل ها را در مدل های التهابی مختلف کاهش می دهد: (1) پس از تزریق ماده P به گوش پینا [154]، (ii) در طی درماتیت آلرژیک ناشی از شیمیایی در موش [168]، (iii) در آسیب عصبی ناشی از پروتئین پایه میلین (MBP) در یک مدل کشت همزمان سلول های عصبی-گلیا-مست سل در مولتیپل اسکلروزیس [169]، (IV) در رده ماست سل موش RBL{4}}H3 [170]، (v) پس از آسیب التهابی ایسکمی/پرفیوژن مجدد روده پس از انسداد شریان اسپلانکنیک در موش [171] و (vi) در طی کولیت ناشی از شیمیایی که به عنوان مدل حیوانی بیماری التهابی روده عمل می کند [172].

در تمام این مدل‌های تجربی، PEA انواع واکنش‌های مؤثر تولید شده توسط ماست‌سل‌ها یا سایر لکوسیت‌ها، مانند کموتاکسی، دگرانولاسیون، آزادسازی آنزیم، و القای سیتوکین‌های پیش التهابی را سرکوب کرد. این سرکوب فعالیت ماست سل منجر به کاهش آسیب بافت التهابی و بهبود عملکرد بافت فیزیولوژیکی شد. یک مکانیسم مولکولی مشترک می تواند در این اثرات دخیل باشد، زیرا، صرف نظر از مدل مورد استفاده، آنها، حداقل تا حدی، توسط PPAR و فعال سازی CB2 [168-170] و همچنین، در برخی موارد، توسط GPR55 و TRPV1 واسطه شدند. [172]، که بیشتر از نقش PPAR در تعدیل ایمنی ذاتی و ارتباط آن با سیستم اندوکانابینوئید پشتیبانی می کند.

با این حال، یک اکتشاف بسیار جذاب اخیر، نور جدیدی را بر ارتباط میان کانوبینومیمتیک ها، ماست سل ها و متابولیسم، یعنی کتوژنز، روشن کرده است. انتشارات گروه Daniele Piomelli نقش غیرمنتظره هیستامین ترشح شده توسط ماست سل ها را به عنوان یک واسطه لازم برای القای کتوژنز در کبد در حالت محرومیت از غذا نشان داد [173]. حالت تنظیم متابولیک شامل یک عمل با واسطه OEA بر روی سلول های کبدی است. به طور معمول، پس از تغذیه، OEA در روده کوچک از لیپیدهای رژیم غذایی مصرف شده تولید می شود و در کنترل مصرف غذا به عنوان یک واسطه سیری از طریق فعال سازی PPAR شرکت می کند [133,174]. با این حال، در طول محرومیت از غذا، کتوژنز به OEA مشتق شده از کبد بستگی دارد. نقش مهمی در این فرآیند توسط جمعیتی از ماست سل ها ایفا می شود که در دستگاه گوارش ساکن هستند و در حالت ناشتا هیستامین آزاد می کنند. هیستامین از طریق گردش خون پورتال وارد کبد می شود و از طریق فعال شدن گیرنده های H1 هیستامین، سلول های کبدی را به ترشح OEA تحریک می کند [173]. علاوه بر این، اتصال OEA به PPAR در سلول‌های کبدی، رونویسی ژن‌های هدف PPAR را فعال می‌کند که کتوژنز را کنترل می‌کنند، از جمله ACAT1، HMGSC2 و Fgf21 [173]. این نتایج یک پیوند جدید بین ماست سل ها به عنوان عوامل ایمنی ذاتی، لیگاند PPAR کانابینومیمتیک OEA و کتوژنز وابسته به PPAR به عنوان یک پاسخ متابولیکی به روزه داری ارائه می دهد.

8. جنبه های تکاملی تعدیل ایمنی با واسطه PPAR

یکی از ویژگی های بسیار مهم واکنش ذاتی، سرعت و فوری بودن واکنش به مهاجمان تهدیدآمیز است. در مهره داران بالاتر، راه اندازی دقیق و سریع مکانیسم های ذاتی زمان برای آماده سازی ایمنی تطبیقی ​​سیستمیک می برد. در بی مهرگان اثربخشی مصونیت ذاتی امری مرگ و زندگی است. تنظیم دقیق پاسخ‌های ذاتی یک فرآیند چند رشته‌ای است که مسیرهای سیگنالینگ مختلفی از جمله فعالیت گیرنده‌های هسته‌ای مانند PPAR را درگیر می‌کند. چنین مقرراتی موفقیت در مقابله با عفونت های انگلی، ویروسی و باکتریایی را تعیین می کند، علاوه بر این که محیطی میهمان نواز برای میکروبیوتاهای معمولی فراهم می کند و آسیب و آسیب بافتی مرتبط با التهاب را محدود می کند.

PPARها و NOS به عنوان نمونه‌های گویا از چگونگی تکامل عناصر ایمنی ذاتی و مکانیسم‌های تنظیمی آن‌ها در قلمرو حیوانات استفاده می‌کنند. از یک طرف، NOS متعلق به خانواده بزرگی از آنزیم‌های باستانی تکاملی است که شامل فلاودوکسین‌های پرو و ​​یوکاریوتی متعدد است [175,176]. چندین فرضیه در مورد رابطه متقابل آنها در بی مهرگان در عملکرد حفظ هموستاز همولنف و تخریب پاتوژن ها وجود دارد، یعنی احتمالاً در NOS هموسیت یکپارچه شده است، همانطور که در مورد خرچنگ های نعل اسبی وجود دارد [175,177].

از سوی دیگر، PPARها، علی‌رغم منشأ آنها در خانواده گیرنده‌های هسته‌ای که در متازوئن‌ها پدید آمدند، در حیوانات تنها در اواخر شاخه Deuterostomata تکامل یافتند، در حالی که، در آکوردها، حضور آنها به تکامل Branchiostomata برمی‌گردد [178]. در نتیجه، آنها در همه مهره داران وجود دارند، اما (به جز Branchiostomata) در بی مهرگان وجود ندارند [178]. به نظر می رسد حضور آنها با تکامل سیستم ایمنی و بافت چربی مطابقت دارد، اما ویژگی بافتی آنها با تنوع عملکردی آنها همپوشانی ندارد. به نظر می‌رسد اساسی‌ترین شاخه این خانواده توسط PPAR نشان داده می‌شود و تکامل کل خانواده شامل دو تکرار از ژن‌ها است، اولی PPAR را از هم جدا می‌کند و دیگری گروه دیگر را به PPAR و زیرخانواده‌ها تقسیم می‌کند [179]. این باید در سطح تلهوستای باستانی و بدوی [178,179] اتفاق افتاده باشد.

در همین حال، درخت خانوادگی NOS متنوع باید به همان عمقی که در برخی از Protista ها وجود دارد، ریشه داشته باشد، همانطور که در یک شاخه جانبی متمایز در قالب های لجن، قارچ ها، و عملاً همه یوکاریوتاها از جمله (نوعی مرتبط کم) گیاهان مرتفع (Arabidopsis thaliana [180]) وجود دارد. . این ممکن است مشارکت PPAR ها را در عملکرد NOS های مختلف در مهره داران توضیح دهد. پس از تکامل، تنوع خانواده NOS به طور مداوم مورد قدردانی قرار گرفته است، در حالی که مشارکت PPARs در جنبه های مختلف عملکرد NOS ممکن است کم و بیش تصادفی بوده باشد (شکل 4).

9. نتیجه گیری و دیدگاه ها

PPAR به عنوان یک فاکتور رونویسی تأثیر زیادی بر متابولیسم سلولی و رویدادهای انتقال سیگنال درون سلولی دارد که فیزیولوژی و رفتار سلول‌های بیانگر PPAR با منشأ ایمنی و غیر ایمنی را تغییر می‌دهد. این تغییرات فیزیولوژیکی زیربنای اعمال تعدیل کننده ایمنی PPAR ارائه شده در فصل های قبلی است. طیف گسترده ای از اقدامات آگونیست های PPAR درون زا و دارویی که به سمت سیستم ایمنی بدن هدایت می شوند، توسعه کاربردهای درمانی رایج تر محلول های هدفمند PPAR را در بیماری های عفونی مختلف و اختلالات زمینه ایمونولوژیکی تشویق می کند. همه‌گیری در حال حاضر SARS-CoV{3}} نیاز مبرمی به بازنگری در رویکردهای متعارف برای درمان عفونت‌های ویروسی ایجاد کرده است و امکان غیرمنتظره‌ای را برای تلاش‌های جدید، مانند استفاده از آگونیست‌های PPAR برای آرام کردن طوفان مخرب سیتوکین باز کرده است. در موارد شدید COVID{4}}.

