نقش گیرنده های تشخیص الگو و میکروبیوتا در اختلالات عصبی قسمت 2

گیرنده های تلفن مانند

TLR ها خانواده ای از PRR های گذرنده هستند که مسئول شروع انتقال سیگنال پایین دستی در پاسخ به PAMP ها و آسیب بافت هستند.

محلی‌سازی هر TLR امکان طبقه‌بندی را به دو گروه می‌دهد، گروه‌هایی که بر روی غشای پلاسمایی بیان می‌شوند (TLR1، TLR2، TLR4، TLR5، TLR6، TLR11) و گروه‌هایی که در داخل آندرگانل‌های سیتوپلاسم بیان می‌شوند (TLR3، TLR7، TLR8، TLR9).

تا به امروز، 11 انسان و 13 موش TLRshave مشخص شده اند (آکیرا و تاکدا، 2004). فعال سازی هر TLR، به دنبال تشخیص PAMP خاص، باعث تغییر ساختاری در گیرنده می شود که امکان استخدام آداپتور سیگنالینگ پایین دستی مناسب را فراهم می کند، به نوبه خود فاکتورهای رونویسی خاص و پاسخ های ایمنی ذاتی بعدی را فعال می کند (Takeuchi & Akira، 2001).

چهار آداپتور پروتئین شناسایی شده است که هر یک مسئول یک پاسخ ایمنی خاص است. به عنوان مثال، پروتئین آداپتور جهانی MyD88 برای تحریک NF-kB و پروتئین فعال‌کننده 1 (AP{3}}) شناخته شده است که باعث بیان سایتوکاین‌های التهابی مانند فاکتور نکروز آستومور (TNF) می‌شود.

متناوباً، TLR3 و TLR4 می‌توانند از طریق آداپتور پروتئین آداپتور، آداپتور حاوی دامنه گیرنده Toll/IL{2}} القاکننده اینترفرون- (TRIF) سیگنال دهند تا اینترفرون نوع I (IFN) را فعال کنند (Fitzgerald et al. 2003).

تنظیم این پاسخ ها به شدت از طریق تغییرات پس از ترجمه مانند گلیکوزیلاسیون کنترل می شود (Weber et al. 2004; Sun et al. 2006; Abdulkhalek et al. 2011; Iavarone et al. 2011) andubiquitination (Boone et al. 2004; Chuang et al. Ulevitch، 2004; Guedeset و همکاران 2014.

اختلال در فعال سازی یا بلوغ TLR می تواند منجر به اختلال در تنظیم پاسخ ایمنی شود (بارات و همکاران 2005؛ رینولدز و همکاران 2010؛ زیگلر و همکاران 2011؛ ​​سوآرزفاریناس و همکاران 2013؛ کاوالکانته و همکاران 2018).

علیرغم مواجهه مداوم با لیگاندهای TLR در مجرای روده، IECها سطوح پایین TLR را بیان می کنند. معرفی باکتری های بیماری زا باعث تنظیم برخی از TLR ها، یعنی TLR2، TLR4، TLR5 و TLR9 می شود (Muzio et al. 2000; Gewirtz et al. 2001; Ewaschuk et al. 2007).

TLR ها نقش مهمی در حفظ تعاملات میکروبی میزبان و ایمنی مخاطی در دستگاه گوارش دارند.

مطالعات در حال ظهور هستند که ارتباط جدیدی بین TLRها و بیماری‌های نورودژنراتیو از جمله AD، PD و MS را برجسته می‌کنند. ارتباطی بین التهاب مرتبط با میکروبیوتای روده و آمیلوئیدوز مغز در AD نشان داده شده است، با آمیلوئیدهای باکتریایی که می توانند بیان سایتوکاین های التهابی را آغاز کنند (Nishimori و همکاران 2012).

در مغزهای AD، بار LPS باکتریایی بالاتری مشاهده شد (Zhan et al. 2016) و تجویز LPS در موش منجر به افزایش طولانی مدت نقص های آمیلوئید و شناختی شد (Kahn et al. 2012). مطالعات بیشتر افزایش آمیلوئید در مغز موش را همراه با تغییرات در میکروبیوتای روده مشاهده کرده اند (Kaji et al. 2010).

