نقش پروتئین های فعال کننده GTPase در مرگ سلولی تنظیم شده و ایمنی تومور

خلاصه

پروتئین فعال کننده GTPase (GAP) یک تنظیم کننده منفی پروتئین GTPase است که تصور می شود تبدیل فرم فعال GTPase-GTP به فرم GTPase-GDP را ترویج می کند. بر اساس توانایی آن در تنظیم پروتئین های GTPase و سایر حوزه ها، GAP ها به طور مستقیم یا غیرمستقیم در فرآیندهای مختلف نیاز سلولی نقش دارند. ما شواهد موجود از GAP ها را که مرگ سلولی تنظیم شده (RCD) را تنظیم می کنند، عمدتا آپوپتوز و اتوفاژی، و همچنین برخی از RCD های جدید را با توجه ویژه به ارتباط آنها با بیماری ها، به ویژه سرطان، مرور کردیم. ما همچنین در نظر گرفتیم که GAP ها می توانند بر ایمنی تومور تأثیر بگذارند و سعی کردیم GAPs، RCD و ایمنی تومور را به هم مرتبط کنیم. درک عمیق تر از GAP ها برای تنظیم این فرآیندها می تواند منجر به کشف اهداف درمانی جدید برای جلوگیری از از دست دادن سلول های پاتولوژیک یا میانجیگری مرگ سلول های سرطانی شود.

مرگ سلولی تنظیمی به مرگ فعال دسته ای از سلول های تنظیم کننده در سیستم ایمنی بدن اشاره دارد که در نتیجه شدت و مدت پاسخ ایمنی را تنظیم می کند. سلول های تنظیم کننده شامل سلول های T تنظیم کننده و سلول های B تنظیم کننده و غیره هستند که برای حفظ هموستاز سیستم ایمنی بسیار مهم هستند. رابطه نزدیکی بین مرگ سلولی تنظیمی و ایمنی وجود دارد. مرگ سلولی تنظیمی می تواند بر شدت و مدت پاسخ ایمنی و در نتیجه بر سطح ایمنی تأثیر بگذارد. از یک طرف، مرگ سلولی تنظیم شده می تواند پاسخ ایمنی را تقویت کرده و پاکسازی عوامل بیماری زا را افزایش دهد. از سوی دیگر، مرگ بیش از حد سلولی تنظیمی نیز می تواند ایمنی را تضعیف کند و منجر به استعداد ابتلا به عفونت و بیماری های خود ایمنی شود. به طور خلاصه، مرگ سلولی تنظیمی ارتباط نزدیکی با ایمنی دارد. مرگ سلولی تنظیمی مناسب می تواند پاسخ ایمنی را تقویت کرده و پاکسازی عوامل بیماری زا را تقویت کند، اما مرگ سلولی تنظیمی بیش از حد ممکن است ایمنی را تضعیف کند و بدن را مستعد ابتلا به عفونت و بروز بیماری های خودایمنی کند. بنابراین، ما باید به بهبود ایمنی توجه زیادی داشته باشیم. سیستانچ می تواند ایمنی را تقویت کند. سیستانچ سرشار از انواع مواد آنتی اکسیدانی مانند ویتامین C، ویتامین C، کاروتنوئیدها و غیره است. این مواد می توانند رادیکال های آزاد را از بین ببرند، استرس اکسیداتیو را کاهش دهند و ایمنی را بهبود بخشند. مقاومت سیستم ایمنی

روی مکمل cistanche deserticola کلیک کنید

کلید واژه ها:

پروتئین های فعال کننده GTPase، مرگ سلولی تنظیم شده، ایمنی تومور.

معرفی

ابرخانواده Ras انسانی (GTPases مونومر) گوانوزین تری فسفاتازهای کوچک (GTPases کوچک) شامل بیش از 150 عضو است [1] و معمولاً به پنج خانواده اصلی تقسیم می شود: خانواده Ras، Rho، Rab، Arf و Ran [2]. آنها با فرآیندهای سلولی متنوعی از جمله انتقال سیگنال، انتقال مواد و ساخت اسکلت سیتوپلاسمی مرتبط هستند [3]. GTPase های کوچک دارای دو حالت ساختاری متفاوت هستند و بین آنها چرخه می کنند.

در حالت فعال شده، آنها به GTP مقید هستند و برعکس برای GDP صادق است. این انتقال حالت توسط سه تنظیم کننده مدیریت می شود: فاکتورهای تبادل نوکلئوتید گوانین (GEFs)، بازدارنده های تفکیک نوکلئوتید گوانین (GDIs) و پروتئین های فعال کننده GTPase (GAPs) [4]. در این میان، GEFها عوامل مثبتی هستند که GTPase را با ترویج اتصال به GTP فعال می‌کنند، در حالی که GDIs و GAPs هر دو عوامل منفی هستند که GTPase را به ترتیب با جداسازی و هیدرولیز GTP غیرفعال می‌کنند [3، 4].

GAP ها پروتئین های دامنه ساختاری متعددی هستند (شکل 1) که اندازه آنها از 50 تا 250 کیلو دالتون است [5]. مطابق با ابرخانواده Ras از GTPaseها، GAPها همچنین می توانند به پنج خانواده اصلی تقسیم شوند: خانواده های Ras-GAPs، RhoGAPs، Rab-GAPs، Arf-GAPs و Ran-GAPs. برخلاف GAPها برای ابرخانواده Ras، دسته ای از GAPها، به نام تنظیم کننده سیگنالینگ پروتئین G (RGSs)، روی پروتئین های هتروتریمری G عمل می کنند [5، 6]. هنگامی که GAP ها در ترکیب GDP محدود شدند، به طور کلی می توانند آبشارهای سیگنالینگ پایین دست مربوطه را با هیدرولیز GTP خاتمه دهند. واکنش هیدرولیز GTP بسیار کند است، اما GAP ها می توانند مرحله برش را با چندین مرتبه بزرگی برای افزایش سرعت هیدرولیز تسریع کنند. در طول هیدرولیز RasGTP، GAPهای سنتی انگشت آرژنین یا انگشت شست آسپاراژین را در شیار اتصال به نوکلئوتید GTPase هدف قرار می دهند تا هیدرولیز را تحریک کنند [7، 8]، در حالی که پروتئین های RGS مستقیماً به زیر واحدهای G فعال گیرنده جفت شده با پروتئین G متصل می شوند. (GPCR) برای القای هیدرولیز [6].

از نظر فیزیولوژیکی، مرگ سلولی یک مکانیسم هموستاتیک است که عملکرد و اندازه بافت ها و اندام ها را تنظیم و حفظ می کند. به طور قابل توجهی متفاوت از مرگ تصادفی سلولی (ACD)، پیامدهای اختلال محیطی خارجی، مرگ سلولی تنظیم شده (RCD)، برای مزاحمت های فیزیولوژیکی یا پاتولوژیک که آبشارها و مکانیسم های سیگنال دهی ساختاری مولکولی رمزگذاری شده ژنتیکی درون زا را فعال می کند، مورد نیاز است، که می تواند توسط ژنتیک تداخل داشته باشد. یا داروی فارماکولوژیک RCD را می توان به دو نوع اصلی طبقه بندی کرد: آپوپتوز و غیر آپوپتوز. آپوپتوز شایع ترین شکل مرگ برنامه ریزی شده سلولی (PCD) است، در حالی که دسته اصلی دیگر از RCD غیر آپوپتوز است که شامل نکروپتوز، اتوفاژی، فاجعه میتوز، پیروپتوز، فروپتوز، متووز، پروپتوز، پارتاناتوس، مرگ سلولی وابسته به لیزوزوم، آنتوز و انکوزیس نیز مورد توجه قرار گرفته است [9، 10].

این انواع مختلف مرگ سلولی با تغییرات مورفولوژیکی و ویژگی‌های بیوشیمیایی ناشی از محرک‌های مرگشان متمایز می‌شوند، اما برخی از اشکال مرگ سلولی کاملاً مستقل از سایرین نیستند، با تلاقی‌های مشخصی از ویژگی‌های مولکولی، مانند آپوپتوز و مرگ سلولی اتوفاژیک [11]. ]. صرف نظر از قوانین مرگ سلولی طبیعی، سلول‌های سرطانی زمانی که قرار نیست، تا حد زیادی با تولید جهش‌های ژنتیکی مرتبط یا تغییرات اپی ژنتیکی که بر انتقال سیگنال‌های مرگ سلولی برای دور زدن RCD تأثیر می‌گذارد، زنده می‌مانند.

تنظیم فعالیت GTPase توسط GAP ها باعث ایجاد یک سری تغییرات سیگنالینگ می شود، به ویژه در رشد سلولی، تکثیر و مرگ، و ما آنچه را که می توانیم از نظر RCD و ایمنی تومور مشاهده کنیم، برای کشف پیوندهای بین این سه قاب بندی کردیم. در این بررسی، ابتدا درک مکانیسم‌های مولکولی GAPs برای RCD‌های مختلف را مورد بحث قرار می‌دهیم که با تعداد زیادی مثال جداگانه نشان داده می‌شود (جدول 1)، و در نهایت، تمرکز عمده بر روی تنظیم ایمنی تومور توسط GAPs قرار خواهد گرفت. . با خلاصه کردن این دانش، مفاهیم پاتوفیزیولوژیکی تنظیم GAP این فرآیندها را بیشتر توضیح خواهیم داد و رویکردهای درمانی امیدوارکننده سرطان را در پرتو این یافته‌های جدید برجسته می‌کنیم.