مشارکت نویسنده:

مفهوم سازی، MG; بررسی ادبیات و بحث در مورد موضوع، MG، MP، PMP، و PP. نوشتن - آماده سازی پیش نویس اصلی، MG، MP، PMP، و PP. نوشتن - بررسی و ویرایش، MG، MP، PMP، و PP. آماده سازی شکل، MG همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:

این تحقیق توسط N43/DBS/000158 به PP تامین شد

تضاد علاقه:

نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

اختصارات

2-AG، 2-arachidonoyl-glycerol; ACAT1، استواستیل-کوآ تیولاز 1؛ AEA، N-arachidonoylethanolamine. AMP ها، پپتیدهای ضد میکروبی؛ AP-1، پروتئین فعال سازی 1; CB، گیرنده های کانابینوئید؛ CLR ها، گیرنده های لکتین نوع C. COX، سیکلواکسیژناز؛ CSF، عامل محرک مستعمره؛ DAMP ها، الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب؛ DOPA، دی هیدروکسی فنیل آلانین؛ FAAH، اسید چرب آمید هیدرولاز؛ FAEs، اتانول آمیدهای اسید چرب؛ FAO، اکسیداسیون اسید چرب؛ FGF21، فاکتور رشد فیبروبلاست 21; FREPs، پروتئین های مرتبط با فیبرینوژن؛ HETE، هیدروکسی ایکوزاتترانوئیک اسید؛ HMGCS2، 3-هیدروکسی{20}}متیل گلیتاریل-CoA سنتتاز 2؛ HPETE، هیدروپروکسی ایکوزاتترانوئیک اسید؛ IDO، ایندولامین-2،3-دی‌اکسیژناز. IL، اینترلوکین؛ ILC ها، سلول های لنفوئیدی ذاتی. IRF، فاکتور تنظیم‌شده با اینترفرون؛ JAK، Janus activated kinase; JNK، کیناز N ترمینال C-Jun. KO، ناک اوت؛ LOX، لیپوکسیژناز؛ LPS، لیپوپلی ساکارید؛ LT، لکوترین؛ MAMP ها، الگوهای مولکولی مرتبط با میکروبی. MBP، پروتئین پایه میلین؛ MCP1، پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیت 1. MDSC ها، سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید. MMP{32}}، ماتریکس متالوپروتئیناز 9. NAAA، N-acylethanolaminehydrolyzing اسید آمیداز. NAPE-PLD، N-آسیل فسفاتیدیل اتانول آمین هیدرولیز فسفولیپاز D. NCoR، گیرنده هسته ای کمک سرکوبگر. NF-kB، فاکتور هسته ای κB. NLR، دامنه الیگومریزاسیون متصل شونده به نوکلئوتید (NOD) - گیرنده های حاوی تکرار غنی از لوسین (LRR). NO، اکسید نیتریک؛ NOD، دامنه الیگومریزاسیون متصل به نوکلئوتید. NOS، نیتریک اکسید سنتاز؛ OEA، اولی اتانول آمید؛ PAMPs، الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن؛ PEA، پالمیتویل اتانول آمید؛ PG، پروستاگلاندین؛ PPAR، گیرنده فعال تکثیرکننده پراکسی زوم. PPRE، عنصر پاسخ تکثیرکننده پراکسی زوم؛ PRR ها، گیرنده های تشخیص الگو. RIG1، ژن القایی رتینوئیک اسید 1; RLR، گیرنده های شبه ژن 1 القایی با اسید رتینوئیک (RIG1). RNS، گونه های نیتروژن فعال. ROR، گیرنده یتیم رتینوئید. ROS، گونه های فعال اکسیژن؛ RXR، گیرنده رتینوئید X. SAPK، پروتئین کیناز فعال شده با استرس؛ SMRT، واسطه خاموش کننده گیرنده های رتینوئید و تیروئید. STAT، مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی. TF، فاکتور بافتی. TFEB، فاکتور رونویسی EB. TGF، عامل رشد تبدیل کننده. TLR، گیرنده های تلفن مانند. TNF، فاکتور نکروز تومور؛ TRPV1، کانال کاتیونی بالقوه گیرنده گذرا عضو زیرخانواده وانیلوئید 1. TXNIP، پروتئین متقابل با تیوردوکسین.

منابع

1. بوراچی، د. ایتالیایی، ص. حافظه ایمنی ذاتی: زمان اتخاذ یک اصطلاح صحیح. جلو. ایمونول. 2018، 9، 799. [CrossRef]

2. Netea، MG; کوئینتین، جی. ون در میر، JW ایمنی آموزش دیده: خاطره ای برای دفاع ذاتی میزبان. سلول میزبان میکروب 2011، 9، 355-361. [CrossRef]

3. مورت، ی. Siva-Jothy، MT مصونیت ذاتی تطبیقی؟ پیشگیری از حالت پاسخگو در سوسک کرم آرد، Tenebrio molitor. Proc. Biol. علمی 2003، 270، 2475-2480. [CrossRef]

4. توره، سی. آبناوه، پ. Tsoumtsa، LL; موتولا، جی. لپولار، سی. تروپلین، وی. گیمنز، جی. دسرسو، جی. گمپ، اس. لواسور، آ. و همکاران استافیلوکوکوس اورئوس سیگنال‌دهی متیل ترانسفراز Smed-PGRP-2/Smed-setd8-1 را در نئوبلاست‌های پلاناریا ترویج می‌کند تا پاسخ‌های ژن ضد باکتری را در طول عفونت مجدد حساس کند. EBioMedicine 2017، 20، 150-160. [CrossRef] [PubMed]

5. ژانگ، تی. کیو، ال. سان، ز. وانگ، ال. ژو، ز. لیو، آر. یو، اف. سان، آر. Song, L. پاسخ‌های ایمنی سلولی به طور خاص در صدف‌های اقیانوس آرام (Crassostrea gigas) در برابر چالش ثانویه با Vibrio splendidus. توسعه دهنده Comp. ایمونول. 2014، 45، 141-150. [CrossRef]

6. وانگ، ایکس. ژائو، کیو. کریستنسن، BM شناسایی و شناسایی دامنه فیبرینوژن مانند پروتئین های مرتبط با فیبرینوژن در ژنوم پشه، آنوفل گامبیا، و مگس میوه، مگس سرکه، مگس سرکه. BMC Genom. 2005، 6، 114. [CrossRef] [PubMed]

7. ملیلو، دی. مارینو، آر. ایتالیایی، پ. Boraschi، D. حافظه ایمنی ذاتی در متازوئرهای بی مهرگان: یک ارزیابی انتقادی. جلو. ایمونول. 2018، 9، 1915. [CrossRef]

8. سرنیوس، ال. Soderhall، K. خواص ایمنی فنل اکسیدازهای بی مهرگان. توسعه دهنده Comp. ایمونول. 2021, 122, 104098. [CrossRef]

9. کوتس، سی جی; Nairn, J. عملکردهای ایمنی متنوع هموسیانین ها. توسعه دهنده Comp. ایمونول. 2014، 45، 43-55. [CrossRef] [PubMed]

10. یانگ، دی. هان، ز. اوپنهایم، جی جی آلارمین ها و ایمنی. ایمونول. Rev. 2017, 280, 41-56. [CrossRef]

11. آمارانته مندس، GP; ادجمیان، س. برانکو، ال.ام. زانتی، ال سی؛ واینلیچ، آر. Bortoluci، گیرنده های تشخیص الگوی KR، و ماشین آلات مولکولی مرگ سلول میزبان. جلو. ایمونول. 2018, 9, 2379. [CrossRef] [PubMed]

12. زیتون، C. گیرنده های تشخیص الگو: نگهبان در ایمنی ذاتی و اهداف کمکی های جدید واکسن. Expert Rev. Vaccines 2012، 11، 237-256. [CrossRef]

13. Rabinovitch، M. فاگوسیت های حرفه ای و غیر حرفه ای: مقدمه. Trends Cell Biol. 1995، 5، 85-87. [CrossRef]

14. لیم، جی جی; گرینشتاین، اس. Roth، Z. تنوع و تطبیق پذیری فاگوسیتوز: نقش در ایمنی ذاتی، بازسازی بافت و هموستاز. جلو. سلول عفونی. میکروبیول. 2017، 7، 191. [CrossRef]

15. ویتکو سرست، وی. Descamps-Latscha، B. اکسیدان های مشتق از نوتروفیل و پروتئینازها به عنوان واسطه های تعدیل کننده ایمنی در التهاب. واسطه التهاب 1994، 3، 257-273. [CrossRef] [PubMed]

16. نگوین، جی تی. گرین، ER; Mecsas، J. نوتروفیل ها به ROScue: مکانیسم های فعال سازی NADPH اکسیداز و مقاومت باکتریایی. جلو. سلول عفونی. میکروبیول. 2017, 7, 373. [CrossRef] [PubMed]

17. کتل، ای جی; Winterbourn، CC میلوپراکسیداز: تنظیم کننده کلیدی تولید اکسیدان نوتروفیل. Redox Rep. 1997, 3, 3-15. [CrossRef]

18. پرولو، سی. آلوارز، MN; Radi، R. Peroxynitrite، یک سیتوتوکسین اکسید کننده قوی مشتق شده از ماکروفاژها برای مبارزه با پاتوژن های مهاجم. Biofactors 2014، 40، 215-225. [CrossRef]

19. یاماساکی، ر. لو، اچ. بوتوفسکی، او. اوهنو، ن. ریچ، AM; سیالیک، آر. وو، PM; دویکان، م. لین، جی. Cotleur، AC; و همکاران نقش های متفاوت میکروگلیا و مونوسیت ها در سیستم عصبی مرکزی ملتهب J. Exp. پزشکی 2014، 211، 1533-1549. [CrossRef]

20. شولز، دی. Severin, Y.; زانوتلی، VRT؛ Bodenmiller، B. توصیف عمیق ماکروفاژهای مشتق از مونوسیت با استفاده از روش فاگوسیتوز مبتنی بر سیتومتری جرمی. علمی جمهوری 2019، 9، 1925. [CrossRef]

21. گرنر، EW; Meyskens، FL، Jr. پلی آمین ها، و سرطان: مولکول های قدیمی، درک جدید. نات Rev. Cancer 2004, 4, 781-792. [CrossRef] [PubMed]

