نقش سلولهای Th17/IL-17A در AD، PD، ALS و درمان استراتژیک با هدف قرار دادن IL-17بخش 3

اختلال BBB

در بیماران PD، اختلال BBB گزارش شد [122]، و افزایش نفوذپذیری BBB اجازه نفوذ سلول های ایمنی محیطی به CNS را داد [129]. مدل‌های حیوانی InPD، BBB مختل شد و سطح IL{2}}A در SN افزایش یافت [68].

سیستم عصبی مرکزی مرکز کنترل مهم بدن انسان است. وظیفه کنترل و تنظیم عملکردهای مختلف بدن از جمله تنفس، ضربان قلب، هضم غذا و ... را بر عهده دارد و علاوه بر این نقش مهمی نیز دارد و ارتباط تنگاتنگی با حافظه انسان دارد.

مغز سیستم عصبی مرکزی از دو نیمکره تشکیل شده است که هر کدام وظایف مختلفی را بر عهده دارند. مغز چپ عمدتاً مسئول فعالیت هایی مانند زبان و تفکر منطقی است، در حالی که مغز راست مسئول فعالیت هایی مانند فضا، خلاقیت و تخیل است. اگر ارتباط بین دو نیمکره صاف نباشد، بیماری های عصبی مختلفی مانند از دست دادن حافظه، اختلالات شناختی و سایر علائم رخ می دهد.

حافظه مهمترین کارکرد شناختی انسان است و سیستم عصبی مرکزی در آن نقش حیاتی دارد. هیپوکامپ در مغز ناحیه ای است که ارتباط نزدیکی با فرآیندهای شکل گیری حافظه، ذخیره سازی، شناخت و بازیابی دارد. این می تواند اطلاعات دقیق مانند اطلاعات حسی، موقعیت ها و زبان را در زندگی روزمره رمزگذاری، ذخیره و نگهداری کند تا حافظه بلند مدت را تشکیل دهد.

علاوه بر این، قشر بینایی اولیه، لوب تمپورال، آمیگدال و غیره نیز از عملکرد حافظه سیستم عصبی مرکزی جدا نیستند. اگر عملکرد این نواحی غیرطبیعی باشد، حافظه افراد را تحت تأثیر قرار می دهد که ممکن است منجر به عدم شناخت و هویت خود شود.

مطالعات نشان داده اند که ورزش سیستم عصبی مرکزی می تواند به طور موثر حافظه را تقویت کند. به عنوان مثال، آموزش شناختی، بازی های زبانی، یادگیری غوطه ور و سایر فعالیت ها می تواند فعالیت مغز را تحریک کرده و ارتباط بین نورون ها را تقویت کند و در نتیجه حافظه و توانایی یادگیری انسان را بهبود بخشد. استراحت و خواب مناسب نیز می تواند به بازیابی و بهبود عملکرد حافظه مغز کمک کند.

به طور خلاصه، سیستم عصبی مرکزی اساس حافظه انسان است و حفاظت و اعمال عملکرد آن بسیار مهم است. تا زمانی که همیشه به سلامت حافظه خود توجه داشته باشیم و از طریق شناخت فعال، یادگیری، استراحت و سایر روش ها نشاط مغز را بهبود بخشیم، قادر خواهیم بود حافظه خوبی را حفظ کنیم و پایه ای محکم برای آینده خود بگذاریم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه خود داریم و سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی حافظه ما را بهبود بخشد زیرا گیاه سیستانچ دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از سلامتی محافظت کند. از سیستم عصبی علاوه بر این، سیستانچ همچنین می تواند رشد و ترمیم سلول های عصبی را تقویت کند و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین می تواند از بروز اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

برای بهبود حافظه کوتاه مدت، روی دانستن کلیک کنید

التهاب عصبی سیستمیک

مطالعات قبلی افزایش سلول‌های T17 در حال گردش را در بیماران مبتلا به PD در مراحل اولیه بیماری نشان داده بود [84,104]، که نشان دهنده نقش مهم التهاب ناشی از T در PD است. '

علاوه بر این، در موش‌های تکرار کیناز 2 (LRRK2)R1441G غنی از لوسین (LRRK2) تحت درمان با Porphyromonas gingivalis (Pg)، نورون‌های دوپامینرژیک در SN کاهش یافت، اما گیرنده A IL{5}A، IL مغز مغز و فعال شد. سلول های میکروگلیال افزایش یافته است. این یافته ها نشان داد که التهاب عصبی ممکن است نقش مهمی در پاتوفیزیولوژی LRRK{7}}همبسته PD [130] ایفا کند.