آپوپتوز

آپوپتوز شکلی از PCD است و به دلیل خصوصیات مورفولوژیکی تراکم کروماتین و انقباض سلولی (پیکنوز) "نکروز انقباضی" [12] نیز نامیده می شود. علاوه بر این، ویژگی های آن شامل قطعه قطعه شدن DNA (کاریورکسیس)، تشکیل آپوپتوزوم و حباب غشایی است [9]. دو مسیر سیگنالینگ متداول باعث القای آپوپتوز می شوند: یک مسیر، مسیر ذاتی است که به دلیل تغییر در پتانسیل غشای میتوکندری و نفوذپذیری غشای خارجی و سپس ترویج آزادسازی پروتئین های میتوکندری مانند سیتوکروم c، در نتیجه فعال شدن کاسپاز 3 و تشکیل آپوپتوزوم است [13]. ]. این فرآیند توسط خانواده پروتئین‌های BCL{4}، عمدتاً پروتئین‌های پرواپوپتوز (BAX، BAK، BIM، PUMA، و BID) و پروتئین‌های ضد آپوپتوز (BCL-2، BCL-XL، و MCL1) تنظیم می‌شود. 14]. مسیر دیگر، مسیر آپوپتوز بیرونی است که توسط کمپلکس سیگنال دهی القا کننده مرگ (DISC) و گیرنده های مرگ (پروتئین غشای سلولی)، مانند گیرنده های Fas، فاکتور نکروز تومور (TNF) و لیگاند القا کننده آپوپتوز مرتبط با TNF آغاز می شود. گیرنده های (TRAIL)، که در نهایت خانواده پروتئاز کاسپاز، مجریان آپوپتوز سلولی را فعال می کنند و آپوپتوز سلولی را القا می کنند [13، 15].

اختلالات آپوپتوز ارتباط نزدیکی با بروز و توسعه بیماری های خودایمنی، بیماری های نورودژنراتیو و تومورها دارد. به عنوان مثال، سلول های سرطانی اغلب دارای ویژگی های مهار آپوپتوز برای اطمینان از تکثیر نامحدود هستند.

مطالعات نوظهور نشان داده اند که GAP ها ارتباط نزدیکی با پیشرفت آپوپتوز دارند (شکل 2). برخی از GAP ها می توانند آپوپتوز سلول های تومور را برای محافظت از ارگانیسم ترویج کنند. p120RasGAP، تنظیم کننده سیگنالینگ پروتئین G 3 (RGS3)، حذف شده در سرطان کبد 1 (DLC1)، DOC{7}}/ پروتئین تعاملی DAB2 (DAB2IP) و STARD13 نمونه های معمولی هستند زیرا پنج GAP می توانند بر تعادل تأثیر بگذارند. پروتئین های ضد آپوپتوز و پروتئین های پرواپوپتوز و/یا مسیر سیگنال دهی مربوطه برای القای آپوپتوز. p120RasGAP (همچنین به عنوان RASA1 شناخته می شود)، GAP کلاسیک RAS، زمانی که تنظیم رونویسی آن سرکوب می شود، باعث ایجاد تومورزایی وابسته به Ras می شود. سورافنیب، به عنوان یک عامل هدف در سرطان کبد (HCC)، می تواند آپوپتوز سلول های تومور را القا کند. مطالعات نشان داده اند که مسیر مهم آن سطح p120RasGAP را برای اثر درمانی آن با ترویج فسفوریلاسیون هومئوباکس 1 هیپوفیز (PITX1) برای افزایش بیان و پایداری آن افزایش می دهد [16]. با این حال، اینکه آیا آپوپتوز می تواند با موفقیت القا شود به میزان فعالیت مسیر سیگنالینگ بستگی دارد. کاسپاز{18}} خفیف‌تر فعال می‌شود، که با تقسیم p120RasGAP به دو قطعه، آپوپتوز را خنثی می‌کند و بقای سلول را تقویت می‌کند. قطعه N ترمینال آن مسیر PI3k/Akt را فعال می کند و تنها بیش فعال سازی کاسپاز باعث مرگ سلولی آپوپتوز می شود [17، 18].

در HCC، بیان RGS3 تحت تأثیر lncRNA انکوژن HOXD-AS1 است که سطوح mRNA RGS3 را کاهش می دهد و مسیر سیگنالینگ MEK/ERK را برای جلوگیری از آپوپتوز فعال می کند [19]. HOXD-AS1 همچنین بیان ARHGAP11A (یک RhoGAP) را تنظیم می کند و با خدمت به عنوان یک RNA درون زا (ceRNA) رقابتی و سرکوب miR19 منجر به القای متاستاز می شود [19]. مشابه HOXD-AS1، STARD13 (DLC2، یک RhoGAP) 3'UTR به عنوان ceRNA عمل می کند و بیان فاکتور اصلاح کننده Bcl{15}} (BMF) را با اتصال رقابتی با miR{16}}b در سرطان سینه افزایش می دهد.

در همین حال، STARD{0}}'UTR می‌تواند تعامل BMF/Bcl-2 را برای آزاد کردن Bax و سیتوکروم c برای فعال کردن مسیر ذاتی آپوپتوز ترویج کند [20]. DLC1 و DAB2IP مستقیماً بر مسیر متناظر و پروتئین هدف برای القای آپوپتوز تأثیر می گذارند. به عنوان مثال، DLC1 (یک RhoGAP) بیان TNFAIP3/A20 را تنظیم نمی کند و بیان BCL211/BIM و کاسپاز{9}} را تنظیم می کند تا با غیرفعال کردن سیگنالینگ NF-kB در آنژیوسارکوم، مرگ سلولی را القا کند [21]. اثر DAB2IP در ارتقاء آپوپتوز شامل مسیرهای سیگنال دهی متعدد در سرطان است [22]. در سرطان پروستات (PCa)، DAB2IP نقش دوگانه ای در تأثیرگذاری بر آپوپتوز دارد. ابتدا، DAB2IP مستقیماً با STAT3 تعامل می‌کند و فسفوریلاسیون آن (تیروزین 705 و سرین 727) و ترانس‌فعال‌سازی آن را مهار می‌کند و در نتیجه بیان متعادل ژن‌های پرواپوپتوز (Bax) و ژن‌های ضد آپوپتوز (بقا، Bcl{21}} و Bcl) را مختل می‌کند. -xL) و ترویج آپوپتوز. دوم، DAB2IP مسیرهای ذاتی، از جمله اختلال در پتانسیل غشای میتوکندری و آزادسازی سیتوکروم c، Omi/HtrA2 و Smac را فعال می‌کند و در نهایت آبشار کاسپاز را فعال می‌کند [23].

RACGAP1 می تواند با مهار آپوپتوز باعث متاستاز و توسعه سرطان شود. RACGAP1 روی پروتئین های کوچک G از خانواده Rho عمل می کند و هیدرولیز GTP را تحریک می کند و CDC42 و RAC1 را تنظیم می کند. بیان و پایداری RACGAP1 تحت تأثیر STAT3 و توالی تبدیل سلولهای اپیتلیال 2 (ECT2) قرار دارد. در HCC، STAT3، یک فاکتور رونویسی RACGAP1، می تواند بیان RACGAP1 را افزایش دهد، و سپس، RACGAP1 مسیر سیگنال دهی Hippo را از طریق تجمع F-اکتین کاهش می دهد تا پروتئین مرتبط با بله (YAP) فعال کننده رونویسی را فعال کند. با YAP، رونویسی ناحیه پروموتر انتقال یافته با نوکلئوپورین (TPR) تنظیم مثبت می شود. TPR به نوبه خود می تواند فسفوریلاسیون و محلی سازی RACGAP1 را در دوک مرکزی تنظیم کند. در نتیجه، آپوپتوز مهار می شود در حالی که رشد سلول های تومور ارتقا می یابد [24]. ECT2، عامل کاتالیزوری تبادل نوکلئوتید گوانین در GTPaseهای کوچک [25]، با RacGAP1 تعامل دارد. در HCC، از یک طرف، ECT2 باعث افزایش پایداری پروتئین RacGAP1 می شود، و از طرف دیگر، RacGAP1 باعث افزایش فعال سازی RhoA با واسطه ECT و متاستاز سلولی HCC می شود [26]. در سرطان سینه شبه پایه (BLBC)، سلول‌های کوبنده RACGAP1 نیز در سیتوکینز شکست می‌خورند و باعث شروع آپوپتوز می‌شوند [27].

مطمئناً GAP ها در سایر بیماری های مرتبط با آپوپتوز به جز سرطان نقش بسزایی دارند. آپوپتوز نابهنگام و نامناسب میزان بروز بیماری های قلبی عروقی را افزایش می دهد. 70 درصد از بیماران ناهنجاری مویرگی - ناهنجاری شریانی وریدی با جهش غیرفعال در ژن RASA1 مراجعه می کنند. به احتمال زیاد، بر اساس عملکرد قطعه N ترمینال بریده شده RASA1 در میانجی‌گری ضد آپوپتوز، کمبود RASA1 منجر به آپوپتوز سلول‌های اندوتلیال عروق لنفاوی (LV) می‌شود و باعث ایجاد اختلال در تشکیل دریچه‌های LV می‌شود [28].

علاوه بر این، RGS5 نه تنها فعالیت پروتئین‌های پرواپوپتوز، پروتئین‌های ضدآپوپتوز و کاسپاز را هماهنگ می‌کند، بلکه مسیرهای سیگنالینگ JNK1/2 و p38 را برای مهار آپوپتوز کاردیومیوسیت‌ها، که در ایسکمی-پرفیوژن مجدد میوکارد وجود دارد، مهار می‌کند [29] ]. آپوپتوز غیر ضروری نیز با بیماری های عصبی و نوروپاتی بینایی مرتبط است. محققان پیشنهاد می‌کنند که بیان بیش از حد DAB2IP، که نام جدید آپوپتوز کیناز تنظیم‌کننده سیگنال 1-پروتئین متقابل{10}} دارد، می‌تواند با واسطه‌گری آپوپتوز سلول‌های اندوتلیال مغزی ناشی از آمیلوئید، باعث پیشرفت بیماری آلزایمر شود. در حالی که بیان بیش از حد TBC1D17 باعث مرگ سلول های شبکیه برای رسیدن به نوروپاتی بینایی می شود [30، 31].