22. Luk, GD نقش اساسی متابولیسم پلی آمین در بازسازی کبد. مهار سنتز دئوکسی ریبونوکلئیک اسید و پروتئین و بازسازی بافت توسط دی فلورومتیل اورنیتین در موش صحرایی. Gastroenterology 1986، 90، 1261-1267. [CrossRef]

23. موری، پلاریزاسیون ماکروفاژ PJ. آنو. کشیش فیزیول. 2017، 79، 541-566. [CrossRef]

24. لوکاتی، م. کورتال، جی. Mantovani، A. تنوع، مکانیسم‌ها و اهمیت پلاستیسیته ماکروفاژها. آنو. کشیش پاتول. 2020، 15، 123-147. [CrossRef] [PubMed]

25. گاستیگر، جی. D'Osualdo، A. شوبرت، دی. وبر، آ. بروسیا، EM; هارتل، دی. ایمنی ذاتی سلولی: یک بازی قدیمی با بازیکنان جدید. J. ذاتی. ایمنی 2017، 9، 111-125. [CrossRef]

26. ارب، کج; هالووی، جی دبلیو. Le Gros، G. ماست سل ها در خط مقدم. مصونیت ذاتی Curr. Biol. 1996، 6، 941-942. [CrossRef]

27. سندو، س. ساگوسا، جی. مورینوبو، A. سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید در اندام های ملتهب غیر نئوپلاستیک. التهاب ریجن. 2018، 38، 19. [CrossRef]

28. کیلیگ، م. گلاتزر، تی. رومانیانی، سی. استراتژی های شناخت سلول های لنفوئید ذاتی گروه 3. جلو. ایمونول. 2014، 5، 142. [CrossRef]

29. ترابانلی، س. گومز-کادنا، آ. سالومه، بی. Michaud، K. ماویلیو، دی. Landis، BN; جندوس، پ. Jandus، C. سلول های لنفوئید ذاتی انسان (ILCs): به سمت یک فنوتیپ ایمنی یکنواخت. سیتوم. بی کلین. سیتوم. 2018، 94، 392-399. [CrossRef]

30. منوهران، ط. سوریاوانشی، ع. هونگ، ی. رانگاناتان، پی. شانموگام، ا. احمد، س. سوافورد، دی. Manicassamy، B. رامش، جی. کونی، PA; و همکاران سیگنال دهی هومئوستاتیک PPARalpha پاسخ های التهابی به میکروبیوتای معمولی در روده را محدود می کند. J. Immunol. 2016، 196، 4739–4749. [CrossRef]

31. ساجبیل، اف. اشتاینرت، اف. لونمان، اس. کورنر، سی. شرورز، آر. آلتفلد، ام. پرز، دی. راینشاگن، ک. سلول‌های NK باندرز، Eomes(به علاوه) ساکن بافت MJ، جمعیت سلول‌های لنفوئیدی اصلی در روده نوزاد انسان هستند. نات اشتراک. 2019، 10، 975. [CrossRef]

32. گوردون، اس ام. چایکس، جی. راپ، ال جی؛ وو، جی. مادرا، اس. Sun, JC; لیندستن، تی. Reiner, SL فاکتورهای رونویسی T-bet و Eomes نقاط بازرسی کلیدی بلوغ سلول های کشنده طبیعی را کنترل می کنند. مصونیت 2012، 36، 55-67. [CrossRef] [PubMed]

33. هربرت، DR; داگلاس، بی. Zullo، K. سلول های لنفوئید ذاتی گروه 2 (ILC2): ایمنی نوع 2 و ایمنی کرمی. بین المللی جی. مول. علمی 2019, 20, 2276. [CrossRef]

34. Hepworth، MR; Fung، TC; ماسور، SH; کلسن، جی آر. مک کانل، اف ام؛ دوبروت، جی. ویترز، DR; هیوگ، اس. Farrar، MA; ریث، دبلیو. و همکاران تحمل ایمنی سلول‌های لنفوئید ذاتی گروه 3 واسطه انتخاب روده سلول‌های T CD4(به علاوه) اختصاصی باکتری مشترک هستند. Science 2015, 348, 1031-1035. [CrossRef] [PubMed]

35. Withers, DR; سلول های لنفوئید ذاتی هپورث، MR گروه 3: مراکز ارتباطی سیستم ایمنی روده. جلو. ایمونول. 2017، 8، 1298. [CrossRef]

36. سلسوس، AC De Medicina، چاپ اول. Nicolaus Laurentii: فلورانس، ایتالیا، 1478.

37. فریاس، بی. مریقی، ع. کپسایسین، درد و درد. Molecules 2016, 21, 797. [CrossRef]

38. نیلیوس، بی. Owsianik، G. خانواده بالقوه گیرنده گذرا از کانال های یونی. ژنوم بیول. 2011، 12، 218. [CrossRef] [PubMed]

39. Desvergne، B. Wahli، W. گیرنده های فعال شده با تکثیر پراکسی زوم: کنترل هسته ای متابولیسم. اندوکرینول. Rev. 1999, 20, 649-688. [CrossRef]

40. سرتزنیگ، پ. سیفرت، ام. تیلگن، دبلیو. Reichrath, J. مفاهیم فعلی و چشم انداز آینده: عملکرد گیرنده های فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم (PPARs) برای پاتوژنز، پیشرفت و درمان سرطان. J. Cell Physiol. 2007، 212، 1-12. [CrossRef]

41. کاماتا، س. اویاما، تی. سایتو، ک. هوندا، ا. یاماموتو، ی. سودا، ک. ایشیکاوا، آر. ایتو، تی. واتانابه، ی. شیباتا، تی. و همکاران ساختارهای دامنه اتصال لیگاند PPARalpha با اسیدهای چرب درون زا و فیبرات ها. iScience 2020, 23, 101727. [CrossRef]

42. وهلی، و. Michalik، L. PPARs در تقاطع سیگنالینگ لیپیدی و التهاب. گرایش های اندوکرینول. متاب. 2012، 23، 351-363. [CrossRef]

43. لو ورمه، ج. فو، جی. آستریتا، جی. لا رانا، جی. روسو، آر. Calignano، A.; Piomelli، D. گیرنده آلفای فعال شده توسط پراکسی زوم پراکسی زوم هسته ای، واسطه اعمال ضدالتهابی پالمتویل اتانول آمید است. مول. فارماکول. 2005، 67، 15-19. [CrossRef]

44. LoVerme, J. لا رانا، جی. روسو، آر. Calignano، A.; پیوملی، دی. جستجو برای گیرنده پالمیتوایلتانول آمید. زندگی علمی. 2005، 77، 1685-1698. [CrossRef]

45. de Lera, AR; کرزل، دبلیو. Ruhl، R. یک لیگاند گیرنده X رتینوئید درون زا پستانداران، سرانجام! ChemMedChem 2016، 11، 1027-1037. [CrossRef]

46. ​​رول، ر. کریزوسیاک، ا. Niewiadomska-Cimicka، A.; راشل، ن. اسزلز، ال. واز، بی. ویترزیخ-شیندلر، ام. آلوارز، اس. اسکلنار، م. نگی، ال. و همکاران 9-cis-13،14-دی هیدرو رتینوئیک اسید یک رتینوئید درون زا است که به عنوان لیگاند RXR در موش عمل می کند. PLoS Genet. 2015, 11, e1005213. [CrossRef] [PubMed]

47. Najib, J. Fenofibrate در درمان دیس لیپیدمی: مروری بر داده‌ها در ارتباط با فرمولاسیون جدید قرص فوق زیستی. کلین. آنجا 2002، 24، 2022-2050. [CrossRef]

48. Blais, JE; تانگ، GKY؛ پاتادکا، اس. موک، م. وانگ، ICK; چان، EW اثربخشی و ایمنی مقایسه ای تک درمانی استاتین و فیبرات: یک مرور سیستماتیک و متاآنالیز کارآزمایی های تصادفی کنترل شده سر به سر. PLoS ONE 2021, 16, e0246480. [CrossRef] [PubMed]

49. الشیخ علی، ع.ا. کوین، جی تی. Karas، RH خطر عوارض جانبی با فیبرات ها. صبح. جی. کاردیول. 2004، 94، 935-938. [CrossRef] [PubMed]

50. Kaipainen، A. کایران، مگاوات؛ هوانگ، اس. باترفیلد، سی. بیلنبرگ، دی. موستوسلاوسکی، جی. مولیگان، آر. فولکمن، ج. کمبود Panigrahy، D. PPARalpha در سلول های التهابی رشد تومور را سرکوب می کند. PLoS ONE 2007, 2, e260. [CrossRef] [PubMed]

51. فوجیمورا، ی. تاچیبانا، اچ. Yamada، K. لیگاندهای گیرنده فعال شده با تکثیرکننده پراکسی زوم به طور منفی بیان گیرنده IgE با میل ترکیبی بالا Fc epsilon RI را در سلول‌های بازوفیل KU812 انسانی تنظیم می‌کنند. بیوشیمی. بیوفیز. Res. اشتراک. 2002، 297، 193-201. [CrossRef]

52. Woerly, G. هوندا، ک. لوینز، ام. پاپین، جی پی. اوورکس، جی. استالز، بی. کاپرون، ام. Dombrowicz, D. گیرنده های آلفا و گاما فعال شده توسط پراکسی زوم، التهاب آلرژیک و فعال سازی ائوزینوفیل را تنظیم می کنند. J. Exp. پزشکی 2003، 198، 411-421. [CrossRef] [PubMed]

