نقش زیرخانواده NEDD4 لیگازهای یوبیکوئیتین HECT E3 در توسعه عصبی و تخریب عصبی قسمت 3

استرس اکسیداتیو و فعال شدن مسیرهای آپوپتوز در پاتوفیزیولوژی بسیاری از بیماری های نورودژنراتیو نقش دارند.

رابطه بین استرس اکسیداتیو و حافظه توجه گسترده محققان را به خود جلب کرده است. استرس اکسیداتیو یک پدیده فیزیولوژیکی اجتناب ناپذیر در موجودات زنده است. این امر به دلیل تولید بیش از حد رادیکال های آزاد، یون های اکسیژن و سایر مواد اکسیداتیو در بدن ایجاد می شود که منجر به عدم تعادل در حالت ردوکس در بدن می شود و در نتیجه باعث آسیب اکسیداتیو به ماکرومولکول های بیولوژیکی، غشای سلولی و غیره می شود. ممکن است عملکردهای فیزیولوژیکی مختلف از جمله حافظه را مختل کند. با این حال، آخرین تحقیقات نشان می دهد که استرس اکسیداتیو مناسب تاثیر خوبی در تقویت حافظه دارد.

اول، استرس اکسیداتیو می‌تواند مکانیسم دفاعی آنتی‌اکسیدانی را در سلول‌های مغز فعال کند، متابولیسم آن‌ها را تقویت کند، و قابلیت حیات و سازگاری سلول‌های عصبی را افزایش دهد.

ثانیاً، استرس اکسیداتیو متوسط ​​همچنین می‌تواند سنتز مواد مفید در سلول‌های مغز را تقویت کرده و اتصال و ثبات سلول‌های عصبی را بهبود بخشد. به عنوان مثال، سنتز مداوم مواد مفید مانند آنزیم های آنتی اکسیدان و پروتئین های شوک حرارتی، توانایی خود ترمیم نورون ها را بهبود می بخشد و در نتیجه عملکردهای یادگیری و حافظه را افزایش می دهد.

در نهایت، استرس اکسیداتیو همچنین می‌تواند برخی از ژن‌های مرتبط با بقا و تمایز سلولی را فعال کند، بازسازی و تجدید سلول را تقویت کند و در نتیجه در ارتقای توانایی شناختی و حافظه مفید باشد.

به طور خلاصه، استرس اکسیداتیو متوسط ​​می تواند به بهبود توانایی های شناختی و حافظه کمک کند و باید جدی گرفته شود و به طور منطقی استفاده شود. با این حال، باید تاکید کرد که استرس اکسیداتیو بیش از حد برای سلامتی خوب نیست. بنابراین باید در رژیم غذایی روزانه خود آنتی اکسیدان بیشتری مصرف کنید و در عین حال به کاهش بروز بیماری های مزمن و حفظ سبک زندگی سالم نیز توجه کنید. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا سیستانش دسرتیکولا می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را نیز تنظیم کند. این مواد برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند. علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را تقویت کند، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز مواد مغذی و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

برای بهبود حافظه بر روی مکمل های بدانید کلیک کنید

استرس اکسیداتیو گونه‌های رادیکال اکسیژن فعال (ROS) را تولید می‌کند که باعث بیان فاکتورهای پرو آپوپتوز می‌شود. بیماری آلزایمر (AD)، PD و ALS با اختلال در سیگنال‌دهی انسولین/فاکتور رشد انسولین (IGF) مرتبط است [105].

تخریب IGF-1 توسط سیستم پروتئازومی یوبیکوئیتین (UPS) انجام می شود، و NEDD4-1 نقش کلیدی در این فرآیند ایفا می کند. NEDD{3}} توسط انواع نوروتوکسین‌هایی که استرس اکسیداتیو در نورون‌ها ایجاد می‌کنند، تنظیم می‌شود که منجر به تخریب IGF-1 توسط UPS می‌شود. بیان NEDD در بافت‌های مغز بیماران AD، PD، و HD و همچنین در بافت‌های نخاعی بیماران ALS و موش‌های SOD1 جهش یافته مشاهده شد.

کاهش/غیرفعال کردن NEDD نورون‌ها را از مرگ با واسطه سمیت روی نجات داد [106]. NEDD{2}} همچنین با پروتئین‌های دیگری مرتبط است که در تنظیم پاسخ استرس سلولی (HSF{3}}) و آپوپتوز (NDFIP1) اهمیت ویژه‌ای دارند.

فاکتور رونویسی شوک حرارتی-1 (HSF-1) یک فاکتور اصلی رونویسی استرس است که کدگذاری ژن را برای چاپرون ها و پروتئین های ضد آپوپتوز فعال می کند. گمان می رود که اختلال در تنظیم آن در تخریب عصبی، به ویژه در سینوکلینوپاتی دخیل است. شرایط استرس تحت پروتئوتوکسیک ناشی از -Synuclein، NEDD4-1 لیگاز E3 در نورون است که HSF{7}} را برای تخریب بیشتر توسط پروتئازوم Ubiquitinate می‌کند.