به طور خلاصه، GAPهای فوق الذکر با پروتئین هدف یا مسیرهای سیگنالینگ خود برای فعال کردن یا مهار مسیرهای سیگنال دهی آپوپتوز و تحت تاثیر قرار دادن آپوپتوز، در نتیجه بر توسعه بیماری اثر می گذارند. به طور مستمر، محققان توجه زیادی به مکانیسم ها و استراتژی های درمانی تومورها داشته اند. در اینجا، برخی از GPAهایی را معرفی می‌کنیم که بر آپوپتوز تأثیر می‌گذارند تا فرآیند پاتولوژیک را آشکار کرده و اثر درمانی تومورها را بهبود بخشد. البته، تحقیقات GAP مکانیسم‌های ویژه سایر فرآیندهای پاتولوژیک را نیز نشان می‌دهد تا درک بهتری از طراحی به ما بدهد و به ما کمک کند تا یک درمان مؤثر برای اهداف خاص ایجاد کنیم.

RCD غیر آپوپتوتیک

این بخش نه تنها مرگ سلولی وابسته به اتوفاژی را برای توضیح ارتباط با GAPها، بلکه اشکال جدید مرگ سلولی، مانند فروپتوز، پیروپتوز، و دیگر انواع غیررسمی را پوشش می‌دهد (شکل 3).

مرگ سلولی وابسته به اتوفاژی

برای حفظ هموستاز فیزیکی و سلامت خود، لازم است اتوفاژی را فعال کنیم تا اجزای زائد و مضر سلول را از بین ببریم. اتوفاژی یک فرآیند سلولی مهم، حفظ شده و طبیعی است که همیشه به چند مرحله تقسیم می‌شود: القای فاگوفورها، تشکیل اتوفاگوزوم‌ها و اتولیزوزوم‌ها و تخریب و گردش مجدد محتویات مجرا. ویژگی های اصلی ساختارهای غشایی خاص از جمله فاگوفورها، اتوفاگوزوم ها و اتولیزوزوم ها هستند. اتوفاژی به عنوان یک مکانیسم بقای سلول در نظر گرفته می شود، اما زمانی که اتوفاژی بیش از حد ظرفیت سلول فعال شود، منجر به مرگ سلولی می شود که به آن مرگ سلولی وابسته به اتوفاژی (ADCD) می گویند. شناسایی ADCD نیازمند ویژگی‌هایی از افزایش میزان فعالیت اتوفاژی و حذف مرگ سلولی به دلیل اشکال دیگر است و می‌توان آن را با مهار ژنتیکی و/یا فارماکولوژیک عوامل اتوفاژی اصلاح کرد [32].

با این حال، مفهوم ADCD هنوز هم بسیار بحث برانگیز است. از یک طرف، وجود تداخل بین اتوفاژی و سایر RCDها، مانند آپوپتوز، تعریف ADCD را به عنوان یک فرآیند مرگ سلولی مستقل تنها توسط نشانگرهای مولکولی و مورفولوژیکی مربوطه دشوار می کند و از سوی دیگر، آستانه ای برای طبقه بندی کشنده است. و تعیین اتوفاژی غیر کشنده دشوار است [33، 34]. نقش اتوفاژی در تومورها می تواند دو طرفه باشد. اگرچه از دست دادن اتوفاژی پیشرفت تومور را در مدل‌های موش افزایش می‌دهد، شواهد بیشتری نشان می‌دهد که اتوفاژی می‌تواند پاسخ‌های التهابی خاص تومور را سرکوب کند و به فعالیت‌های متابولیک سلول‌های تومور در یک ریزمحیط محدود با مواد مغذی کمک کند و باعث رشد تومور شود [35، 36]. نشان داده شده است که برخی از داروهای ضد سرطان، مانند رسوراترول و تری اکسید آرسنیک، می توانند ADCD را القا کنند [37-39]، و علاوه بر این، ADCD در سلول های انکوژن بیان کننده Ras در غیاب سایر ژن های هم تبدیل شده رخ می دهد [40]، اما نقش در تومورهای مختلف هنوز باید بررسی شود. بنابراین، ما در اینجا فقط یک مقدمه محدود از نقش GAP ها در اتوفاژی ارائه می دهیم.

اتوفاگوزوم ها نشانگرهای مورفولوژیکی اتوفاژی هستند، در حالی که پروتئین های مرتبط با اتوفاژی (ATG) کلید تشکیل اتوفاگوزوم هستند و نشانگرهای مولکولی اتوفاژی هستند. RAB GTPases می تواند انتقال وزیکول های درون سلولی [41] را کنترل کرده و بلوغ اتوفاگوزومی را تعیین کند [42]. تقریباً 10 پروتئین RAB عملکرد مشخصی در اتوفاژی دارند [43]. بنابراین، RABGAPها، از جمله RABGAPهای حاوی دامنه TBC (TRE2-BUB{2-CDC16)، نیز در اتوفاژی نقش دارند. RAB33B با به کارگیری کمپلکس Atg12-Atg5-Atg16L1 در فاگوسیت‌ها بر تشکیل اتوفاگوزوم‌ها تأثیر می‌گذارد و Atg16L1 پروتئین اتصال RAB33B است [44].

یک مطالعه نشان داد که OATL1 یک GAP است که روی RAB33B عمل می‌کند و بیان بیش از حد آن می‌تواند بلوغ اتوفاگوزوم را با تنظیم همجوشی بین اتوفاگوزوم‌ها و لیزوزوم‌ها به تاخیر بیندازد [45]. RalA/B (RAS مانند A/B)، عضوی از خانواده Ras GTPase، همچنین تنظیم کننده کلیدی انتقال وزیکول است [46]. در مدل سلولی پستانداران، RalB و پروتئین موثر آن Exo84 با هم باعث ایجاد مونتاژ ULK1-Beclin1-VPS34 می‌شوند که برای تشکیل اتوفاگوزوم لازم است. در شرایط تجربی فاقد محدودیت مواد مغذی، کاهش RalGAP می‌تواند RalB را فعال کرده و باعث افزایش اتوفاژی شود [47]. در آزمایش دیگری با استفاده از مگس سرکه به عنوان مدل، محققان دریافتند که Ral GTPase اتوفاژی را در زمینه PCD تنظیم می‌کند [48]، که می‌توان آن را ADCD در نظر گرفت.

هدف مکانیکی راپامایسین (mTOR) فاکتورهای رشد و سیگنال های غذایی را برای مهار اتوفاژی ادغام می کند. mTORC1 که یک کمپلکس سیگنال دهی با mTOR به عنوان جزء اصلی است، فسفوریلاسیون ULK1 (unc{2}}مانند کیناز 1) را در حضور مواد مغذی کافی ترویج می‌کند [49]. تحت تنظیم کینازهای سیگنالینگ AKT و AMPK، کمپلکس توبروس اسکلروزیس 1/2 (TSC1/2) به عنوان GAP Rheb (هولوگ Ras غنی شده در مغز) برای مهار تشکیل Rheb متصل به GTP عمل می کند و در تنظیم شرکت می کند. مسیر سیگنالینگ Rheb-mTORC{11}}ULK1 برای ترویج اتوفاژی [49-51]. کمبود Tsc1/2 مسئول ایجاد کمپلکس توبروس اسکلروزیس (TSC)، یک اختلال اتوزومال غالب است که بیماران را مستعد ایجاد تومورهای سیستم های چندگانه می کند [52]. بنابراین، اتوفاژی معیوب در TSC می‌تواند منجر به تجمع سوبستراهای اتوفاژیک، از جمله پروتئین‌ها و اندامک‌های غیرطبیعی، در داخل سلول شود و باعث ایجاد تومور شود. مطالعات همچنین نشان داده اند که حذف RalGAP باعث افزایش فعالیت mTORC1 می شود که منجر به کاهش اتوفاژی می شود.

در همین حال، در سرطان پانکراس، RalGAP تهاجم سلول های تومور را از طریق سیگنال دهی mTORC1 سرکوب می کند [53]. اتوفاژی مقاومت سلول های تومور را در برابر شیمی درمانی و رادیوتراپی افزایش می دهد. تموزولوماید (TMZ) برای درمان گلیوبلاستوما (GBM) مستعد القای اتوفاژی است و می تواند سلول های تومور را در برابر دارو مقاوم کند. مشخص شد که DAB2IP بیان ATG9B را از طریق مسیر سیگنالینگ Wnt/-catenin تنظیم منفی می کند، در نتیجه اتوفاژی ناشی از TMZ را مهار می کند و حساسیت دارویی را در سلول های GBM افزایش می دهد [54]. علاوه بر این، DAB2IP همچنین به عنوان یک تنظیم کننده منفی مقاومت در برابر تشعشعات مربوط به اتوفاژی در PCa نشان داده شده است. به عنوان یک تنظیم کننده بالادستی DAB2IP، miR{10}} سطح پروتئین DAB2IP را با هدف قرار دادن 3'-UTR آن و مهار ترجمه آن پایین می آورد [55]. متعاقبا، مسیر پایین‌دست mTOR-S6K فعال می‌شود، اما فعالیت اتوفاژی افزایش می‌یابد، که می‌تواند نتیجه مهار بازخورد منفی Akt باشد [56] و در نهایت مقاومت تابشی سلول‌های PCa را افزایش می‌دهد [55، 57].