مطالعه قبلی نشان داد که درمان تحریک عصب واگ گوش (aVNS) باعث کاهش سلول‌های T17 و کاهش سطح سیتوکین‌های التهابی، از جمله TNF- و IL{2}} در 6-OHDA موش‌ها را درمان می‌کند، نشان می‌دهد که aVNS می‌تواند تکامل را سرکوب کند. التهاب و تعدیل پاسخ های ایمنی ذاتی برای ایفای نقش محافظت کننده عصبی در برابر آسیب دوپامینرژیک [131].

در موش‌های PD، تجویز زهر زنبور عسل خالص شده (BV) فسفولیپاز A2 (bvPLA2) از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک در SN را به شیوه‌ای وابسته به دوز مهار کرد و به نظر می‌رسد این عمل وابسته به غلظت با مهار قطبش T17 مرتبط باشد. این نتایج نشان می‌دهد که bvPLA2 استاندارد شده ممکن است از طریق تعدیل التهاب عصبی، یک اثر محافظتی عصبی در برابر PD داشته باشد [132].

JKAP، تنظیم‌کننده ایمنی و التهاب نیز با سلول‌های T17 و شدت بیماری در PD مرتبط است [133]. ثابت شده است که تحریک مکرر مغناطیسی ترانس کرانیال (rTMS) دارای اثرات درمانی بر التهاب عصبی از طریق کاهش تولید سیتوکین های پیش التهابی IFN و IL{3}}A [134] است.

فعال سازی میکروگلیا

افزودن IL-17A به کشت‌های مشترک میکروگلیا و نورون‌ها منجر به فعال شدن سلول‌های میکروگلیا و مرگ سلول‌های عصبی TH+ شد. جالب توجه است، IL{3}}یک فقدان عصبی دوپامینرژیک تنها در حضور میکروگلیا تشدید می‌شود.

علاوه بر این، مهار گیرنده IL{0}} روی میکروگلیا برای کاهش این اثرات کافی بود [68]. ممکن است یک شبکه ارتباطی بین سلول‌های گلیال و سلول‌های T17 وجود داشته باشد، درک بیشتر این تعامل ممکن است یک رویکرد درمانی جدید ارائه دهد [135].

مطالعه قبلی نشان داد که پروتئین B1 گروه تحرک بالا (HMGB1) یک جعبه از فعال شدن میکروگلیا با واسطه HMGB1 جلوگیری می کند، نفوذ سلول های T17 را مهار می کند و نسبت T17 در سلول های CD{6}} T را کاهش می دهد، که نشان می دهد HMGB1 A جعبه ممکن است نقش متفاوتی در محافظت از نورون ها در PD از طریق تأثیرگذاری بر فعال شدن سلول های میکروگلیا، نفوذ سلول های T17 و تمایز سلول های T به T17 ایفا کند [136].

تغییر میکروبیوتای روده

میکروبیوتای تغییر یافته روده در بیماران مبتلا به PD توصیف شد، و همچنین دارای پتانسیل قوی برای واسطه نقص حرکتی و التهاب عصبی در مدل PD [137] بود. علاوه بر این، میکروبیوتای روده می تواند تمایز T17 را القا کند [37].

بنابراین، سلول‌های T17 خاص و نقش آن‌ها در جهت‌گیری علیه میکروبیوتای روده ممکن است الهام‌بخش توسعه رویکردهای درمانی تعدیل‌کننده ایمنی روده در بیماران مبتلا به PD باشد [129].

درمان استراتژیک با هدف قرار دادن IL-17A

در مرحله آزمایشی، درمان ضد T17 در PD را می توان با استفاده از آگونیست های گیرنده هسته ای، از جمله گیرنده گاما فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم (PPAR) و گیرنده X کبد (LXR)، که هر دو به طور منفی تمایز سلول های T17 را تنظیم می کنند، به دست آورد [138]. ، 139].