سیگنالینگ TLR4 وابسته به LPS در موش‌های AD کاهش می‌یابد، نشان می‌دهد که TLR4 ممکن است در تظاهرات بیماری نقش داشته باشد (Go et al. 2016). در بیماران مبتلا به PD، پروتئین سینوکلئین اشتباه تا شده میکروگلیا را از طریق TLR2 فعال می کند، سیگنالینگ MyD{6} وابسته NF-kB را فعال می کند و در نتیجه بیان TLR ها را افزایش می دهد. TLR4 همچنین دارای یک تعامل قابل مشاهده با -synuclein و یک ناک اوت ژنتیکی موش TLR4 محافظت شده از تخریب عصبی است (Stefanova et al. 2011).

افزایش نفوذپذیری روده و جابجایی باکتریایی که منجر به فعال شدن TLR4 در قشر پیش فرونتال می شود در موش های دارای رفتار افسردگی مشاهده شده است (Martin-Hernandez et al. 2016). در نهایت، بیان TLR2 هم در بیماران ام اس و هم در مدل موش، آنسفالومیلیت اتوایمیون تجربی (EAE) تنظیم شده است (Fujiwara et al. 2018).

در حالی که مسیرهای سیگنال دهی درگیر به خوبی شناخته نشده است، موش های ناک اوت TLR2 دچار EAE ضعیف شده می شوند که نقشی را برای TLR2 نشان می دهد (Fujiwara et al. 2018). مطالعات نشان داده اند که میکروبیوتا در بیماران ام اس به طور مستقیم مسئول اختلال در تنظیم TLR2 و نقش بعدی آن در آسیب شناسی است (Wasko et al. 2020).

در مجموع، این مطالعات اهمیت سیگنال دهی TLR را در ایجاد اختلالات عصبی متعدد نشان می دهد و راهبردهای درمانی جدیدی را برای درمان آنها ارائه می دهد. درک ما از اختلالات عصبی و اهمیت میکروبیوتای روده در رشد آنها به طور مداوم در حال گسترش است، با اهداف جدید برای درمان. شناسایی شده است.

به طور خاص PRR ها به دلیل عملکردشان به عنوان اولین خط دفاعی در برابر پاتوژن ها و اختلال در تنظیم آنها در بسیاری از آسیب شناسی های بیماری می توانند اهداف جذابی ایجاد کنند (مولن و همکاران 2015).

هدف‌گیری سیگنال‌دهی TLR2 با افزایش تحمل TLR2 در مدل موشی MS با افزایش قابل‌توجهی میلین‌سازی مجدد CNS (Wasko et al. 2019). در مطالعات آزمایشگاهی نشان داده شد که یک جهش از دست دادن عملکرد در ژن TLR4 باعث سرکوب فعال شدن میکروگلیا و مونوسیت ها توسط پپتیدهای آمیلوئید آلزایمر می شود (Walter et al. 2007).

درمان ملاتونین در کاهش فعالیت التهابی NLRP3 به دنبال رفتارهای شبه افسردگی ناشی از LPS، تا حدی از طریق کاهش فعال‌سازی میکروگلیا سودمند بود (Arioz et al. 2019). مطالعات بیشتر در مورد مکانیسم‌هایی که این PRRها تنظیم می‌کنند برای شناسایی اهداف بیشتر در درمان و پیشگیری مورد نیاز است. اختلالات عصبی و تکاملی عصبی.

PRR ها در سایر بیماری ها

علاوه بر نقش آنها در اختلالات عصبی، PRRها در ایجاد سایر اختلالات، از جمله بیماری های خودایمنی نقش دارند. پلی‌مورفیسم‌های Nod1 و Nod2 با افزایش حساسیت به سندرم گیلن-بارز، یک اختلال خود ایمنی که به سیستم عصبی محیطی حمله می‌کند، مرتبط است (Kharwar etal. 2016).