برخی از GAP ها با تنظیم اتوفاژی بر سیستم عصبی تأثیر می گذارند. SIPA1L2، یک پروتئین فعال کننده Rap GTPase، فرآیند آزادسازی انتقال دهنده های عصبی را تنظیم می کند، که به سیگنال دهی TrkB/Rap1 و آمفیزوم هایی که اندامک های همجوشی اندوزوم های TrkB-late با اتوفاگوزوم ها هستند، مرتبط است [58]، در حالی که سایرین، از جمله TBC1D1، TBC1D5، و TBC1D. با بیماری نورون حرکتی مرتبط هستند، و این GAP ها باعث فرآیند تجزیه ناپذیر اتوفاژی و تجمع پروتئین های سمی می شوند [59-63]. SGSM3/RABGAP5 و TBC1D10A هر دو GTPaseهای متناظر را غیرفعال می‌کنند تا اتوفاژی را خاتمه دهند و هنگامی که اتوفاژی پاتوژن‌ها را از بین می‌برد و به اندامک‌های سلولی آسیب می‌رساند، تأثیراتی بر سیستم ایمنی دارد [64، 65]. عدم وجود GAP ها می تواند منجر به بیماری های اتوزومی ناهمگن ژنتیکی شود. به عنوان مثال، حذف پروتئین TBC1D20 می تواند میزان تصادف میکروسندرم 4 واربورگ را افزایش دهد، که یک اختلال اتوزومال است و دارای عملکردهای غیر طبیعی چشم، مغز و تناسلی است [66]. اتوفاژی همچنین یک مکانیسم ذاتی برای حفظ متابولیسم و ​​بازیافت مواد مغذی در هنگام گرسنگی یا استرس است. TBC1D5 LC3 به علاوه محفظه های اتوفاژیک را متصل و جدا می کند و بیان ناقل گلوکز GLUT1/Slc2a1 را در غشای پلاسما افزایش می دهد و جذب گلوکز و شار گلیکولیتیک را تسهیل می کند [67].

در نتیجه، اکثر GAPها فعالیت GTPase مربوطه را کاهش می‌دهند تا مستقیماً اتوفاژی را تنظیم کنند تا بر عملکردهای فیزیکی ما تأثیر بگذارند، اما تعداد کمی از آنها به عنوان تأثیرگذار برای تنظیم غیرمستقیم اتوفاژی برای رسیدن به آن هدف عمل می‌کنند. اتوفاژی ارتباط نزدیکی با هموستاز فیزیکی و سلامت دارد. به طور قابل توجهی، GAP ها بر روند اتوفاژی تأثیر می گذارند. متأسفانه خود ADCD حوزه های تحقیقاتی زیادی دارد و در نتیجه مطالعات کمی در مورد ADCD و GAP ها وجود دارد. ما فقط می توانیم نقش احتمالی GAP ها در ADCD را از ارتباط بین اتوفاژی و GAP استنباط کنیم. بنابراین، مطالعات بیشتر برای درک بهتر ما از نحوه تنظیم ADCD در موقعیت‌های فیزیولوژیکی و پاتولوژیک توسط GAPها، درک درست رشد پاتولوژیک و یافتن اهداف درمانی ضروری است.

فروپتوز

فروپتوزیس یک RCD اکسیداتیو جدید است که در آن عواقب ناشی از وابستگی کشنده آهن به هیدروپراکسیدهای لیپیدی انباشته می شود [68]. مشاهدات علمی آن آزمایش مرگ انتخابی سلولی ناشی از الاستین را در سال 2003 آغاز کرد و اصطلاح "فروپتوز" در سال 2012 ابداع شد [69]. پس از آن، محققان موجی در تحقیقات فروپتوز ایجاد کردند. ویژگی منحصر به فرد مورفولوژی آن تغییرات میتوکندریایی است که شامل اندازه کوچک، تغییر تراکم غشاء، کاهش یا ناپدید شدن کریستا میتوکندری و پارگی غشای خارجی است [70]. فروپتوز با بیماری های مختلفی از جمله آسیب حاد کلیه، سرطان و بیماری های قلبی عروقی مرتبط است. بخشی از القای فروپتوز وابسته به RAS است [71]. در سلول‌های سرطانی جهش یافته Ras، مسدود کردن مسیر RAS-RAF-MEK، فروپتوز ناشی از الاستین را که یک داروی ضد تومور است که باعث مرگ سلولی می‌شود، مهار می‌کند [72]. با این حال، نسبتا کمی در مورد ارتباط بین GAPs و فروپتوز شناخته شده است.

تعداد زیادی از نشانگرها و مسیرهای مولکولی برای اتوفاژی به عنوان فرآیندهای احتمالی فروپتوز توصیف شده است [9، 73]. GTPaseها و GAPهایی که در اتوفاژی نقش دارند نیز می توانند تنظیم کننده فروپتوز باشند. RAB7A در تخریب قطرات چربی (LDs) ناشی از اتوفاژی نقش دارد و پراکسیداسیون لیپیدی همراه، فروپتوز را تشدید می کند [74]. بر این اساس، TBC1D2، به عنوان یک تنظیم کننده منفی RAB7A، می تواند فروپتوز را به روشی وابسته به RAB7A تنظیم کند [75]. G3BP1 (پروتئین اتصال دهنده پروتئین فعال کننده Ras-GTPase 1) در تنظیم مسیر سیگنالینگ Ras نقش دارد. روند مرگ سلولی ناشی از آن به RNA طولانی غیر کد کننده P53RRA مرتبط است که توسط LSH و p53 تنظیم می شود. در طی آن فرآیند، نوکلئوتیدهای 1 و 871 P53RRA مستقیماً با حوزه برهمکنش موتیف شناسایی RNA از G3BP1 (aa 177-466) تعامل می‌کنند و مجموعه P53RRA-G3BP1 را تشکیل می‌دهند. در سیتوپلاسم، برهمکنش P53RRA-G3BP1 p53 را از یک کمپلکس G3BP1 جابجا می کند، که منجر به توزیع مجدد p53 از طریق انتقال p53 از سیتوپلاسم به هسته می شود، که مسیر سیگنالینگ p53 را فعال می کند و بر بیان چندین ژن متابولیک مانند TIGAR تأثیر می گذارد. و SLC7A11، در نهایت باعث توقف چرخه سلولی می شود که منجر به آپوپتوز و فروپتوز می شود [76].

پیروپتوز

پیروپتوز نوعی RCD التهابی است که یک مکانیسم ایمنی ذاتی برای مقاومت در برابر تهاجم پاتوژن و حفظ هموستاز فیزیکی است [77]. فعال‌سازی کاسپاز-1/4/5/11 توسط برخی التهاب‌زاها القا می‌شود، که نرخ برش گادمین D را افزایش می‌دهند و سیتوکین‌های التهابی بالغی مانند اینترلوکین{5}} و اینترلوکین{6}} ترشح می‌کنند [78] ]. ویژگی های آن قطعه قطعه شدن DNA، تورم سلولی و حباب هایی است که در نهایت غشای پلاسمایی را پاره می کند.

ارتباط بین پیروپتوز و GAP ها در مرگ سلولی ناشی از میکروارگانیسم های خاص منعکس می شود. YopE نوعی پروتئین بیرونی یرسینیا (Yops) است و می تواند به عنوان میزبان GAP Rho GTPase با هیدرولیز Rho GTPase متصل به GTP به روش غیرکووالانسی در یرسینیا عمل کند. در طی عفونت یرسینیا و القای مرگ سلولی، YopE یک همکار دیگر به نام YopT دارد، یک سیستئین پروتئاز که به طور کووالانسی C-پایانه Rho GTPase را تجزیه می کند، بنابراین منجر به تجزیه و غیرفعال شدن Rho GTPase می شود. اگرچه YopE و YopT اساساً با غیرفعال سازی Rho GTPase متفاوت هستند، هر دو سموم Rhomodifying هستند که بر فیزیولوژی سلول میزبان تأثیر می گذارند و از پاسخ های ایمنی فرار می کنند. این فرآیند مستقیماً به‌گونه‌ای القا می‌شود که جایگاه‌های فعال Ser205 و Ser241 پیرین را دفسفریله می‌کند و یک التهاب پیرین را تشکیل می‌دهد که در نهایت منجر به پیروپتوز می‌شود [79].

مرگ سلولی انتوزیس

در سال 2007، محققان فرآیند مرگ سلولی غیرآپوپتوتیک آنتوز را برای توضیح پدیده سلول خواری مشاهده شده بین سلول های تومور توصیف کردند [80، 81]. هنگامی که سلول های زنده توسط انواع مشابه یا متفاوتی از سلول ها مصرف می شوند، یک ساختار "سلول در یک سلول" رخ می دهد که منجر به مرگ سلول های درونی شده (سلول های انتوتیک) می شود. سلول‌های انتوتیک در حال مرگ ویژگی‌های مورفولوژیکی و مولکولی آپوپتوز را ندارند، اما وابستگی اتوفاژی را نشان می‌دهند، با لیزوزوم و غشای واکولار اتوفاژی وابسته به پروتئین که باعث ایجاد آنتوز می‌شود [82، 83].

چسبندگی سلولی و بازآرایی اسکلت سلولی فرآیندهای کلیدی در انتوز هستند و نمی توان آنها را در کادرین اپیتلیال و سیگنالینگ Rho-ROCK تعریف کرد [80]. استفاده از P190A RhoGAP در اتصالات سلول به سلول، فعالیت مسیر Rho را مهار می کند، که منجر به کاهش فسفوریلاسیون زنجیره سبک میوزین می شود که انقباض اکتومیوزین را کاهش می دهد و سطح کالمودولین را سرکوب می کند. به دلیل توزیع پلاریزه p190A RhoGAP، انقباض اکتین در انتهای دیستال چسبندگی سلول به طور قابل توجهی بیشتر از محل چسبندگی سلول است [84]. علاوه بر این، Rho توسط RhoGEF در انتهای انتهایی چسبندگی سلول فعال می شود [85]. بنابراین، RhoGAP و RhoGEF به طور جداگانه برای Rho اما به طور هم افزایی برای القای کتوز عمل می کنند.