این آگونیست ها ممکن است چشم اندازهای درمانی در PD داشته باشند، زیرا آنها به طور موثری آسیب شناسی PD را مهار می کنند [140]. علاوه بر این، یک آنتی بادی خنثی کننده ضد IL{2}}A در کاهش تظاهرات PD در مدل موش PD مؤثر بود [68].

سلول های Th17 و IL-17A در ALS

ALS یک اختلال عصبی است که با انحطاط پیشرونده نورون های حرکتی فوقانی و تحتانی (MNs) مشخص می شود که منجر به ضعف و فلج عضلانی می شود.

دخالت احتمالی T17 در ALS توسط شواهد غیرمستقیم نشان داده شده است. مطالعات افزایش سطح IL{1}} را در سرم و CSF بیماران ALS نشان داده‌اند، و در مدل سلولی، تولید IL-17 توسط سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی کشت شده تنظیم شده است [141، 142].

بیماران ALS بیان بیشتری از IL-17A در سرم نسبت به گروه کنترل داشتند که نشان دهنده آسیب پذیری بیشتر بیماران ALS در برابر آسیب ناشی از IL-17A است.

در بیماران ALS، نمایه ایمنی در خون محیطی به سمت یک پاسخ ایمنی پیش التهابی با واسطه سلول T1/T17 منتقل شد و سلول‌های T1 و T17 با شدت بیماری ارتباط منفی متوسطی داشتند که با ظرفیت حیاتی اجباری و مقیاس رتبه‌بندی عملکردی ALS تجدیدنظر شده ارزیابی شد (ALSFRS). -ر) [143].

مشخص شد که طناب نخاعی بیماران ALS توسط سلول‌های IL{0}A-CD8 مثبت و ماست سل‌های A-مثبت IL-17 نفوذ می‌کند. سلول‌های تک هسته‌ای تیمار شده با پروتئین سوپراکسید دیسموتاز تجمع یافته-1(SOD-1) می‌توانند بیان IL{-6، IL-23 و IL-1 را القا کنند که ممکن است مسئول القای IL{10}}A [144] است.

IL{0}}A ممکن است در التهاب مزمن در ALS نقش داشته باشد و می‌تواند یک رویکرد درمانی جدید با تعدیل ایمنی سیتوکین‌های التهابی باشد.

درمان استراتژیک با هدف قرار دادن IL-17A

یک مطالعه اخیر یک سیستم کشت مشترک از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی انسانی (hiPSCs) مشتق از سلول‌های MNsand T17، مشتق از بیماران ALS، بیماران ام‌اس و افراد سالم را توسعه داده است.

آنها دریافتند که سلول‌های T17 از بیماران ام‌اس باعث انحطاط شدید MNs می‌شوند و IL{1}A کاهش زنده‌مانی و طول نوریت MNs را به شیوه‌ای وابسته به دوز ایجاد می‌کند. علاوه بر این، خنثی‌سازی گیرنده IL{3}}A و ضد IL{5}A این اثر مضر IL-17A [143] را برگرداند.

نتیجه گیری

در سال 2021، ما 761 کنترل سالم همسان با سن را با 761 بیمار مبتلا به PD مقایسه کردیم و متوجه شدیم که نسبت CD4/CD8 در بیماران مبتلا به PD بالاتر از افراد سالم بود و درصد سلول‌های CD{6}} با همبستگی منفی داشت. مرحله هوهن و یهر (H&Y)[145].

با این حال، ما زیرشاخه‌های سلول‌های CD{0}} را مقایسه نکردیم.

اگرچه عملکرد TH17/IL-17Aon AD یا PD هنوز متناقض است و مکانیسم TH17/IL{3}}A هنوز نامشخص است، نتایج آخرین تحقیقات در مورد درمان های هدفمند IL{4}} هنوز معتبر هستند، پاتوژنز و درمان هدفمند IL{5}}A در بیماری‌های نورودژنراتیو هنوز ارزش بررسی دارد.