علاوه بر این، افزایش بیان Nod1 و Nod2 در پاتوژنز سندرم Vogt-Koyanagi-Harada، یک اختلال خودایمنی نادر، مشاهده شده است (Deng et al.2016). علاوه بر این، پلی‌مورفیسم‌ها در خانواده NLR خطر ابتلا به IBD را افزایش می‌دهند، با موش‌های دارای کمبود Nod1 و Nod2 که افزایش شدت کولیت ناشی از DSS را نشان می‌دهند (Natividad و همکاران 2012) و جهش‌های Nod2 مرتبط با دیسبیوز در بیماران IBD (Aschard et al). 2019).

یک پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNP) واقع در کروموزوم 1q44 پایین دست NLRP3 قبلاً در افزایش حساسیت به بیماری کرون (CD) دخیل بوده است (ویلانی و همکاران 2009)، اما مطالعات جدیدتر در یک جمعیت بیماران هان چینی (ژانگ و همکاران 2014) و گروهی از بیماران در بریتانیا (لوئیس و همکاران 2011) نشان دادند که SNPها در ژن NLRP3 بیشتر با کولیت اولسراتیو (UC) مرتبط هستند تا با CD.

با وجود این، جهش CARD8 با از دست دادن عملکرد در بیماران CD منجر به افزایش فعال سازی NLRP3 می شود، که نشان می دهد ممکن است NRLP3 در پاتوژنز CD نقش داشته باشد (Schoultz et al. 2009; Mao et al. 2018). موش‌های NLRP3-/- حساسیت بیشتری به کولیت ناشی از توکسازولون نشان دادند که نشان‌دهنده نقش محافظتی برای التهاب در UC است (Itani etal. 2016).

در مورد TLRها، فعال شدن گیرنده و سیگنال‌دهی متعاقب NF-kB در روده برای بقای نورون‌های روده‌ای که مسئول تحرک روده هستند، مهم است. مدل‌های ناک اوت موش نشان می‌دهند که TLR4 برای تحرک روده مهم است، با تحرک تاخیری دستگاه گوارش همراه با کاهش تعداد نورون‌های نیتررژیک (Anitha et al. 2012).

مطالعات اولیه نقش TLR4 را در ایجاد آتروفی سیستم چندگانه (MSA) نشان می‌دهد، که در آن، مشابه با PD، مشخص شد که بیماران MSA پروتئین‌های اتصال محکم و بیان بیشتر TLR4 را در مخاط سیگموئید کولون در مقایسه با افراد سالم دچار اختلال کرده‌اند (Engen et. al. 2017). روی هم رفته، این یافته‌ها نقش حیاتی NLRها را در مسیرهای متعدد بیماری نشان می‌دهند و پتانسیل آنها را در حفظ فیزیولوژی طبیعی برجسته می‌کنند.

نتیجه گیری

PRRها، به‌ویژه خانواده‌های NLR و TLR، به‌عنوان مکانیسم‌های سیگنال‌دهی جدید در ایجاد بسیاری از اختلالات عصبی پیچیده نقش دارند، که احتمالاً با مسیرهای سیگنالینگ متعدد دیگر ناسازگار هستند.

سطوح بالای بیان آنها در بسیاری از بافت ها، به ویژه دستگاه گوارش، آنها را به یک هدف جذاب برای مطالعه بیشتر میکروبیوتای روده و تأثیر آن بر سلامت انسان و توسعه عملکرد روده-مغز تبدیل می کند.

تامین مالی

این تحقیق توسط NIH 1R01AT{2}} (به MGG) پشتیبانی شد.

بیوگرافی

سیارا کیوگ مدرک کارشناسی خود را در ژنتیک (Hons) از دانشگاه شهر دوبلین در دوبلین، ایرلند در سال 2018 دریافت کرد. در طول دوره دکترای خود در دانشگاه کالج دوبلین، زیر نظر DrEoin Cummins، او بر روی اثرات دی اکسید کربن بر سیگنال دهی التهابی کار کرد.

شتن به دانشگاه کالیفرنیا دیویس، دانشکده دامپزشکی نقل مکان کرد، جایی که او نقش آنتی بیوتیک ها را در سیگنال دهی محور میکروبیوتا-روده-مغز در موش های نوزاد تحت نظارت دکتر ملانی گارو مطالعه کرد.