53. چینتی، جی. فروچارت، جی سی. Staels، B. گیرنده های فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم: اهداف جدید برای مدولاسیون دارویی بیان و عملکرد ژن ماکروفاژ. Curr. نظر. لیپیدول. 2003، 14، 459-468. [CrossRef]

54. بابایف، وی آر. ایشی گورو، اچ. دینگ، ال. یانسی، پی.جی. Dove, DE; کوواکس، WJ; سمنکوویچ، سی اف. فازیو، اس. بیان ماکروفاژ لینتون، MF گیرنده آلفا فعال شده با تکثیر پراکسی زوم، آترواسکلروز را در موش های فاقد گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم کاهش می دهد. تیراژ 2007، 116، 1404-1412. [CrossRef] [PubMed]

55. وو، ال. ژانگ، ایکس. ژنگ، ال. ژائو، اچ. یان، جی. ژانگ، Q. ژو، ی. لی، جی. ژانگ، جی. وانگ، جی. و همکاران RIPK3 متابولیسم اسیدهای چرب را در ماکروفاژهای مرتبط با تومور و سرطان کبد تنظیم می کند. سرطان ایمونول. Res. 2020، 8، 710–721. [CrossRef] [PubMed]

56. بروکر، CN; یو، جی. کیم، دی. کو، ا. Bonzo، JA; بیان PPARA ویژه هپاتوسیت گونزالس، FJ منحصراً تکثیر سلولی ناشی از آگونیست را بدون تأثیر سلول‌های غیرپارانشیمی ترویج می‌کند. صبح. جی. فیزیول. دستگاه گوارش. فیزیول کبد 2017، 312، G283–G299. [CrossRef]

57. دوبراک، س. استویتزنر، پی. پیرکبنر، دی. النتنر، ا. شونجانس، ک. اوورکس، جی. Saeland، S. هنگستر، پی. فریچ، پی. رومانی، ن. و همکاران فعال شدن گیرنده آلفا با تکثیر کننده پراکسی زوم، عملکرد سلول لانگرهانس را مهار می کند. J. Immunol. 2007، 178، 4362-4372. [CrossRef]

58. پولسن، آرسی; موگان، پی جی. Kruger، MC اسیدهای چرب چند غیراشباع با زنجیره بلند و تنظیم متابولیسم استخوان. انقضا Biol. پزشکی 2007، 232، 1275-1288. [CrossRef]

59. واردن، ع. ترویت، جی. مریمن، م. پونوماروا، او. جیمسون، ک. فرگوسن، LB; میفیلد، RD; هریس، RA محلی سازی ایزوتیپ های PPAR در موش بالغ و مغز انسان. علمی Rep. 2016, 6, 27618. [CrossRef]

60. کروتز، دی.ال. یوک، پی. کوستت، پ. بیانچی، پ. گیرنده آلفای فعال شده با تکثیرکننده پراکسی زوم Pineau، پاسخ تطبیقی ​​القای CYP4A کبدی به گرسنگی و دیابت را کنترل می کند. جی بیول. شیمی. 1998، 273، 31581-31589. [CrossRef]

61. هاشیموتو، تی. فوجیتا، تی. اوسودا، ن. کوک، دبلیو. چی، سی. پیترز، جی.ام. گونزالس، اف جی. یلداندی، آ.و. رائو، ام اس؛ بتا اکسیداسیون اسیدهای چرب ردی، JK پراکسیزومی و میتوکندریایی در موش پوچ برای گیرنده آلفا فعال شده توسط پراکسی زوم و آسیل کوآ اکسیداز پراکسیزومال چرب. همبستگی ژنوتیپ با فنوتیپ کبد چرب جی بیول. شیمی. 1999، 274، 19228-19236. [CrossRef]

62. ویلا-براو، ا. دسوزا-کوئیلو، آل. مایوردومو، سی. هارو، دی. Marrero، PF Human HMGCS2 اکسیداسیون اسیدهای چرب میتوکندری و بیان FGF21 را در رده سلولی HepG2 تنظیم می کند. جی بیول. شیمی. 2011، 286، 20423–20430. [CrossRef]

63. Daynes، RA; جونز، DC نقش های نوظهور PPARs در التهاب و ایمنی. نات کشیش ایمونول. 2002، 2، 748-759. [CrossRef]

64. آمازالورسو، ا. برونو، آی. فلوریو، آر. دی للیس، ال. لاغزا، ع. سرچیا، سی. دی فیلیپیس، بی. فانتاکوزی، م. جیامپیترو، ال. مکالینی، سی. و همکاران مشتقات سولفونیمید و آمید به عنوان آنتاگونیست های جدید PPARalpha: سنتز، فعالیت ضد تکثیر و مطالعات اتصال ACS Med. شیمی. Lett. 2020، 11، 624-632. [CrossRef]

65. دلیور، ص. دی بوشر، ک. بسنارد، اس. واندن برگه، دبلیو. پیترز، جی.ام. گونزالس، اف جی. فروچارت، جی سی. تدگی، ا. هیگمن، جی. Staels، B. گیرنده آلفای فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم، پاسخ ژن التهابی عروقی را با گفتگوی منفی منفی با فاکتورهای رونویسی NF-kappaB و AP تنظیم می کند-1. جی بیول. شیمی. 1999، 274، 32048-32054. [CrossRef] [PubMed]

66. پلاناویلا، ع. ایگلسیاس، آر. گیرالت، م. Villarroya, F. Sirt1 در ارتباط با PPARalpha برای محافظت از قلب در برابر هیپرتروفی، اختلالات متابولیک و التهاب عمل می کند. قلب و عروق. Res. 2011، 90، 276-284. [CrossRef]

67. Rothgiesser، KM; فی، م. Hottiger، MO استیلاسیون p65 در لیزین 314 برای بیان ژن وابسته به NF-kappaB در اواخر مهم است. BMC Genom. 2010، 11، 22. [CrossRef] [PubMed]

68. ژانگ، ن. چو، ES; ژانگ، جی. لی، ایکس. لیانگ، کیو. چن، جی. چن، ام. تئو، ن. فارل، جی. سانگ، جی جی. و همکاران گیرنده آلفای فعال شده توسط تکثیرکننده پراکسی زوم، سرطان زایی کبد را با واسطه مسیر سیگنالینگ NF-kappaB مهار می کند. Oncotarget 2014, 5, 8330-8340. [CrossRef] [PubMed]

69. جیکوبز، MD; هریسون، SC ساختار یک مجتمع IkappaBalpha/NF-kappaB. سلول 1998، 95، 749-758. [CrossRef]

70. چن، LF; گرین، WC شکل دادن به عمل هسته ای NF-kappaB. نات کشیش مول. سلول بیول. 2004، 5، 392-401. [CrossRef]

71. موراکامی، ک. بوجو، اچ. یونوکی، اچ. Saito, Y. اثر فعال‌سازی PPARalpha ماکروفاژها بر ترشح سیتوکین‌های التهابی در سلول‌های چربی کشت شده. یورو J. Pharmacol. 2007، 561، 206-213. [CrossRef]

72. مارکس، ن. مکمن، ن. شونبک، یو. یلماز، ن. هومباخ، وی. لیبی، پی. Plutzky, J. PPARalpha فعال‌کننده‌ها بیان و فعالیت فاکتور بافتی را در مونوسیت‌های انسانی مهار می‌کنند. تیراژ 2001، 103، 213-219. [CrossRef]

73. Neve, BP; کورسو، دی. چینتی، جی. زاوادزکی، سی. فروچارت، جی سی. دوریز، پی. استالز، بی. آگونیست های جود، B. PPARalpha بیان فاکتور بافتی را در مونوسیت ها و ماکروفاژهای انسانی مهار می کنند. تیراژ 2001، 103، 207-212. [CrossRef] 74. Haque, SJ; شارما، پی اینترلوکین و سیگنالینگ STAT. ویتامین. هورم. 2006،

74، 165-206. [CrossRef]

75. Shipley, JM; Waxman، DJ کاهش فعالیت رونویسی STAT5b توسط گیرنده فعال شده با تکثیرکننده پراکسی زوم فعال شده با لیگاند (PPAR) آلفا و PPARgamma. مول. فارماکول. 2003، 64، 355-364. [CrossRef] [PubMed]

76. Shipley, JM; Waxman، DJ تداخل مهاری همزمان، دو طرفه بین PPAR و STAT5b. سموم Appl. فارماکول. 2004، 199، 275-284. [CrossRef] [PubMed]

77. ژو، YC; Waxman، DJ STAT5b رونویسی گیرنده آلفای فعال شده توسط تکثیرکننده پراکسی زوم را با مهار دامنه فعال سازی ترانس ناحیه تابع فعال سازی مستقل از لیگاند، کاهش می دهد. جی بیول. شیمی. 1999، 274، 29874-29882. [CrossRef] [PubMed]

78. Lin, JX; Leonard, WJ نقش Stat5a و Stat5b در سیگنال دهی توسط سیتوکین های خانواده IL-2. Oncogene 2000, 19, 2566-2576. [CrossRef] [PubMed]

79. بندیکووا، ک. Fric, J. نقش‌های IL{1}} در پل زدن ایمنی تطبیقی ​​و ذاتی و به‌عنوان ابزاری برای ایمونوتراپی سلولی. J. Leukoc. Biol. 2020، 108، 427-437. [CrossRef] 80. Devchand، PR; کلر، اچ. پیترز، جی.ام. وازکز، م. گونزالس، اف جی. Wahli، W. مسیر PPARalpha-leukotriene B4 برای کنترل التهاب. طبیعت 1996، 384، 39-43. [CrossRef]

81. Dahlen، SE; بیورک، جی. هدکویست، پ. Arfors، KE; هامارستروم، اس. لیندگرن، جی. ساموئلسون، B. لکوترین ها نشت پلاسما و چسبندگی لکوسیت ها را در وریدهای پست مویرگی ترویج می کنند: اثرات In vivo با ارتباط با پاسخ التهابی حاد. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 1981, 78, 3887–3891. [CrossRef]

82. لیندبوم، ال. هدکویست، پ. داهلن، SE; لیندگرن، جی. Arfors، KE Leukotriene B4 باعث خارج شدن و مهاجرت لکوسیت‌های پلی‌مورفونوکلئر در داخل بدن می‌شود. Acta Physiol. Scand. 1982، 116، 105-108. [CrossRef] [PubMed]

83. مارلو، اس. Fruteau de Laclos، B. سانچز، AB; پوبل، PE; Borgeat, P. نقش محصولات 5-لیپوکسیژناز در تجمع موضعی نوتروفیل ها در التهاب پوستی در خرگوش. J. Immunol. 1999، 163، 3449-3458.