تخریب نابجای HSF-1 که شامل NEDD4-1 می‌شود، می‌تواند یک مکانیسم کلیدی مولکولی مهم در زمینه سینوکلئینوپاتی و تخریب گسترده عصبی باشد [107]. NEDD{4}} همچنین با NDFIP1 (پروتئین متقابل خانواده NEDD4)، یک پروتئین گذرنده با نقش محافظ در مدل سلولی PD، تعامل دارد، به کاهش آپوپتوز و بهبود نرخ بقای سلول کمک می‌کند. این اتصال باعث افزایش بیان NDFIP1 می‌شود [108].

از دست دادن NEDD{0}} با افزایش RTP801، یک پروتئین پرو آپوپتوز کافی و لازم برای القای مرگ عصبی در مدل‌های سلولی و حیوانی PD مرتبط است [109]. SMURF1 و SMURF2 دیگر لیگازهای HECT E3 هستند که به مسیرهای آپوپتوز پیوند دارند.

SMURF1 به عنوان یک پروتئین مرتبط با هیرانو بادی (HB) توصیف شده است [110]. HB ابتدا در بیماران مبتلا به ALS و PD و سپس در AD مشاهده شد. SMURF1 توسط سیتوکین های پیش التهابی که نقشی در آپوپتوز در آسیب CNS ایفا می کنند، تنظیم می شود [111].

همچنین نشان داده شده است که با تثبیت کمپلکس MDM2-MDMX که منجر به تخریب p53 می شود، آپوپتوز با واسطه p53- را مهار می کند [51]. SMURF2 به عنوان یک تنظیم کننده منفی سیگنالینگ TGF، یک بازیگر اصلی در تنظیم آپوپتوز توصیف شده است.

درمان با آفت کش کاربامات، کربوفوران، با افزایش سیگنال دهی TGF با کاهش قابل توجه SMURF2 منجر به تخریب عصبی می شود [112]. سیگنال دهی TGF به خصوص در بیماران AD، PD و ALS افزایش می یابد [113].

یکی دیگر از عوامل اصلی آپوپتوز پروتئین p53 است. p53-آپوپتوز با واسطه مستقیماً در فرآیندهایی که منجر به تخریب عصبی می‌شود درگیر شده است. جالب توجه است که HECT E3 NEDL1 آپوپتوز واسطه‌شده p{4} را افزایش می‌دهد [114].

گلوتامات فراوان ترین انتقال دهنده عصبی تحریکی در سیستم عصبی مرکزی است. در AD، زوال شناختی به دلیل اختلال سیناپسی ناشی از برش پروتئین پیش ساز theamyloid به پپتید بیماریزا آمیلوئید- (A) است [115]. زیرشاخه گیرنده گلوتامات یونوتروپیک AMPA-R را در غشاء کاهش می دهد.

مکانیسم‌های مولکولی دقیقی که منجر به این کاهش می‌شود نامشخص است. با این حال، در نورون های کشت شده با اختلال عملکرد سیناپسی ناشی از A، نقشی برای یوبی کوئیتیناسیون با واسطه NEDD4-1 روی AMPA-R شناسایی شد.

NEDD{0}} AMPA-R را هدف قرار می‌دهد و A جذب آن را ترویج می‌کند، بنابراین یوبی کوئیتیناسیون و تخریب گیرنده‌های سیناپسی را افزایش می‌دهد [116]. HECT E3 NEDD{4}} در ubiquitination و تخریب BEST1 نقش دارد. بستروفین-1)، یک کانال کلرید فعال شده با کلسیم که در سطح نورون ها و آستروسیت ها بیان می شود [117].

BEST1 در آزادسازی گلوتامات و GABA نقش دارد که با تعدیل تحریک پذیری عصبی و انتقال سیناپسی تحت شرایط پاتولوژیک مانند التهاب عصبی و تخریب عصبی مرتبط است.

پیوند دیگری بین گلوتامات و بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی به طور گسترده توصیف شده است: سمیت تحریک‌پذیر گلوتامات. گلوتامات بیش از حد در سیناپس‌ها سمی است و با AD، ALS و HD مرتبط است. انتقال دهنده های ناکارآمد گلوتامات به این سمیت تحریکی کمک می کنند [118].

HECT E3 NEDD4-2می‌تواند واسطه‌سازی یوبی‌کوئیتیناسیون ناقل‌های گلوتامات در مدل‌های in vitro و in vivo PD باشد [119]. در آستروسیت‌های تیمار شده با MPP+ ({4}}متیل-4-فنیل پیریدینیم)، سطوح GLT{6}} ناقل گلوتامات یوبی‌کوئیتینه شده (Ub) افزایش می‌یابد در حالی که سطوح GLT-1 غیر Ub کاهش می‌یابد.