مراجع

1. عبدالخالک اس، آمیت اس آر، فرانچوک اس ال، جایانت پی، گوو ام، فینلی تی، گیلمور آ، گوزو سی، گی کی، بیارت آر و اسزوک ام آر (2011). Neu1 sialidase و ماتریکس متالوپروتئیناز{3}} برای فعال سازی گیرنده Toll مانند و سیگنال دهی سلولی ضروری هستند. J Biol Chem 286, 36532–36549.[PubMed: 21873432]

2.Akira S & Takeda K (2004). سیگنال دهی گیرنده تلفن مانند. Nat Rev Immunol 4، 499-511. [PubMed:15229469]

3.Anitha M، Vijay-Kumar M، Sitaraman SV، Gewirtz AT & Srinivasan S (2012). محصولات میکروبی روده حرکت دستگاه گوارش موش را از طریق سیگنال دهی گیرنده Toll مانند 4 تنظیم می کنند. Gastroenterology 143,1006-1016.e4. [PubMed: 22732731]

4. Arentsen T، Qian Y، Gkotzis S، Femenia T، Wang T، Udekwu K، Forssberg H & Diaz Heijtz R (2017). مولکول حساس پپتیدوگلیکان باکتری Pglyrp2 رشد و رفتار مغز را تعدیل می کند.Mol Psychiatry 22-226625 . [PubMed: 27843150]

5. Arioz BI، Tastan B، Tarakcioglu E، Tufekci KU، Olcum M، Ersoy N، Bagriyanik A، Genc K & Genc S (2019). ملاتونین رفتارهای شبه افسردگی حاد ناشی از LPS و فعال سازی التهابی NLRP3 میکروگلیال را از طریق مسیر SIRT1/Nrf2 کاهش می دهد. Front Immunol 10, 1511. [PubMed:31327964]

6. Aschard H، Laville V، Tchetgen ET، Knights D، Imhann F، Seksik P، Zaitlen N، Silverberg MS، CosnesJ، Weersma RK، Xavier R، Beaugerie L، Skurnik D و Sokol H (2019). اثرات ژنتیکی بر میکروبیوتای مشترک در بیماران مبتلا به بیماری التهابی روده PLoS Genet 15, e1008018.[PubMed: 30849075]

7.بالاکریشنان بی، لاکی دی و تانجا وی (2019). دستگاه گوارش مرتبط با خودایمنی، نفوذپذیری روده و ایمنی را در موش های انسانی تعدیل می کند. میل مد 184، 529-536. [PubMed: 30901468]

8. Baquero F & Nombela C (2012). میکروبیوم به عنوان اندام انسان Clin Microbiol Infect 18 2–4.

9. Barrat FJ، Meeker T، Gregorio J، Chan JH، Uematsu S، Akira S، Chang B، Duramad O & Coffman RL (2005). اسیدهای نوکلئیک با منشاء پستانداران می توانند به عنوان لیگاندهای درون زا برای گیرنده های Toll مانند عمل کنند و ممکن است لوپوس اریتماتوز سیستمیک را تقویت کنند. J Exp Med 202، 1131-1139. [PubMed: 16230478]

10. Bersch K، DeMeester K، Zagani R، Wodzanowski K، Reinecker HC & Grimes C (2020). قطعات پپتیدوگلیکان باکتریایی سیگنال‌های ایمنی ذاتی را تنظیم می‌کنند. bioRxiv,10.1101/2020.09.03.278705.

11. Boone DL، Turer EE، Lee EG، Ahmad RC، Wheeler MT، Tsui C، Hurley P، Chien M، Chai S، Hitotsumatsu O، McNally E، Pickart C & Ma A (2004). آنزیم اصلاح کننده یوبیکوئیتین A20 برای خاتمه پاسخ های گیرنده Toll مانند مورد نیاز است. Nat Immunol 5، 1052-1060. [PubMed:15334086]

12. برانیسته وی، آل اسماخ، کوال سی، انوار اف، عباسپور ا. ، الماس بی و پترسون اس (2014). میکروبیوتای روده بر نفوذپذیری سد خونی مغزی در موش ها تأثیر می گذارد. SciTransl Med 6, 263ra158.

For more information:1950477648nn@gmail.com