84. یو، ک. بایونا، دبلیو. Kallen، CB; هاردینگ، اچ پی؛ Ravera، CP; مک ماهون، جی. براون، م. Lazar, MA فعال سازی دیفرانسیل گیرنده های فعال شده توسط پراکسی زوم توسط ایکوزانوئیدها. جی بیول. شیمی. 1995، 270، 23975-23983. [CrossRef] [PubMed]

85. کریستوفیدس، ا. کنستانتینیدو، ای. جانی، سی. Boussiotis، VA نقش گیرنده های فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم (PPAR) در پاسخ های ایمنی. متابولیسم 2021، 114، 154338. [CrossRef]

86. ولف، ای جی. ریس، CN; لیانگ، دبلیو. بکر، سی. شیمادا، ک. ویلر، ام ال. چو، HC; پوپسکو، نیوجرسی؛ Coggeshall، KM; آردیتی، م. و همکاران هگزوکیناز یک گیرنده ایمنی ذاتی برای تشخیص پپتیدوگلیکان باکتریایی است. Cell 2016, 166, 624-636. [CrossRef]

87. فروسلی، س. پاگلیاری، د. گامباسی، جی. لندولفی، آر. پاندولفی، اف. Cianci، R. چگونه تعامل پیچیده بین گیرنده های شبه عوارض، میکروبیوتا و ایمنی روده می تواند بر آسیب شناسی دستگاه گوارش تأثیر بگذارد. J. Immunol. Res. 2015، 2015، 489821. [CrossRef]

88. وانگ، ی. یین، ی. چن، ایکس. ژائو، ی. وو، ی. لی، ی. وانگ، ایکس. چن، اچ. Xiang، C. القای سلول های Th17 روده توسط فلاژلین ها از باکتری های رشته ای تقسیم شده. جلو. ایمونول. 2019، 10، 2750. [CrossRef] [PubMed]

89. پارک، جی اچ. جئونگ، سی. چوی، ای جی. لیپوپلی ساکارید کیم، SJ به طور مستقیم تمایز Th17 را در شرایط آزمایشگاهی فسفوریلاسیون تعدیل کننده RelB و NF-kappaB1 تحریک می کند. ایمونول. Lett. 2015، 165، 10-19. [CrossRef]

90. سیلویرا، LS; پیمنتل، جی دی. سوزا، CO. Biondo، LA; Teixeira، AAS; لیما، EA؛ Batatinha، HAP; رزا نتو، جی سی. لیرا، FS اثر یک جلسه ورزش متوسط ​​حاد بر پروفایل متابولیک و التهابی موش های حذفی PPAR-alpha. بیوشیمی سلولی کارکرد. 2017، 35، 510-517. [CrossRef]

91. بکر، ج. دیلیر-اورتز، سی. فروسارد، ن. Pons, F. تنظیم بیان گیرنده آلفا فعال شده توسط پراکسی زوم در طول التهاب ریه. پالم. فارماکول. آنجا 2008، 21، 324-330. [CrossRef]

92. چیستیاکوف، دی وی; آلشین، SE; استاخوا، AA; سرگیوا، ام.جی. Reiser، G. تنظیم گیرنده های فعال پراکسی زوم (PPAR) آلفا و گاما آستروسیت های مغز موش صحرایی در جریان فعال شدن توسط آگونیست های گیرنده شبه. جی. نوروشیم. 2015، 134، 113-124. [CrossRef]

93. دانا، ن. جوانمرد، HS; واثقی، غ. تأثیر فنوفیبرات، یک فعال‌کننده PPARalpha بر انتقال سیگنال گیرنده‌های شبه تلفات-4 در ملانوم در شرایط in vitro و in vivo. کلین. ترجمه اونکول. 2020، 22، 486-494. [CrossRef]

94. شن، دبلیو. گائو، ی. لو، بی. ژانگ، Q. هو، ی. Chen, Y. تنظیم منفی سیگنالینگ TLR4/NF-kappaB از طریق PPARalpha در یووئیت ناشی از اندوتوکسین. بیوشیم. بیوفیز. Acta 2014، 1842، 1109–1120. [CrossRef] [PubMed]

95. لمکنفی، م. Dixit، VM مکانیسم ها و عملکردهای التهابی. سلول 2014، 157، 1013-1022. [CrossRef] [PubMed]

96. ژنگ، دی. لیوینسکی، تی. Elinav، E. فعال سازی و تنظیم التهاب: به سوی درک بهتر مکانیسم های پیچیده. Cell Discov. 2020، 6، 36. [CrossRef] [PubMed]

97. Seok, JK; کانگ، HC; چو، YY; لی، اچ اس. لی، JY تنظیم التهاب NLRP3 توسط تغییرات پس از ترجمه و مولکول های کوچک. جلو. ایمونول. 2020, 11, 618231. [CrossRef]

98. گوگلیاندولو، ای. فوسکو، آر. جینسترا، جی. D'Amico، R. بیسینیانو، سی. ماندلاری، گ. کوزوکریا، اس. Di Paola، R. دخالت گیرنده های TLR4 و PPAR-alpha در پاسخ میزبان و فعال سازی التهاب NLRP3، در برابر عفونت ریوی با سودوموناس آئروژینوزا. شوک 2019، 51، 221–227. [CrossRef] [PubMed]

99. بروکر، CN; کیم، دی. ملیا، تی. کری، ک. ولنوسی، تی جی; تاکاهاشی، س. آیبارا، دی. Bonzo، JA; لوی، ام. Waxman، DJ; و همکاران RNA طولانی غیر کد کننده Gm15441 فعال شدن التهاب کبدی را در پاسخ به آگونیسم PPARA و ناشتا کاهش می دهد. نات اشتراک. 2020, 11, 5847. [CrossRef]

100. هو، ج. زو، ز. یانگ، اچ. یائو، جی. ما، اچ. لی، ال. Zhao، Y. Oleoylethanolamide با تنظیم مسیرهای Nrf-2/HO-1 و NLRP3 در موش در برابر آسیب حاد کبد محافظت می‌کند. جلو. فارماکول. 2020, 11, 605065. [CrossRef]

101. لاما، ع. پروونسی، جی. آموریلو، آر. پیروزی، سی. رانی، بی. مولیکا، نماینده مجلس؛ راسو، جنرال موتورز; بالرینی، سی. ملی، ر. Passani, MB اثرات ضد التهابی و تعدیل کننده ایمنی OEA کولیت ناشی از DSS را در موش ها محدود می کند. بیومد. داروساز. 2020, 129, 110368. [CrossRef]

102. آلدرتون، WK; کوپر، CE; ناولز، سنتازهای اکسید نیتریک RG: ساختار، عملکرد و مهار. بیوشیمی. J. 2001, 357, 593-615. [CrossRef]

103. کلاینرت، اچ. شوارتز، PM; Forstermann، U. تنظیم بیان نیتریک اکسید سنتاز القایی. Biol. شیمی. 2003، 384، 1343-1364. [CrossRef] [PubMed] 104. Forstermann, U.; Boissel, JP; Kleinert، H. کنترل بیانی ایزوفرم های "سازنده" نیتریک اکسید سنتاز (NOS I و NOS III). FASEB J. 1998, 12, 773-790. [CrossRef] [PubMed]

105. پو، س. کیتون، ال. سوریچامورن، دبلیو. روزن، GM مکانیسم تولید سوپراکسید توسط نیتریک اکسید سنتاز عصبی. جی بیول. شیمی. 1999، 274، 9573-9580. [CrossRef] [PubMed]

106. Paukkeri، EL; لپانن، تی. سریلا، او. وولتیناهو، ک. کانکاآنرانتا، اچ. آگونیست های Moilanen، E. PPARalpha با افزایش تخریب iNOS در ماکروفاژهای تحت درمان با LPS، تولید اکسید نیتریک را مهار می کنند. برادر J. Pharmacol. 2007، 152، 1081-1091. [CrossRef] [PubMed]

107. Van Ginderachter، JA; موحدی، ک. ون دن بوشه، ج. De Baetselier، P. ماکروفاژها، PPARs، و سرطان. PPAR Res. 2008، 2008، 169414. [CrossRef]