اختصارات

AD: بیماری آلزایمر; PD: بیماری پارکینسون؛ ALS: اسکلروز جانبی آمیوتروفیک. CNS: سیستم عصبی مرکزی؛ TH17: T helper 17; IL-17A: اینترلوکین-17A;TGF-: تبدیل کننده فاکتور رشد- ; ROR: گیرنده یتیم رتینوئیک. CTLA: آنتی ژن لنفوسیت T سیتوتوکسیک. TCR: گیرنده سلول T. NKT: قاتل طبیعی T; ILC3: سلول های لنفوئید ذاتی گروه 3. CXCL: لیگاند موتیف CXC. G-CSF: فاکتور محرک گرانولوسیتکولونی. AS: اسپوندیلیت آنکیلوزان؛ RA: آرتریت روماتوئید؛ SLE: لوپوس اریتماتوز سیستمیک. IBD: بیماری التهابی روده. ام اس: مولتیپل اسکلروزیس؛ EAE: آنسفالومیلیت خودایمنی تجربی. CSF: مایع مغزی. BBB: سد خونی مغزی. A: آمیلوئید- FTD: دژنراسیون لوبار فرونتوتمپورال. APP/PS1: پروتئین پیش ساز آمیلوئید/پرسنیلین1؛ LPS: لیپوپلی ساکارید. Tg: تراریخته; SAL: سالیدروساید. SAMP8: ماوس مستعد شتاب سنس 8; TJ: اتصالات تنگ. GM-CSF: فاکتور تحریک کننده کلونی ماکروفاژ گرانولوسیت. TNF-: فاکتور نکروز تومور-آلفا. IFN-:اینترفرون گاما؛ SD: Sprague-Dawley; JNK: C-Jun N ترمینال کیناز. JKAP: فسفاتاز مرتبط با مسیر N ترمینال کیناز C-Jun. GAA: اسیدالفا گلوکوزیداز؛ BACE1: آنزیم جداکننده APP-سایت بتا 1. DA: دوپامینرژیک؛ SNpc: Substantia nigra pars compacta; MPTP: منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری. SN: ماده سیاه؛ REXO-C/ANP/S: گلیکوپروتئین ویروس هاری (RVG) اگزوزوم اصلاح شده با پپتید (EXO) کورکومین/فنیل بورونیک اسید-پلی(2-(دی متیل آمینو)اتیل آکریلات) نانوذرات/ RNA مداخله گر کوچک SNCA. DRD2: گیرنده دوپامین 2. NFκB: فاکتور هسته ای-کاپا-B. LFA{44}}/ICAM{45}}: آنتی ژن مرتبط با عملکرد لنفوسیت-1/مولکول چسبندگی بین سلولی-1؛ Pg: Porphyromonas gingivalis; LRRK2: تکرار کیناز 2 غنی از لوسین؛ aVNS: تحریک عصب واگ گوش. bvPLA2: زهر زنبور عسل (BV) فسفولیپاز A2. rTMS: تحریک مغناطیسی ترانس کرانیال مکرر. HMGB1: پروتئین B1 گروه Highmobility. PPAR: گیرنده پراکسی زوم فعال شده توسط تکثیر کننده. LXR: گیرنده X کبد. MNs: نورون های حرکتی. ALSFRS-R: مقیاس رتبه بندی عملکردی اسکلروز آمیوتروفیکالتر بازبینی شد. SOD{58}}: سوپراکسید دیسموتاز.

قدردانی ها

با تشکر از نویسندگان مراجع

مشارکت های نویسنده

همه نویسندگان در تهیه پیش نویس مقاله یا اصلاح انتقادی آن برای محتوای فکری مهم شرکت کردند. همه نویسندگان نسخه نهایی را خوانده و تایید کردند.

تامین مالی

این مطالعه با کمک مالی از برنامه تحقیقات و توسعه کلید ملی چین (Grant No. 2017YFC09007703)، کمک مالی از یک پروژه برنامه ریزی علم و فناوری در استان سیچوان (Grant No. 2020YJ0281)، کمک مالی از 1·3·5 پشتیبانی شد. پروژه برای رشته های عالی بیمارستان چین غربی دانشگاه سیچوان (شماره گرنت ZYJC18038)، و کمک هزینه از طرف پروژه مراقبت های بهداشتی کادر در استان سیچوان (گرنت شماره 2019-112).

در دسترس بودن داده ها و مواد

خیر

اعلامیه ها

تایید اخلاق و رضایت برای شرکت

قابل اجرا نیست.

رضایت برای انتشار

همه نویسندگان با انتشار موافقت کردند.

منافع رقابتی

نویسندگان هیچ منافع رقابتی را اعلام نمی کنند.