فاجعه میتوتیک

فاجعه میتوزی (MC) نوعی مرگ غیرطبیعی سلول میتوزی است که یک مکانیسم و ​​درمان ضد سرطانی موثر نیز می باشد [86]. ویژگی های مورفولوژیکی آن تغییرات هسته ای منحصر به فردی است که معمولاً چند هسته ای و/یا ریزهسته ای را نشان می دهد [87]. به طور دقیق، MC یک نوع RCD نیست زیرا MC، مانند اتوفاژی، لزوماً باعث مرگ سلولی نمی شود، و بنابراین، کمیته نامگذاری مرگ سلولی 2018 استفاده از اصطلاح مرگ میتوزی را به عنوان نام این نوع مرگ توصیه می کند. ]. علاوه بر این، مطالعات نشان داده‌اند که سرنوشت نهایی بیشتر سلول‌های MC آپوپتوز ذاتی است [10، 88]، با تفاوت‌ها و ارتباطات بین این دو.

انواع درختی GAP ها با میتوز نابجا مرتبط هستند: RasGAP NF1، p190RhoGAP و RanGAP. جهش در NF1 می تواند مسیرهای سیگنالینگ پایین دستی مرتبط با RAS را فعال کند. در این مورد، هماهنگی سایر مسیرهای سیگنالینگ، مانند مسیرهای مرتبط با PKC، برای تنظیم اختلال سلولی فعال شدن بیش از حد RAS و برای اطمینان از بقای سلول مورد نیاز است. تحت شرایط کمبود Nf{5}}، سرکوب پروتئین کیناز C (PKC) به احتمال زیاد با مسیر Akt (یکی از عوامل پایین دستی Ras نابجا) برای فعال کردن Chk1 همکاری می‌کند، توقف میتوزی را طولانی‌تر می‌کند و متعاقباً باعث آپوپتوز از طریق MC می‌شود. [89]. بیان بیش از حد نسخه‌های متعدد در بدخیمی سلول T 1 (MCT{10}}) با ارائه ژن PTEN مواجه می‌شود و بر ثبات و فعالیت عملکردی پروتئین‌های آن تأثیر منفی می‌گذارد و سیگنال‌دهی فسفوئینوزیتید 3 کیناز/AKT را فعال می‌کند. علاوه بر این، MCT{12}} p190RhoGAP را کاهش داد و بیان p190B را تنظیم کرد، که Src را متصل می‌کند، با MCT{15}} تعامل می‌کند، و سیگنال‌دهی Src/p190B را فعال می‌کند. در پایان، افزایش ارائه MCT{17}} و PTEN مهار شده به طور هم افزایی مسیر Src/p190B را افزایش می‌دهد، که باعث کاهش فعالیت RhoA و افزایش نرخ وقوع MC می‌شود [90].

برخلاف توصیف GAPهای فوق، علاوه بر اینکه مکان‌سازی کینتوکور و اسپیندل RanGAP1 تحت تأثیر ایمپورتین 1 است که تنظیم‌کننده‌ای درگیر در بردار هسته‌های اصلی بین فاز و پیشرفت میتوزی است، سومویله‌سازی RanGAP1 نیز به وارداتین مربوط می‌شود. 1 و همبستگی مثبت را نشان می دهد. این مکانیسم به احتمال زیاد این است که RanBP2 مستقیماً با انتهای N ایمپورتین 1 تعامل می کند، RanBP2 درون زا را جدا می کند، آن و ایمپورتین 1 را کاهش می دهد و هر دو را منتشر می کند که منجر به تشکیل غیر طبیعی دوک و اختلال در تراز کروموزوم می شود که در نهایت باعث مرگ سلولی می شود [91] . به طور خلاصه، تنظیم غیر طبیعی فعالیت پروتئین GTPase مربوطه توسط GAP ها می تواند آبشار سیگنال طبیعی را مختل کند و در نهایت میزان تصادفات MC را افزایش دهد.

مواد و روش ها

متووز شکل منحصر به فرد RCD است و ویژگی خاص آن واکوئل شدن، تجمع وزیکول ها (غشای منفرد و از ماکروپینوزوم ها، متمایز ساختن غشای دوگانه اتوفاگوزوم ها) و در نهایت پارگی غشای پلاسما است [92]. Methuosis ارتباط نزدیکی با مسیر سیگنالینگ Ras (فعال سازی مداوم) دارد که با GBM و کارسینوم معده مشخص می شود [93].

GIT1 به عنوان GAP برای غیرفعال کردن Arf6 با هیدرولیز GTP برای تأثیرگذاری بر روش ها عمل می کند. در این فرآیند، H-Ras بیش فعال Rac1 GEF را فعال می کند و مقدار Rac{4}}GTP را افزایش می دهد. میکروپینوسیتوز افزایش یافته با فعال شدن Rac1 و اندوسیتوز مستقل از کلاترین (CIE) برخی از ویژگی‌های اندوزوم‌های دیررس (Rab7 و LAMP1) را به دست می‌آورد. در همین حال، مکانیسم بازخوردی وجود دارد که در آن Rac1 بیش فعال Rac{10}}GTP را قادر می‌سازد تا مستقیماً با GIT1 تعامل داشته باشد، فعالیت Arf6 را کاهش دهد، بازیافت CIE را مختل کند و با لیزوزوم‌ها ترکیب نشود. در نهایت، این عواقب منجر به تجمع CIE می‌شود و وزیکول‌های اندوزومی دیرهنگام ادغام می‌شوند، در نتیجه واکوئل‌های سیتوپلاسمی پر از مایع بزرگ‌تری تشکیل می‌دهند که در نهایت غشای پلاسما را پاره می‌کنند و باعث مرگ سلولی می‌شوند [94، 95]. با این حال، نتیجه فوق با بودجه Shliom و همکارانش در تضاد است که فعالیت Arf6 (Q67 L) تشکیل واکوئل را در سلول هایی که H-Ras (G12V) را بیان می کنند، ترویج می کند [96]. مناسب ترین توضیح برای این پدیده این است که آنها بر واکوئل های ایجاد شده تأثیر می گذارند

GAP ها ایمنی تومور را تنظیم می کنند

RCD و ایمنی ارتباط نزدیکی دارند

RCD در ابتدا به عنوان یک رویداد تحمل زا ایمنی، به ویژه آپوپتوز [97] تصور می شد. با این حال، شواهد بعدی و معرفی مفهوم مرگ سلولی ایمنی (ICD) به تدریج نقش فعالیت ایمنی در RCD را مشخص کرده است. ICD یک حالت مستقل مرگ نیست و به نوعی از RCD اشاره دارد که دارای ایمنی تطبیقی ​​است که توسط فعال شدن لنفوسیت های T سیتوتوکسیک (CTLs) در پاسخ به مرگ سلولی ناشی از استرس ایجاد می شود [97، 98]. توسعه ICD یک فرآیند پیچیده است که در آن وجود آنتی‌ژن‌هایی که با تحمل مرکزی در سلول‌های مرده پوشش داده نمی‌شوند و قرار گرفتن در معرض و آزادسازی الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) اجزای کلیدی هستند که به ترتیب آنتی‌ژنیسیته و کمکی نامیده می‌شوند [98]. ]. DAMP ها جذب و بلوغ سلول های ارائه دهنده آنتی ژن (APCs) را تقویت می کنند و پاسخ ایمنی وابسته به CTL را تحریک می کنند [99]. برخی از عوامل شیمی درمانی مرسوم، ویروس های انکولیتیک، عوامل ضد سرطانی هدفمند، روش های خاص رادیوتراپی و سایر عوامل می توانند محرک ICD باشند [100، 101].

بر اساس این یافته، در سال 2013، محققان پیشنهاد کردند که ترکیبی از القاکننده‌های ICD با سایر تعدیل‌کننده‌های ایمنی می‌تواند به اثرات ضد توموری مؤثر منجر شود [99]، و مطالعات بعدی تأیید کرده‌اند که آنتی‌بادی‌های مونوکلونال با هدف قرار دادن نقاط بازرسی ایمنی کلاسیک، مانند سیتوتوکسیک لنفوسیت‌های T مرتبط هستند. آنتی ژن 4 (CTLA{5}})، مرگ سلولی برنامه ریزی شده-1 (PD-1) و لیگاند مربوط به آن PD-L1، همکاران خوبی برای ICD هستند [102-104]. اخیرا، ایمونوتراپی سرطان همراه با نانوتکنولوژی برای القای ICD نیز چشم اندازهای جدیدی را نشان داده است [105، 106]. البته، RCD های دیگر انتهای سلول نیستند، اما می توانند آغاز یک پاسخ ایمنی یا حتی یک ICD باشند [107]. علاوه بر این، این RCD ها همچنین درگیر ایمنی ضد توموری هستند [108، 109]. به عنوان مثال، سلول های T و فروپتوز در تومورها واسطه یکدیگر هستند. سلول‌های CD8 پلاس T فعال شده با ایمونوتراپی، پراکسیداسیون لیپیدی را در سلول‌های تومور افزایش داد، که به نوبه خود به اثربخشی ضد توموری ایمونوتراپی با افزایش فروپتوز کمک کرد [110]. این شواهد برای نشان دادن اینکه RCD به طور جدایی ناپذیری با فعالیت ایمنی و ایمونوتراپی مرتبط است کافی است.