108. مکالینی، سی. مولیکا، ا. Amoroso، R. تنظیم مثبت سیگنال دهی eNOS توسط آگونیست های PPAR در بیماری های قلبی عروقی. صبح. J. قلب و عروق. Drugs 2017, 17, 273-281. [CrossRef]

109. تاناکا، س. هوسوگی، س. ساوابه، ی. شیماموتو، سی. ماتسومورا، اچ. اینویت.؛ ماروناکا، ی. Nakahari، T. PPARalpha فسفوریلاسیون NOS1 را از طریق PI3K / Akt در سلول‌های مخاطی آنترال خوکچه هندی القا کردند: افزایش NO در اگزوسیتوز تنظیم‌شده Ca2. بیومد. Res. 2016، 37، 167-178. [CrossRef]

110. تاناکا، س. سوگیاما، ن. تاکاهاشی، ی. مانتوکو، دی. ساوابه، ی. کووابارا، اچ. ناکانو، تی. شیماموتو، سی. ماتسومورا، اچ. ماروناکا، ی. و همکاران تنظیم اتوکرین PPARalpha اگزوسیتوز تنظیم‌شده Ca2 (به علاوه) در سلول‌های مخاطی آنترال خوکچه هندی: تجمع NO و cGMP. صبح. جی. فیزیول. دستگاه گوارش. فیزیول کبد 2014، 307، G1169–G1179. [CrossRef]

111. Bune, AJ; شرگیل، جی کی; کامک، آر. کوک، کاهش HT L-آرژینین توسط آرژیناز باعث کاهش تولید اکسید نیتریک در شوک اندوتوکسیک می شود: مطالعه رزونانس پارامغناطیس الکترونی. FEBS Lett. 1995، 366، 127-130. [CrossRef]

112. میلز، سی دی; کینکید، ک. Alt، JM; هیلمن، ام جی; Hill، AM M-1/M-2 ماکروفاژها و الگوی Th1/Th2. J. Immunol. 2000، 164، 6166-6173. [CrossRef] [PubMed] 113. Grabacka, M.; پلاچا، دبلیو. پلونکا، PM; پاژک، س. اوربانسکا، ک. لیدلر، پی. Slominski، A. مهار متاستاز ملانوم توسط فنوفیبرات. قوس. درماتول. Res. 2004، 296، 54-58. [CrossRef]

114. گالورینی، م. راپینو، م. شویکل، اچ. کاتالدی، ا. آموروسو، آر. Maccallini، C. مهارکننده‌های انتخابی سنتاز اکسید نیتریک القایی به عنوان تعدیل‌کننده‌های پاسخ سلولی در مونوسیت‌های انسانی تحریک‌شده با LPS. Molecules 2021, 26, 4419. [CrossRef]

115. تیسیه، ای. نوهارا، ع. چینتی، جی. پاومل، آر. کاریو، بی. فروچارت، جی سی. برندز، RP; شاه، ع. Staels، B. گیرنده آلفای فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم، فعالیت NADPH اکسیداز را در ماکروفاژها القا می کند، که منجر به تولید LDL با خواص فعال سازی PPAR-alpha می شود. دور Res. 2004، 95، 1174-1182. [CrossRef]

116. دینینگر، پی. عناصر آلو: SINE ها را بشناسید. ژنوم بیول. 2011، 12، 236. [CrossRef] [PubMed]

117. رینولدز، WF; کومار، AP; Piedrafita، FJ ژن میلوپراکسیداز انسانی توسط لیگاندهای LXR و PPARalpha تنظیم می شود. بیوشیمی. بیوفیز. Res. اشتراک. 2006، 349، 846-854. [CrossRef]

118. پناس، ف. میرکین، GA; ورا، م. سیوی، ا. گونزالس، سی دی; گومز، MI; فروش، من; Goren، NB درمان در شرایط آزمایشگاهی با لیگاندهای PPARalpha و PPARgamma باعث پلاریزاسیون M{1}}به M2 ماکروفاژها از موش‌های آلوده به T. cruzi می‌شود. بیوشیم. بیوفیز. Acta 2015، 1852، 893-904. [CrossRef] [PubMed]

119. ردلیچ، س. ریبس، اس. شوتزه، اس. Nau, R. Palmitoylethanolamide فاگوسیتوز Escherichia coli K1 توسط ماکروفاژها را تحریک می کند و مقاومت موش ها را در برابر عفونت ها افزایش می دهد. J. التهاب عصبی. 2014، 11، 108. [CrossRef]

120. کیم، YS; لی، اچ ام. کیم، جی کی؛ یانگ، CS; کیم، تی اس؛ یونگ، ام. جین، اچ اس. کیم، اس. جانگ، جی. اوه، جی تی. و همکاران فعال سازی PPAR-alpha دفاع ذاتی میزبان را از طریق القای TFEB و کاتابولیسم لیپیدی واسطه می کند. J. Immunol. 2017، 198، 3283-3295. [CrossRef]

121. پیرون، ص. وبورژیکس، جی. پوکت، ی. لولین، اف. بوتانچ، سی. باردو، ف. داف، م. امیل، جی اف. مارکو، بی. کاردونا، پی جی؛ و همکاران ماکروفاژهای کف آلود حاصل از گرانولومای بیماران سل یک مخزن غنی از مواد مغذی برای ماندگاری M. tuberculosis را تشکیل می دهند. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000204. [CrossRef]

122. تام، وی سی; سوئن، آر. تروتینگ، PM; آرماندو، ا. لوکارلی، آر. Gorrochotegui-Escalante، N.; دیرکس، ق. Quehenberger، O. دنیس، EA؛ آدرم، ع. و همکاران PPARalpha نکروپتوز را تشدید می کند و منجر به افزایش مرگ و میر در سوپر عفونت باکتریایی پس از آنفولانزا می شود. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 2020، 117، 15789–15798. [CrossRef] [PubMed]

123. Ng، VY; هوانگ، ی. Reddy، LM; فالک، جی آر. Lin, ET; ایکوزانوئیدهای Kroetz، DL Cytochrome P450 فعال کننده های گیرنده آلفای فعال شده توسط پراکسی زوم هستند. دارو متاب. دور ریختن 2007، 35، 1126-1134. [CrossRef]

124. یانگ، م. وانگ، ی. چن، جی. وانگ، کیو. وی، اس. وانگ، اس. Qin، Q. تجزیه و تحلیل عملکردی گیرنده آلفای فعال پرولیفراتیو پراکسی زوم Epinephelus coioides (PPARalpha): درگیری در پاسخ به عفونت ویروسی. ماهی. صدف ایمونول. 2020، 102، 257-266. [CrossRef]

125. ارلیش، ا. اوهل، اس. ایوانیدیس، ک. هوفری، م. tenOever، BR; Nahmias، Y. امضای متابولیک رونویسی SARS-CoV-2 در اپیتلیوم ریه. در دسترس آنلاین: https://ssrn.com/abstract{3}} (در 28 سپتامبر 2021 قابل دسترسی است).

126. هفرنان، ک.اس. Ranadive, SM; Jae, SY ورزش به عنوان دارو برای COVID-19: در PPAR با دارودرمانی نوظهور. پزشکی Hypotheses 2020, 143, 110197. [CrossRef]

127. پیوملی، د. هومن، AG; سیبولد، وی. Hammock, BD دروازه لیپیدی برای کنترل محیطی درد. J. Neurosci. 2014، 34، 15184-15191. [CrossRef]

128. چیورچیو، وی. باتیستینی، ال. Maccarrone، M. سیگنالینگ اندوکانابینوئید در ایمنی ذاتی و تطبیقی. ایمونولوژی 2015، 144، 352-364. [CrossRef]

129. گیندون، ج. Hohmann, AG سیستم اندوکانابینوئید و درد. نورول CNS. بی نظمی اهداف مواد مخدر 2009، 8، 403-421. [CrossRef] [PubMed]

130. بیسوگنو، ت. ونتریگلیا، ام. میلون، آ. مسکا، م. چیمینو، جی. دی مارزو، V. وقوع و متابولیسم آناندامید و آسیل اتانول آمیدهای مرتبط در تخمدان های توتیا دریایی Paracentrotus lividus. بیوشیم. بیوفیز. Acta 1997, 1345, 338-348. [CrossRef]

131. سپه، ن. دی پتروسلیس، ال. مونتانارو، اف. چیمینو، جی. Di Marzo، V. اتانول آمین های N-Acyl با زنجیره بلند زیست فعال در پنج گونه از نرم تنان دوکفه ای خوراکی. پیامدهای احتمالی برای فیزیولوژی نرم تنان و صنعت غذاهای دریایی بیوشیم. بیوفیز. Acta 1998, 1389, 101–111. [CrossRef]

132. ماتیاس، آی. بیسوگنو، تی. ملک، دی. واندنبولکه، اف. ورگر بوکت، ام. دی پتروسلیس، ال. سرگرارت، سی. برتون، سی. دی مارزو، وی. Salzet، M. شواهدی برای یک سیستم اندوکانابینوئید در سیستم عصبی مرکزی زالو Hirudo medicinalis. Brain Res. مول. Brain Res. 2001، 87، 145-159. [CrossRef]