مشخصات نویسنده

نویسنده جزئیات 1 بخش نورولوژی، بیمارستان غرب چین، دانشگاه سیچوان، Wai NanGuo Xue Xiang 37#، چنگدو، سیچوان، چین. 2Management Center، بیمارستان WestChina، دانشگاه سیچوان، چنگدو، سیچوان، چین. 3 آزمایشگاه کلیدی بیماری‌های دهان، مرکز ملی تحقیقات بالینی بیماری‌های دهان، بخش پریودنتیکس، بیمارستان دندان‌شناسی غرب چین، دانشگاه سیچوان، چنگدو، سیچوان، چین. 4 بخش نورولوژی، بیمارستان وابسته دوم دانشگاه پزشکی چونگ کینگ، چونگ کینگ، چین.

مراجع

1. Hammond TR، Marsh SE، Stevens B. سیگنالینگ ایمنی در تخریب عصبی. مصونیت. 2019؛ 50 (4): 955-74. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.016.2. Ransohof RM. چگونه التهاب عصبی به تخریب عصبی کمک می کند. علم. 2016؛ 353 (6301): 777-83.https://doi.org/10.1126/science.aag2590.

3. Chen J، Liu X، Zhong Y. Interleukin{1}}A: سیتوکین کلیدی در بیماری‌های عصبی. اعصاب پیری جلو. 2020؛ 12:566922. https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.566922 (منتشر شده در 29 سپتامبر 2020).

4. Harrington LE، Hatton RD، Mangan PR، و همکاران. اینترلوکین 17-تولید کننده CD4+ سلول های T عملگر از طریق دودمان متمایز از دودمان T helpertype 1 و 2 توسعه می یابد. نات ایمونول. 2005؛ 6 (11): 1123-32.https٪3a٪2f٪2fdoi.org٪2f10.1038٪2fni1254.

5. Park H، Li Z، Yang XO، و همکاران. دودمان مشخصی از سلول های CD4 T با تولید اینترلوکین التهاب بافت را تنظیم می کند. 17. Nat Immunol.2005;https://doi.org/10.1038/ni1261.

6. لی جی، هال جی، کرولینگ ال، و همکاران. پروتئین های آمیلوئید A سرم سلول های Th17 بیماری زا را القا می کنند و بیماری التهابی را ترویج می کنند [تصحیح منتشر شده در Cell ظاهر می شود. 2020؛ 183 (7): 2036-9]. سلول 2020; 180(1):{10}}.e16.https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.026.

7. Bettelli E، Carrier Y، Gao W، و همکاران. مسیرهای رشد متقابل برای تولید عامل بیماری زا TH17 و سلول های T تنظیمی. طبیعت. 2006؛ 441 (7090): 235-8.https://doi.org/10.1038/nature04753.

8. Mangan PR, Harrington LE, O'Quinn DB, et al. تبدیل فاکتور رشد بتا باعث ایجاد دودمان T(H)17 می شود. Nature.2006;441(7090):231-4.https://doi.org/10.1038/nature04754.

9. Veldhoen M، Hocking RJ، Atkins CJ، Locksley RM، Stockinger B. TGFبتا در زمینه یک محیط سیتوکین التهابی از تمایز جدید سلول های T تولید کننده IL{1} پشتیبانی می کند. مصونیت. 2006؛ 24 (2): 179-89.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006.01.001.

10. ژو ال، ایوانف دوم، اسپولسکی آر، و همکاران. IL-6 تمایز سلولی T(H)-17 را با ترویج تعامل متوالی مسیرهای IL{-21 و IL-23 برنامه ریزی می کند. نات ایمونول. 2007؛ 8 (9): 967-74.https://doi.org/10.1038/ni1488.

11. Chung Y، Chang SH، Martinez GJ و همکاران. تنظیم بحرانی تمایز سلولی Th17 اولیه توسط سیگنال دهی اینترلوکین{2}}. مصونیت. 2009؛ 30 (4): 576-87.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.02.007.

12. Hirota K، Duarte JH، Veldhoen M، و همکاران. نقشه برداری سرنوشت سلول های T تولید کننده IL در پاسخ های التهابی. نات ایمونول. 2011؛ ​​12 (3): 255-63.https٪3a٪2f٪2fdoi.org٪2f10.1038٪2fni.1993.

For more information:1950477648nn@gmail.com