GAP ها به ریزمحیط ایمنی کمک می کنند

شکل‌گیری و عملکرد پایه سلول‌های ایمنی متعدد تحت تأثیر GAPs قرار دارد (شکل 4A). سلول های T پایه اصلی ایمنی ضد توموری هستند. تیموسیت‌های نابالغ دو مثبت (DP) پس از انتخاب مثبت تا حدی به سلول‌های T CD4 پلاس یا CD8 به علاوه تک مثبت (SP) تمایز می‌یابند، در حالی که سایر سلول‌های DP T تحت آپوپتوز قرار می‌گیرند. مکانیسمی که توسط آن مسیر Ras-MAPK این فرآیند را تنظیم می کند به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته است [111، 112].
در تیموس با کمبود RASA، سلول‌های DP حساسیت به آپوپتوز را افزایش داده‌اند، اما افزایش نسبت CD4 SP به DP نشان می‌دهد که حذف RASA1 باعث انتخاب مثبت می‌شود و می‌تواند با فعال‌سازی مسیر سیگنالینگ Ras-MAPK مرتبط باشد [113]. علاوه بر این، با توجه به اثر پرواپوپتوتیک DAB2IP، کمپلکس CCR{6}}NOT، DAB2IP را برای مشارکت در انتخاب مثبت تیموسیت‌ها کاهش می‌دهد [114]. جالب توجه است، مطالعه دیگری نشان داد که NF1 انتخاب مثبت تیموسیت‌ها را در موش‌های ماده HY TCR Tg ترویج می‌کند، اما مکانیسم آن نامشخص است [115]. مثال دیگری از تنظیم سلول T این است که ARHGAP19 بازسازی اسکلت سلولی مورد نیاز برای تقسیم لنفوسیت T را هماهنگ می کند و با تنظیم RhoA جداسازی کروموزوم را کنترل می کند [116]. ARHGAP45 می‌تواند RHO را تنظیم کند تا تغییرات در اسکلت سلولی سلول‌های T ساده را تنظیم کند، تغییر شکل و مهاجرت آن‌ها را به غدد لنفاوی (LNs) افزایش دهد و بذر تیموسی پیش‌سازهای سلول T را تقویت کند [117].

علاوه بر این، Rab35 و GAP EPI64C آن (TBC1D10C) در تشکیل سیناپس‌های ایمونولوژیک (ISs)، که بخشی از تعامل سلول T-APC هستند، مورد نیاز هستند [118]. ماکروفاژها با جذب سلول های مرده نقش کلیدی در پایین دست پاسخ ایمنی دارند. مطالعات قبلی اعضای Rho GTPase Rac1 و Cdc42 را به عنوان سوئیچ های مولکولی که بافت اسکلت سلولی اکتین را برای تنظیم فاگوسیتوز با واسطه گیرنده Fc کنترل می کنند، مشخص کرده اند [119، 120]. Sh3BP1، ArhGAP12 و ArhGAP25 با همکاری یکدیگر Rac و Cdc42 را در زمان و مکان غیرفعال کردند، بنابراین فاگوسیتوز ماکروفاژها را به ذرات بزرگی مانند سلول های آپوپتوز پایان دادند [121]. پلاریزاسیون ماکروفاژها، تحرک، و خواص پخش سلولی با تنظیم با واسطه RASA در انتقال p190RhoGAP [122] مرتبط است. نشان داده شد که حذف دیگر RhoGAP میوزین Myo9b در ماکروفاژها منجر به تغییر مورفولوژی سلولی و اختلال در ظرفیت مهاجرت می شود [123]. نقش خانواده RhoGAP در نوتروفیل ها گسترده تر است، که عمدتاً شامل تغییرات شکل نوتروفیل، چسبندگی، کموتاکسی و فاگوسیتوز است، همانطور که توسط Roland Csépányi-Kömi و همکاران بررسی شده است. [124].

با درگیر شدن ریزمحیط تومور، سلول‌های تومور می‌توانند از نظارت سیستم ایمنی فرار کنند و در نتیجه در طول فرآیند توسعه از حملات ایمنی جان سالم به در ببرند. NF1، کدکننده نوروفیبرومین، مثال خوبی برای نشان دادن نقش GAPها در ریزمحیط ایمنی تومور است (شکل 4B). نوروفیبرومین یک پروتئین فعال کننده GTPase است که فعالیت RAS را کاهش می دهد و بنابراین، جهش در NF1 می تواند مسیرهای سیگنالینگ پایین دستی مرتبط با RAS را فعال کند. نوروفیبروماتوز نوع 1 (NF1) یک اختلال ژنتیکی سیستم عصبی است که در اثر از دست دادن فعالیت پروتئین نوروفیبرومین GAPها ایجاد می شود [125]. سلول های ایمنی مانند ماست سل های التهابی نفوذی جزء NF1 هستند و جهش های ژن NF1 در سلول های ایمنی نیز برای این بیماری ضروری است [126]. محققان NF1fox/- را طراحی کردند. موش‌های کروکس{12}} کر با سلول‌های NF1-/- شوان و ماست سل‌های NF1 پلاس /- و دریافتند که موش‌هایی با تکثیر سلول‌های شوان و همچنین نفوذ گسترده ماست سل‌ها، در مقایسه با موش‌های کنترل، نوروفیبروم‌های پلکسی‌فرم ایجاد کردند. این یافته این واقعیت را نشان می دهد که ناکافی بودن ماست سل های NF1 یک ریزمحیط ایمنی NF1 + /- ایجاد می کند که به نفع تومورها است [127].

علاوه بر این، سلول‌های شوان NF1-/- مهاجرت سلول‌های ماست‌سل ناکافی Nf1 را توسط فاکتور سلول‌های بنیادی (SCF) و دگرانولاسیون از طریق فعال‌سازی مسیر PIK{4}} با واسطه c-kit افزایش می‌دهند [128-130]. در مقایسه با افراد عادی، بیماران NF1 مستعد ابتلا به تومورهای سیستم عصبی مرکزی هستند. در گلیوما با درجه پایین (LGG)، محققان یک محور عصبی عصبی را کشف کرده‌اند که نشان می‌دهد نورون‌های جهش یافته NF1، Midkine تولید می‌کنند تا سلول‌های T را تحریک کنند تا میکروگلیا را برای تولید CCL5 فعال کنند، عاملی که باعث رشد LGG می‌شود [131]. نتایج مشابهی در GBM یافت شد.

یک مطالعه اخیر نشان داد که مدل‌های تومور با حذف کد Nf1 و Pten و بیان بیش از حد EGFRVIII می‌توانند از پاکسازی ایمنی و درجه بالایی از ریزمحیط سرکوب‌کننده ایمنی فرار کنند و از دست دادن Nf1 رویداد کلیدی بود [132]. جالب توجه است، اگرچه جهش ناقص الل‌های NF1 محرک تومورها است، برخی از محققان تناقضی را ارائه می‌کنند که فقدان NF1 در سلول‌های T می‌تواند فعالیت سلول‌های T را افزایش دهد تا مکانیسم نظارت بر ایمنی فیزیکی تومور را تقویت کند و مهاجرت بدخیم را مهار کند. مطابق با این یافته، پدیده بالینی بیماران NF1 که در آن اکثر تومورهای مرتبط با NF1 غیر بدخیم هستند، شناخت ما از جهش های ژن NF1 را بازسازی می کند [133].

علاوه بر این، مطالعات نشان داده‌اند که پروتئین ۱ فعال‌کننده مانند پروتئین Ras (Rasal1) مسیر P21Ras-ERK را در سلول‌های T تنظیم منفی می‌کند، در نتیجه از فعال شدن سلول‌های T برای کاهش ایمنی ضد توموری سلول‌های T جلوگیری می‌کند، در حالی که کاهش RASAL1 نشان داده شد. برای افزایش فعالیت ضد توموری سلول های T در ملانوم B16 و لنفوم EL{7}} [134]. به عنوان GAP پروتئین های G، خانواده RGS به طرق مختلف در تنظیم فعالیت ایمنی نقش دارد و پتانسیل ایمونوتراپی هدفمند را دارد [135]. مطالعات اخیر نشان داده‌اند که RGS1 انتقال سلول‌های T1 و CTLها به تومورها را مهار می‌کند و تشکیل "تومورهای سرد" را در سرطان سینه تسهیل می‌کند و ایمنی ضد تومور را مختل می‌کند [136]. در همین حال، آزمایش‌های موش نشان داد که انتقال CTL‌های اختصاصی تومور با حذف RGS1 در ترکیب با PD-L1 می‌تواند یک استراتژی ایمنی درمانی امیدوارکننده برای سرطان پستان باشد [136].

نتیجه گیری و دیدگاه ها

تحقیقات در مورد GAP در بیماری ها، به ویژه سرطان، در سال های اخیر افزایش یافته است. برخی از GAP ها می توانند عوامل موثری در تکثیر سلول های سرطانی، مهاجرت، مقاومت دارویی و تبدیل بدخیم باشند و حتی می توانند اهداف درمانی جدید و نشانگرهای پیش آگهی سرطان باشند. مسیرهای سیگنال دهی مرتبط با RCD می توانند توسط GAP ها در طول این فرآیند تنظیم شوند. نمونه معمولی، مهار مسیرهای مرتبط با RAS توسط RASGAPها برای تنظیم فرآیند آپوپتوز در سلول های سرطانی است. مطالعات در مورد تنظیم ایمنی تومور توسط GAPs محدود است. در اینجا، با خلاصه کردن نقش گسترده GAP ها در تنظیم RCD، ما حدس می زنیم که ممکن است GAP ها در فعالیت ایمنی مرتبط با RCD یا به طور دقیق تر، در پاسخ های ایمنی ضد توموری ناشی از ICD وجود داشته باشند. علاوه بر این، GAP های بیان شده در سلول های ایمنی در حفظ عملکردهای فیزیولوژیکی سلول های ایمنی ضروری هستند و با تنظیم سلول های ایمنی در فرار ایمنی و ایمنی ضد تومور شرکت می کنند.

یکی از مشخصه‌های فعال‌سازی پروتئین‌های RAS انکوژن، توانایی مهار آپوپتوز سلول‌های سرطانی برای به دست آوردن تکثیر نامحدود است. RAS انکوژن می تواند دارای جهش هایی باشد که در برابر مهار هیدرولیتیک ایجاد شده توسط RASGAP مقاومت می کند.