133. فو، ج. گائتانی، س. اویسی، ف. لو ورمه، ج. سرانو، آ. رودریگز دی فونسکا، اف. روزنگارت، ا. لوک، اچ. دی جاکومو، بی. طرزیا، جی. و همکاران اولی اتانول آمید تغذیه و وزن بدن را از طریق فعال شدن گیرنده هسته ای PPAR-alpha تنظیم می کند. طبیعت 2003، 425، 90-93. [CrossRef]

134. برادشاو، اچ بی; Walker, JM زمینه در حال گسترش کانابیمیمتیک و واسطه های لیپیدی مرتبط. برادر J. Pharmacol. 2005، 144، 459-465. [CrossRef]

135. اودی، س. فزا، ف. پاسکواریلو، ن. دی سیمون، سی. راپینو، سی. داینیز، ای. Finazzi-Agro، A. Maccarrone, M. شواهدی برای تجمع درون سلولی آناندامید در آدیپوزوم ها. سلول مول. زندگی علمی. 2008، 65، 840-850. [CrossRef]

136. کاچوچا، م. گلسر، ST; چای، جی. براون، DA; قطرات لیپید Deutsch، DG مکان‌های جدیدی برای غیرفعال‌سازی N-acylethanolamine توسط اسید چرب آمید هیدرولاز هستند-2. جی بیول. شیمی. 2010، 285، 2796-2806. [CrossRef] [PubMed]

137. بیسوگنو، ت. مورلی، اس. ملک، دی. دی پتروسلیس، ال. دی مارزو، V. بیوسنتز، جذب، و تجزیه آناندامید و پالمتویل اتانول آمید در لکوسیت ها. جی بیول. شیمی. 1997، 272، 3315-3323. [CrossRef] [PubMed]

138. تسوبوی، ک. ایکماتسو، ن. اویاما، تی. Deutsch، DG; توکومورا، ا. Ueda، N. مسیرهای بیوسنتزی Nacylethanolamines زیست فعال در مغز. نورول CNS. بی نظمی اهداف مواد مخدر 2013، 12، 7-16. [CrossRef]

139. فگلی، د. گائتانی، س. دورانتی، ا. تونتینی، آ. مور، م. طرزیا، جی. Piomelli، D. خصوصیات مهارکننده اسید چرب آمید هیدرولاز سیکلوهگزیل کاربامیک اسید 30 -کاربامویل-بی فنیل{3}} ایل استر (URB597): اثرات بر غیرفعال سازی آناندامید و اولئول اتانول آمید. J. Pharmacol. انقضا آنجا 2005، 313، 352-358. [CrossRef]

140. اوگورا، ی. پارسونز، WH; کامات، اس اس; کراوات، BF یک آسیل ترانسفراز وابسته به کلسیم که N-acyl فسفاتیدیل اتانول آمین ها را تولید می کند. نات شیمی. Biol. 2016، 12، 669-671. [CrossRef]

141. اوئدا، ن. تسوبوی، ک. Uyama، T. متابولیسم اندوکانابینوئیدها و N-acyl اتانول آمین های مرتبط: مسیرهای متعارف و جایگزین. FEBS J. 2013, 280, 1874-1894. [CrossRef] [PubMed]

142. LoVerme, J. روسو، آر. لا رانا، جی. فو، جی. فارتینگ، جی. متاس راسو، جی. ملی، ر. هومن، ا. Calignano، A.; Piomelli، D. بی‌دردی سریع طیف وسیع از طریق فعال‌سازی گیرنده آلفا فعال‌شده توسط تکثیرکننده پراکسی زوم. J. Pharmacol. انقضا آنجا 2006، 319، 1051-1061. [CrossRef]

143. سوردیاز، م. استیویل-توروس، جی. گویکوچیا، سی. بیلبائو، آ. de Fonseca، RF خواص ضد درد اولئویل اتانول آمید (OEA) در درد احشایی و التهابی. درد 2007، 133، 99-110. [CrossRef] [PubMed]

144. تیلور، BK; دادیا، ن. یانگ، CB; کریشنان، اس. بدر، M. آگونیست های گیرنده فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم، ادم التهابی و پردردی را مهار می کنند. Inflammation 2002، 26، 121-127. [CrossRef]

145. روسو، ر. لوورمه، جی. لا رانا، جی. داگوستینو، جی. ساسو، او. Calignano، A.; Piomelli، D. ضد دردی هم افزایی توسط آگونیست گیرنده کانابینوئید آناندامید و آگونیست گیرنده PPAR-alpha GW7647. یورو J. Pharmacol. 2007، 566، 117-119. [CrossRef]

146. داگوستینو، جی. لا رانا، جی. روسو، آر. ساسو، او. ایاکونو، ای. اسپوزیتو، ای. راسو، جنرال موتورز; کوزوکریا، اس. لو ورمه، ج. پیوملی، دی. و همکاران تجویز حاد داخل بطن مغزی پالمتویل اتانول آمید، یک آگونیست گیرنده آلفا فعال شده توسط تکثیرکننده پراکسی زوم درون زا، ادم پنجه ناشی از کاراگینان را در موش تعدیل می کند. J. Pharmacol. انقضا آنجا 2007، 322، 1137-1143. [CrossRef] [PubMed]

147. روسو، ر. لاورمه، جی. لا رانا، جی. Compton، TR; پاروت، جی. دورانتی، ا. تونتینی، آ. مور، م. طرزیا، جی. Calignano، A.; و همکاران مهارکننده اسید چرب آمید هیدرولاز URB597 (سیکلوهگزیل کاربامیک اسید 30 -carbamoylbiphenyl{3}}yl ester) درد نوروپاتیک را پس از تجویز خوراکی در موش کاهش می‌دهد. J. Pharmacol. انقضا آنجا 2007، 322، 236-242. [CrossRef]

148. بن شباط، س. فرید، ای. شسکین، تی. تمیری، ت. Rhee، MH; ووگل، ز. بیسوگنو، تی. دی پتروسلیس، ال. دی مارزو، وی. Mechoulam, R. اثر اطرافیان: استرهای گلیسرول اسید چرب درون زا غیرفعال فعالیت 2-آراشیدونویل-گلیسرول کانابینوئید را افزایش می دهند. یورو J. Pharmacol. 1998، 353، 23-31. [CrossRef]

149. هو، WS; بارت، دی. اثرات Randall، MD 'Entourage' N-palmitoylethanolamide و N-oleoyl ethanolamide بر روی شل شدن عروق به آناندامید از طریق گیرنده های TRPV1 رخ می دهد. برادر J. Pharmacol. 2008، 155، 837-846. [CrossRef]

150. استاردو، ال.، جونیور. Bronzuoli، MR; یاکومینو، ا. اسپوزیتو، جی. استاردو، ال. Scuderi, C. آیا التهاب عصبی شعله بیماری آلزایمر را روشن می کند؟ روی آستروسیت ها تمرکز کنید. جلو. نوروسک. 2015، 9، 259. [CrossRef]

151. Skaper, SD; فاچی، ال. Giusti، P. Glia و ماست سل ها به عنوان اهداف پالمیتویلتانول آمید، یک واسطه لیپیدی ضد التهابی و محافظ عصبی. مول. نوروبیول. 2013، 48، 340-352. [CrossRef] [PubMed]

152. آمور، س. پوئنتس، اف. بیکر، دی. van der Valk، P. التهاب در بیماری های عصبی. ایمونولوژی 2010، 129، 154-169. [CrossRef] [PubMed]

153. کلمبو، ای. Farina، C. آستروسیت ها: تنظیم کننده های کلیدی التهاب عصبی. Trends Immunol. 2016، 37، 608-620. [CrossRef] [PubMed]

154. آلوئه، ال. لئون، ا. Levi-Montalcini، R. یک مکانیسم اوتاکوئید پیشنهادی برای کنترل رفتار ماستوسیت ها. Agents Actions 1993, 39, C145–C147. [CrossRef] 155. Benito, C.; تولون، RM; کاستیو، هوش مصنوعی؛ رویز-والدپناس، ال. مارتینز-اورگادو، جی. فرناندز-سانچز، FJ; وازکز، سی. کراوات، BF; Romero، J. beta-Amyloid التهاب را در آستروسیت‌های فاقد اسید چرب آمید هیدرولاز از طریق مکانیسمی شامل PPAR-alpha، PPAR-گاما، و TRPV1 تشدید می‌کند، اما نه گیرنده‌های CB(1) یا CB(2). برادر J. Pharmacol. 2012، 166، 1474-1489. [CrossRef]

156. هومن، یو. پلزر، م. کلاین، جی. هومن، تی. غدبان، ج. دهقانی، ف. اثرات متضاد کانابینوئیدهای محافظ عصبی، پالمیتویل تانول آمید و 2-آراشیدونویل گلیسرول بر عملکرد و مورفولوژی میکروگلیا. جلو. نوروسک. 2019، 13، 1180. [CrossRef] [PubMed]

157. Bronzuoli، MR; فاچینتی، آر. استاردو، ال.، جونیور. رومانو، آ. استکا، سی. پاسارلا، اس. استاردو، ال. کاسانو، تی. Scuderi، C. Palmitoylethanolamide اختر گلیوز واکنشی را کاهش می‌دهد و حمایت تغذیه‌ای عصبی را در یک مدل تراریخته سه‌گانه بیماری آلزایمر بهبود می‌بخشد: شواهد in vitro و in vivo. اکسید. پزشکی سلول. لانگف. 2018, 2018, 4720532. [CrossRef]

158. اسکودری، سی. استکا، سی. والنزا، م. راتانو، پی. Bronzuoli، MR; بارتولی، اس. استاردو، ال. پمپیلی، ای. فوماگالی، ال. کامپولونگو، پی. و همکاران پالمیتویل اتانول آمید گلیوز واکنشی را کنترل می کند و عملکردهای محافظت کننده عصبی را در مدل موش بیماری آلزایمر اعمال می کند. سلول مرگ دیس. 2014, 5, e1419. [CrossRef] [PubMed]

159. اسکودری، سی. والنزا، م. استکا، سی. اسپوزیتو، جی. کاراتو، MR; Steardo، L. Palmitoylethanolamide اثرات محافظتی عصبی را در کشت‌های نوروگلیال مخلوط و برش‌های هیپوکامپ ارگانوتیپی از طریق گیرنده آلفا فعال‌شده توسط پراکسی زوم اعمال می‌کند. J. التهاب عصبی. 2012، 9، 49. [CrossRef]

160. گیدا، ف. لونگو، ال. بوچلا، اس. جووردانو، من؛ رومانو، آر. بلینی، جی. مانزو، آی. فوریانو، آ. ریزو، ا. ایمپراتور، آر. و همکاران پالمیتویل تانول آمید باعث ایجاد تغییرات میکروگلیا مرتبط با افزایش مهاجرت و فعالیت فاگوسیتی می شود: درگیری گیرنده CB2. علمی Rep. 2017, 7, 375. [CrossRef]

161. رین، پ. Guillamat-Prats، R.; رامی، م. بیندیلا، ال. حلقه، ال. Lyytikainen، LP; رایتوهارجو، ای. اوکسالا، ن. لهتیماکی، تی. وبر، سی. و همکاران پالمیتویل اتانول آمید یک فنوتیپ ماکروفاژی را تقویت می کند و تشکیل پلاک آترواسکلروتیک را کاهش می دهد. عروقی. ترومب. Vasc. Biol. 2018، 38، 2562-2575. [CrossRef]

162. لو، دی. ژانگ، ی. یوان، ایکس. پان، ی. یانگ، ال. ژائو، ی. ژو، آر. چن، سی. پنگ، ال. لی، دبلیو. و همکاران Oleoylethanolamide از طریق تعدیل PPARalpha از فعال سازی گلیال جلوگیری می کند و باعث بهبود عملکرد حرکتی پس از ایسکمی مغز می شود. فارماکول. Res. 2019، 141، 530–540. [CrossRef]

163. خو، X. گوا، اچ. جینگ، ز. یانگ، ال. چن، سی. پنگ، ال. وانگ، ایکس. یان، ال. بله، آر. جین، ایکس. و همکاران N-oleoyl اتانول آمین با فعال کردن CB2 و PPAR-alpha، سیتوکین های التهابی و مولکول های چسبندگی را در سلول های اندوتلیال ورید ناف انسانی ناشی از TNF-alpha کاهش می دهد. J. قلب و عروق. فارماکول. 2016، 68، 280-291. [CrossRef]

164. Holubiec، MI; رومرو، جی. سوارز، جی. پورتولا، م. فرناندز-اسپژو، ای. بلانکو، ای. گالیانو، پی. de Fonseca، FR Palmitoylethanolamide از التهاب عصبی جلوگیری می کند، اخترگلیوز را کاهش می دهد و تشخیص و حافظه فضایی را به دنبال القای آنوکسی-ایسکمی نوزادان حفظ می کند. Psychopharmacology 2018، 235، 2929-2945. [CrossRef] [PubMed]

165. یانگ، ال سی; گوا، اچ. ژو، اچ. سوو، دی کیو؛ لی، WJ; ژو، ی. ژائو، ی. یانگ، WS; جین، ایکس. درمان مزمن اولئویل اتانول آمید، نقایص شناختی فضایی را از طریق افزایش نوروژنز هیپوکامپ پس از ایسکمی کانونی گذرا مغزی، بهبود می‌بخشد. بیوشیمی. فارماکول. 2015، 94، 270-281. [CrossRef]

166. Flannery، LE; کر، دی.م. هیوز، ای.ام. کلی، سی. کاستلو، جی. تورنتون، AM؛ هامفری، آر.ام. فین، DP; Roche، M. Nacylethanolamine تنظیم هیپرترمی ناشی از TLR{1} و بیان ژن عصبی التهابی: نقشی برای PPARalpha. J. Neuroimmunol. 2021, 358, 577654. [CrossRef] [PubMed]

167. تاکوت، م. گدس، جی آر. حسین، م. لوسیانو، اس. هریسون، پی جی 6-پیامدهای عصبی و روانپزشکی ماه در 236 379 بازماندگان کووید-19: یک مطالعه کوهورت گذشته نگر با استفاده از پرونده الکترونیک سلامت. Lancet Psychiatry 2021، 8، 416-427. [CrossRef]

168. وایا، م. پتروسینو، اس. دی فیلیپیس، دی. سیاهپوست، ال. گوارینو، آ. کارنوچیو، آر. دی مارزو، وی. Iuvone، T. Palmitoylethanolamide التهاب و خارش را در مدل موش مبتلا به درماتیت آلرژیک تماسی کاهش می دهد. یورو J. Pharmacol. 2016، 791، 669-674. [CrossRef] [PubMed]

169. Skaper, SD; فاچی، ال. رومانلو، اس. Leon، A. فعال شدن ماست سل باعث تاخیر در تخریب عصبی در کشت های هیپوکامپ مخلوط از طریق مسیر اکسید نیتریک می شود. جی. نوروشیم. 1996، 66، 1157-1166. [CrossRef]

170. فاچی، ال. دال توسو، ر. رومانلو، اس. بوریانی، ع. Skaper، SD; لئون، A. ماست سل ها یک گیرنده کانابینوئیدی محیطی با حساسیت متفاوت به آناندامید و پالمیتوی اتانول آمید را بیان می کنند. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 1995، 92، 3376-3380. [CrossRef]

171. دی پائولا، آر. ایمپلیزری، دی. توره، آ. مازون، ای. کاپلانی، ا. فاجیو، سی. اسپوزیتو، ای. تریشیتا، اف. Cuzzocrea, S. اثرات پالمتویل اتانول آمید بر آسیب روده و التهاب ناشی از ایسکمی خونرسانی مجدد در موش. J. Leukoc. Biol. 2012، 91، 911-920. [CrossRef] [PubMed]

172. بورلی، ف. رومانو، بی. پتروسینو، اس. پاگانو، ای. کاپاسو، آر. کاپولا، دی. باتیستا، جی. اورلاندو، پی. دی مارزو، وی. Izzo، AA Palmitoylethanolamide، یک لیپید طبیعی، یک عامل ضد التهابی روده خوراکی موثر است. برادر J. Pharmacol. 2015، 172، 142-158. [CrossRef]

173. Misto، A. پروونسی، جی. ووزلا، وی. پاسانی، MB; Piomelli، D. هیستامین مشتق از ماست سل کتوژنز کبد را از طریق سیگنال دهی اولئویل اتانول آمید تنظیم می کند. سلول متاب. 2019، 29، 91–102e5. [CrossRef] [PubMed]

174. فو، ج. کیم، جی. اویسی، ف. آستریتا، جی. Piomelli، D. افزایش هدفمند تولید oleoylethanolamide در پروگزیمال روده کوچک باعث سیری در سراسر وعده غذایی در موش می شود. صبح. جی. فیزیول. منظم. یکپارچه سازی Comp. فیزیول. 2008، 295، R45–R50. [CrossRef]

175. گلدرر، جی. ورنر، ای آر. لایتنر، اس. گروبنر، پی. Werner-Felmayer، G. نیتریک اکساید سنتاز در هاگ سازی Physarum polycephalum القا می شود. Genes Dev. 2001، 15، 1299-1309. [CrossRef]

176. هال، DA; واندر کوی، CW; Stasik، CN; استیونز، سی. Zuiderweg، ER; Matthews، RG نقشه‌برداری از تعاملات بین فلاودوکسین و فلاودوکسین ردوکتاز شریک فیزیولوژیکی آن و متیونین سنتاز وابسته به کوبالامین. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 2001, 98, 9521–9526. [CrossRef] [PubMed]

177. رادومسکی، مگاوات; پالمر، آر.ام. Moncada، S. تعدیل تجمع پلاکتی توسط یک مسیر اکسید نیتریک ال-آرژنین. Trends Pharmacol. علمی 1991، 12، 87-88. [CrossRef]

178. اسکریوا، ح. صافی، ر. هانی، سی. Langlois، MC; سائومیتو-لاپراد، پی. استهلین، دی. کاپرون، ا. پیرس، آر. Laudet، V. Ligand اتصال در طول تکامل گیرنده های هسته ای به دست آمد. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 1997، 94، 6803-6808. [CrossRef]

179. ژو، تی. یان، ایکس. وانگ، جی. لیو، اچ. گان، ایکس. ژانگ، تی. وانگ، جی. Li, L. الگوی تکاملی و تجزیه و تحلیل مقررات برای حمایت از چرایی توابع تنوع در اعضای خانواده ژن PPAR وجود دارد. بیومد. Res. بین المللی 2015، 2015، 613910. [CrossRef]

180. کرافورد، NM مکانیسم برای سنتز اکسید نیتریک در گیاهان. J. Exp. ربات 2006، 57، 471-478. [CrossRef] 181. Dohrmann, M.; Worheide، G. تاریخ گذاری تکامل حیوانات اولیه با استفاده از داده های فیلوژنومیک. علمی 2017، 7، 3599. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com