اگرچه جستجو برای داروهای مولکولی کوچک که می توانند به عنوان معادل GAPها برای ترویج هیدرولیز RAS-GTP عمل کنند، مدتهاست پیشنهاد شده است، هیچ پیشرفت خوش بینانه ای حاصل نشده است. نشان داده شده است که سمافورین 4D بر روی گیرنده فعال GAP Plexin-B1 برای غیرفعال کردن R-Ras و در نتیجه تنظیم فعال سازی اینتگرین و مهاجرت سلولی عمل می کند [137]. مثال های اضافی برای تنظیم فعالیت های خاص GAP وجود دارد. به عنوان مثال، مولکول هدایت کننده دافع پروتئین مصنوعی A (RGMA) نئوگنین فعالیت p120GAP را تنظیم می کند و منجر به مهار Ras و عامل پایین دست آن Akt می شود [138]. مهار عملکرد RASGAP ها ممکن است در سرطان نیز وجود داشته باشد. با این حال، روش‌های درمانی برای بیماری NF1 معمولاً مرتبط هنوز بسیار دشوار است و استراتژی‌های فعلی عمدتاً شامل مهار مسیر RAS/MEK می‌شوند [139]. به طور خلاصه، اگرچه عملکرد اصلی GAPs به خوبی درک شده است، مطالعات بیشتری برای درک بهتر نحوه تنظیم فرآیندهای بیولوژیکی GAPها، درک درست توسعه پاتولوژیک و شناسایی اهداف درمانی ضروری است.

اختصارات

GAP: پروتئین فعال کننده GTPase. RCD: مرگ سلولی تنظیم شده. GEFs: فاکتورهای تبادل نوکلئوتید گوانین. GDIs: بازدارنده های تفکیک نوکلئوتید گوانین. RGSs: تنظیم کننده سیگنالینگ پروتئین G. GPCR: گیرنده جفت شده با پروتئین G. ACD: مرگ تصادفی سلولی. PCD: مرگ برنامه ریزی شده سلولی. DISC: کمپلکس سیگنالینگ مرگ و میر. TNF: فاکتور نکروز تومور. TRAIL: لیگاند القا کننده آپوپتوز مرتبط با TN. RGS3: تنظیم کننده سیگنالینگ پروتئین G 3; DLC1: ​​حذف شده در سرطان کبد 1. DAB2IP: پروتئین متقابل DOC-2/DAB2. PITX1: فسفوریلاسیون هومئوباکس هیپوفیز 1. HCC: کارسینوم هپاتوسلولار. ceRNA: RNA درون زا رقابتی. PCa: سرطان پروستات؛ ECT2: توالی تبدیل سلولهای اپیتلیال 2. YAP: پروتئین مرتبط با بله. TPR: ناحیه پروموتر انتقال یافته. BLBC: سرطان سینه شبیه پایه. LV: رگ لنفاوی. ADCD: مرگ سلولی وابسته به اتوفاژی. mTOR: هدف مکانیکی راپامایسین. TMZ: تموزولوماید؛ GBM: گلیوبلاستوما. G3BP1: Ras-GTPaseactivating protein-binding protein 1; یوپس: پروتئین های بیرونی یرسینیا; MC: فاجعه میتوز؛ MCT{24}}: کپی های متعدد در بدخیمی سلول T 1; ICD: مرگ سلولی ایمنی. CTLs: لنفوسیت های T سیتوتوکسیک. DAMPs: الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب. APCs: سلول های ارائه دهنده آنتی ژن. DP: مضاعف مثبت. NF1: نوروفبروماتوز نوع 1. SCF: فاکتور سلول های بنیادی. LGG: گلیوما درجه پایین. Rasal1: پروتئین 1 فعال کننده مانند پروتئین Ras.

قدردانی

ما از پروفسور یونگ گوانگ تائو و دکتر لی زی و ونبینگ لیو برای تأیید صحت ارقام و نسخه های خطی تشکر می کنیم.

مشارکت نویسندگان

YJ و LC به مفهوم و طراحی این بررسی کمک کردند. HH و SW نسخه خطی را نوشتند. JH و HH شکل ها و جدول را آماده کردند. SJ، LL، و YL مراجع را جمع آوری کردند و در بحث شرکت کردند. همه نویسندگان نسخه نهایی را خوانده و تایید کردند

منابع مالی

این کار توسط بنیاد ملی علوم طبیعی چین (81802785 [YJ]، 82100490 [LC])، بنیاد علوم طبیعی استان هونان چین (2020JJ5382 [YJ]، 2020JJ5381 [LC])، پروژه تحقیقات علمی بهداشت استان هونان پشتیبانی شد. کمیسیون (20200763 [WL]) و پروژه تحقیقاتی پایه دفتر علم و فناوری چانگشا (kq2004127 [LX]).

در دسترس بودن داده ها و مواد

قابل اجرا نیست.

اعلامیه ها

تایید اخلاق و رضایت برای شرکت

قابل اجرا نیست.

رضایت برای انتشار

قابل اجرا نیست.

منافع رقابتی

نویسندگان اعلام می کنند که هیچ منافع رقابتی ندارند.

مشخصات نویسنده

1 آزمایشگاه کلیدی بیولوژی حیوانات مدل و سلول های بنیادی در استان هونان، دانشگاه عادی هونان، چانگشا 410013، هونان، جمهوری خلق چین. 2 دانشکده پزشکی، دانشگاه عادی هونان، چانگشا 410013، هونان، جمهوری خلق چین. 3 بخش جراحی سر و گردن، بیمارستان وابسته به سرطان دانشکده پزشکی شیانگیا، دانشگاه مرکزی جنوبی، چانگشا 410013، هونان، جمهوری خلق چین. 4 آزمایشگاه کلیدی سرطان زایی و تهاجم سرطان، وزارت آموزش و پرورش، گروه آسیب شناسی، بیمارستان Xiangya، دانشکده پزشکی پایه، دانشگاه مرکزی جنوبی، چانگشا 410078، هونان، جمهوری خلق چین.

منابع

1. Wennerberg K، Rossman KL، Der CJ. ابرخانواده راس در یک نگاه. J Cell Sci. 2005؛ 118 (Pt 5): 843-6.

2. Takai Y، Sasaki T، Matozaki T. پروتئین های کوچک متصل شونده به GTP. Physiol Rev. 2001؛ 81 (1): 153-208.

3. Bos JL، Rehmann H، Wittinghofer A. GEFs و GAPs: عناصر حیاتی در کنترل پروتئین های G کوچک. سلول. 2007؛ 129 (5): 865-77.4. Cherfls J، Zeghouf M. تنظیم GTPaseهای کوچک توسط GEFها، GAPها و GDIها. Physiol Rev. 2013؛ 93 (1): 269-309.

5. Ligeti E, Welti S, Schefzek K. مهار و خاتمه پاسخ های فیزیولوژیکی توسط پروتئین های فعال کننده GTPase. Physiol Rev. 2012؛ 92 (1): 237-72.

6. Ross EM، Wilkie TM. پروتئین‌های فعال‌کننده GTPase برای پروتئین‌های هتروتریمری G: تنظیم‌کننده‌های سیگنال‌دهی پروتئین G (RGS) و پروتئین‌های مشابه RGS. Annu Rev Biochem. 2000؛ 69: 795-827.

7. Schefzek K، Ahmadian MR، Kabsch W، Wiesmuller L، Lautwein A، Schmitz F، Wittinghofer A. کمپلکس Ras-RasGAP: اساس ساختاری برای فعال‌سازی GTPase و از دست دادن آن در جهش‌یافته Ras سرطان‌زا. علوم پایه. 1997؛ 277 (5324): 333-8.

8. Schefzek K، Shivalingaiah G. ساختارها، مکانیسم ها و برهمکنش های پروتئین های فعال کننده GTPase اختصاصی Ras. Cold Spring Harb Perspect Med. 2019; 9 (3):a031500.

9. Tang D، Kang R، Berghe TV، Vandenabeele P، Kroemer G. ماشین آلات مولکولی مرگ سلولی تنظیم شده. Cell Res. 2019؛ 29 (5): 347-64.

10. Galluzzi L، Vitale I، Aaronson SA، Abrams JM، Adam D، Agostinis P، Alnemri ES، Altucci L، Amelio I، Andrews DW، Annicchiarico-Petruzzelli M، Antonov AV، Arama E، Baehrecke EH، Barlev NA، Bazan. NG، برناسولا F، برتراند MJM، بیانچی K، Blagosklonny MV، Blomgren K، Borner C، Boya P، Brenner C، Campanella M، Candi E، Carmona-Gutierrez D، Cecconi F، Chan FK، Chandel NS، و همکاران. مکانیسم های مولکولی مرگ سلولی: توصیه های کمیته نامگذاری در مورد مرگ سلولی 2018. مرگ سلولی متفاوت است. 2018؛ 25 (3): 486-541.

11. Maiuri MC، Zalckvar E، Kimchi A، Kroemer G. خودخوری و خودکشی: تداخل بین اتوفاژی و آپوپتوز. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007؛ 8 (9): 741-52.

12. کر جی اف. نکروز انقباضی: حالت متمایز مرگ سلولی. جی پاتول. 1971؛ 105 (1): 13-20.

13. Carneiro BA، El-Deiry WS. هدف قرار دادن آپوپتوز در درمان سرطان Nat Rev Clin Oncol. 2020؛ 17:395–417.

14. Czabotar PE، Lessene G، Strasser A، Adams JM. کنترل آپوپتوز توسط خانواده پروتئین BCL-2: پیامدهایی برای فیزیولوژی و درمان. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014؛ 15 (1): 49-63.

15. Seyrek K، Ivanisenko NV، Richter M، Hillert LK، Konig C، Lavrik IN. کنترل مرگ سلولی از طریق تغییرات پس از ترجمه پروتئین های DED Trends Cell Biol. 2020؛ 30 (5): 354-69.

16. Tai WT، Chen YL، Chu PY، Chen LJ، Hung MH، Shiau CW، Huang JW، Tsai MH، Chen KF. پروتئین تیروزین فسفاتاز 1B PITX1 را دفسفریله می کند و p120RasGAP را در کارسینوم سلولی کبدی تنظیم می کند. کبد شناسی. 2016؛ 63 (5): 1528-43.

17. Vanli G، Sempoux C، Widmann C. ماژول سنجش استرس کاسپاز-3/p120 RasGAP بروز سرطان کبد را کاهش می‌دهد اما بر بقای کلی در موش‌های تحت تابش گاما و درمان‌شده با سرطان تأثیری ندارد. مول سرطان. 2017؛ 56 (6): 1680-4.

18. Yang JY، Michod D، Walicki J، Murphy BM، Kasibhatla S، Martin SJ، Widmann C. برش جزئی RasGAP توسط کاسپازها برای بقای سلول در شرایط استرس خفیف مورد نیاز است. Mol Cell Biol. 2004؛ 24 (23): 10425-36.

19. Lu S، Zhou J، Sun Y، Li N، Miao M، Jiao B، Chen H. RNA غیر کد کننده HOXD-AS1 تنظیم کننده مهم فنوتیپ متاستاز و آپوپتوز در کارسینوم کبدی انسان است. مول سرطان. 2017؛ 16 (1): 125.

20. Guo X، Xiang C، Zhang Z، Zhang F، Xi T، Zheng L. جابجایی Bax توسط BMF واسطه آپوپتوز سلول‌های سرطان پستان ناشی از STARD{1}}'UTR به شیوه‌ای وابسته به miRNA است. مول فارم. 2018؛ 15 (1): 63-71.

21. Sánchez-Martín D، Otsuka A، Kabashima K، Ha T، Wang D، Qian X، Lowy DR، Tosato G. اثرات کمبود DLC1 بر مهار رشد تماس با سلول های اندوتلیال و پیشرفت آنژیوسارکوم. J Natl Cancer Inst. 2018؛ 110 (4): 390-9.

22. بلازو آ، دی مینین جی، کولاوین ال. بلوک یک، صد را آزاد کنید. مکانیسم های غیرفعال سازی DAB2IP در سرطان مرگ سلولی متفاوت است. 2017؛ 24 (1): 15-25.

23. ژو جی، نینگ زی، وانگ بی، یون ای جی، ژانگ تی، پونگ آرسی، فضلی ال، گلیو ام، زنگ جی، فن جی، وانگ ایکس، لی ال، هسیه جی تی، هه دی، وو ک. DAB2IP ضرر را به همراه دارد. مقاومت سرطان پروستات به درمان محرومیت از آندروژن از طریق فعال کردن STAT3 و مهار آپوپتوز. سلول مرگ دیس. 2015؛ 6: e1955.

24. Yang XM، Cao XY، He P، Li J، Feng MX، Zhang YL، Zhang XL، Wang YH، Yang Q، Zhu L، Nie HZ، Jiang SH، Tian GA، Zhang XX، Liu Q، Ji J، Zhu X، Xia Q، Zhang ZG. بیان بیش از حد پروتئین فعال کننده Rac GTPase 1 به تکثیر سلول های سرطانی با کاهش سیگنال دهی هیپو برای ارتقای سیتوکینز کمک می کند. گوارش. 2018؛ 155 (4): 1233-49.

25. Tatsumoto T, Xie X, Blumenthal R, Okamoto I, Miki T. Human ECT2 یک عامل تبادلی برای Rho GTPases است که در فازهای G2/M فسفریله شده و در سیتوکینز نقش دارد. J Cell Biol. 1999؛ 147 (5): 921-8.

26. Chen J، Xia H، Zhang X، Karthik S، Pratap SV، Ooi LL، Hong W، Hui KM. ECT2 محور سیگنال دهی Rho/ERK را تنظیم می کند تا عود زودهنگام را در کارسینوم کبدی انسان افزایش دهد. جی هپاتول. 2015؛ 62 (6): 1287-95.

27. Lawson CD، Fan C، Mitin N، Baker NM، George SD، Graham DM، Perou CM، Burridge K، Der CJ، Rossman KL. تجزیه و تحلیل رونوشت Rho GTPase نقش انکوژنیک پروتئین های فعال کننده rho GTPase را در سرطان های سینه شبیه به پایه نشان می دهد. سرطان Res. 2016؛ 76 (13): 3826-37.

28. لاپینسکی PE، لوبک BA، چن دی، دوستی A، Zawieja SD، Davis MJ، King PD. RASA1 عملکرد دریچه های عروق لنفاوی را در موش تنظیم می کند. جی کلین سرمایه گذاری. 2017؛ 127 (7): 2569-85.

29. وانگ زی، هوانگ اچ، هی دبلیو، کونگ بی، هو اچ، فن یی، لیائو جی، وانگ ال، می ای، لیو دبلیو، شیونگ ایکس، پنگ جی، شیائو وای، هوانگ دی، کوان دی، لی کیو، Xiong L، Zhong P، Wang G. تنظیم‌کننده سیگنال‌دهی G-protein 5 از قلب در برابر آپوپتوز در طول ایسکمی خون‌رسانی مجدد قلبی در موش‌ها با مهار هر دو مسیر سیگنال‌دهی JNK1/2 و P38 محافظت می‌کند. Biochem Biophys Res Commun. 2016؛ 473 (2): 551-7.

30. Wang H، Fan L، Wang H، Ma X، Du Z. آمیلوئید بتا بیان و عملکرد AIP1 را تنظیم می کند. جی مول نوروسی. 2015؛ 55 (1): 227-32.

31. Sirohi K, Swarup G. نقص در اتوفاژی ناشی از جهش های مرتبط با گلوکوم در optineurin. Exp Eye Res. 2016؛ 144:54-63.

32. Shen HM، Codogno P. مرگ سلولی اتوفاژیک: هیولای دریاچه یا گونه در خطر انقراض؟ خویشتن خواری. 2011؛ ​​7 (5): 457-65.

33. Kriel J, Loos B. خوب، بد و اتوفاگوزوم: بررسی سوالات بی پاسخ مرگ سلولی وابسته به اتوفاژی. مرگ سلولی متفاوت است. 2019؛ 26 (4): 640-52. 34. Lindqvist LM, Simon AK, Baehrecke EH. سوالات فعلی و اختلافات احتمالی در اتوفاژی کشف مرگ سلولی. 2015؛ 1: 1-7.

35. آماروادی آر، کیملمن AC، وایت ای. بینش های اخیر در مورد عملکرد اتوفاژی در سرطان. Genes Dev. 2016؛ 30 (17): 1913-30.

36. Kimmelman AC، White E. اتوفاژی و متابولیسم تومور. سلول متاب. 2017؛ 25 (5): 1037-43.

37. Kanzawa T، Kondo Y، Ito H، Kondo S، Germano I. القای مرگ سلولی اتوفاژیک در سلول های گلیوما بدخیم توسط تری اکسید آرسنیک. سرطان Res. 2003؛ 63 (9): 2103-8.

38. Dasari SK، Bialik S، Levin-Zaidman S، Levin-Salomon V، Merrill AH Jr، Futerman AH، Kimchi A. صفحه نمایش RNAi در سراسر سیگنال، GBA1 را به عنوان واسطه مثبت مرگ سلولی اتوفاژیک شناسایی می کند. مرگ سلولی متفاوت است. 2017؛ 24 (7): 1288-302.

39. Zein L، Fulda S، Kogel D، Van Wijk SJL. مکانیسم‌های خاص ارگانل مرگ سلولی وابسته به اتوفاژی ناشی از دارو Matrix Biol. 2021؛ 100–101:54–64.

40. الگندی ام، شریدان سی، بروماتی جی، مارتین اس جی. بیان انکوژنیک Ras ناشی از Noxa و Beclin{2}} باعث افزایش مرگ سلولی اتوفاژیک شده و بقای کلونوژنیک را محدود می کند. سلول مول. 2011؛ ​​42 (1): 23-35.

41. Stenmark H. Rab GTPases به عنوان هماهنگ کننده ترافیک وزیکول. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009؛ 10 (8): 513-25.

42. Hyttinen JM، Niittykoski M، Salminen A، Kaarniranta K. بلوغ اتوفاگوزوم ها و اندوزوم ها: نقش کلیدی برای Rab7. Biochim Biophys Acta. 2013؛ 1833 (3): 503-10.

43. Szatmari Z، Sass M. نقش‌های اتوفاژیک GTPaseهای کوچک Rab و تنظیم‌کننده‌های بالادستی آن‌ها: بررسی. خویشتن خواری. 2014؛ 10 (7): 1154-66.

44. Pantoom S، Konstantinidis G، Voss S، Han H، Hofnagel O، Li Z، Wu YW. RAB33B کمپلکس ATG16L1 را از طریق یک پروتئین اتصال غیر متعارف RAB به فاگوفور جذب می کند. خویشتن خواری. 2020. https://doi.org/10.1080/ 15548627.2020.1822629.

45. Itoh T، Kanno E، Uemura T، Waguri S، Fukuda M. OATL1، یک Rab33B-GAP جدید ساکن اتوفاگوزوم، بلوغ اتوفاگوزومی را تنظیم می کند. J Cell Biol. 2011؛ ​​192 (5): 839-53.

46. ​​Moskalenko S، Henry DO، Rosse C، Mirey G، Camonis JH، White MA. اگزوسیست یک کمپلکس Ral efector است. Nat Cell Biol. 2002؛ 4 (1): 66-72.

For more information:1950477648nn@gmail.com