این با از بین بردن NEDD با واسطه siRNA معکوس می شود4-2. نتایج مشابهی در مدل MPTP موش PD ({2}}متیل{3}}فنیل{4}}، 2،2،6-تتراهیدروپیریدین) به دست آمد. Knockdown of NEDD4-2 در این مدل موش منجر به بهبود اختلالات حرکتی شد [120].

6. نتیجه گیری و چشم اندازهای آینده

مسیر یوبیکوئیتین یک عامل اصلی در تنظیم هموستاز پروتئین و فعالیت بسیاری از پروتئین ها است. تنظیم‌زدایی این مسیر، متشکل از بسیاری از آنزیم‌ها و به‌ویژه لیگازهای E3، منجر به نقص در رشد و عملکرد نورون‌ها می‌شود که باعث بیماری‌های عصبی رشدی یا تخریب‌کننده عصبی می‌شود (شکل 3).

در این کار، ما اولین بررسی عملکردها و تنظیم یک زیرخانواده خاص از لیگازهای E3 را که در مغز به شدت بیان می‌شوند، زیرخانواده NEDD4 یوبیکوئیتین لیگازهای E3 HECT ارائه کرده‌ایم. این بهترین زیرگروه از 28 آنزیم نوع HECT است [121].

9 عضو این زیرخانواده NEDD4 در طول تکامل پستانداران و همچنین در غیر پستانداران مانند Caenorhabditis elegans یا مگس سرکه بسیار محافظت شده اند. پروتئین هایی با ساختارها و دامنه های مشابه پروتئین های NEDD4 در مخمر ساکارومایسس سرویزیه و شیزوساکارومایسس پومبه یافت شده است [17].

آنزیم های E3 زیرخانواده NEDD4 به شدت در CNS بیان می شوند.

مطالعات اخیر نشان می دهد که آنها نقش های متنوع و مهمی در توسعه و عملکرد نورون ها دارند. آنها همچنین در فرآیندهای سلولی درگیر در تنظیم بقای سلولی و مرگ برنامه ریزی شده سلولی شرکت می کنند (شکل 3).

مطالعات ژنتیکی نشان داده‌اند که برخی از ژن‌های کدکننده این آنزیم‌ها در بیماری‌های عصبی رشدی و عصبی خاص جهش یافته‌اند. این احتمال وجود دارد که مطالعات ژنتیکی بیشتر، با استفاده از توالی‌یابی نسل بعدی بر روی گروه‌های زیادی از بیماران، دخالت این خانواده E3 را در سایر آسیب‌شناسی‌های CNS نشان دهد. بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی به عنوان بیماری‌های مرتبط با سن شناخته می‌شوند.

سن می تواند منجر به تغییراتی در غلظت و فعالیت آنزیم های مسیر یوبیکوئیتین شود. فعالیت Changesin می تواند توسط تغییرات پس از ترجمه (PTM) مانند deamidation ایجاد شود.

در واقع تصور می شود که دآمیداسیون یک ساعت مولکولی برای گردش پروتئین است و منجر به دناتوره شدن یا تجمع پروتئین می شود [122]. اثر دآمیداسیون یوبیکوئیتین لیگازهای خانواده NEDD4 باید مانند فسفوریلاسیون به طور جدی مورد مطالعه قرار گیرد.

تغییر غلظت یا فعالیت آنها می تواند فرآیندهای سلولی را تحت تاثیر قرار دهد و منجر به تخریب عصبی شود. مکانیسم‌های تنظیمی NEDD4، همانطور که قبلا دیده شد، کاملاً متنوع هستند. این فرصت‌های جالبی را برای توسعه روش‌های درمانی باز می‌کند که به تعدیل (مسدود کردن، کاهش یا افزایش) اعمال آنها اجازه می‌دهد.

ما می‌توانیم دامنه‌های پروتئینی تنظیم فعالیت آنزیمی، مانند دامنه آنزیمی HECT، و حوزه تعامل با لیگاندها را هدف قرار دهیم. برخی از مولکول‌ها قبلاً برای فعال کردن پروتئین‌های NEDD4 ساخته شده‌اند، مانند داروی ضد سرطان Bortezomib که با چندین پروتئین زیرخانواده NEDD4 تعامل دارد [123].

کلومیپرامین، دارویی که برای درمان افسردگی استفاده می شود، به طور خاص فعالیت کاتالیزوری HECT NEDD4 ITCH را مسدود می کند [124]. زیرخانواده NEDD4 برای علاقه مندان به فرآیندهای فیزیولوژیکی و پاتوفیزیولوژیک در CNS رشد کرده است.

با توجه به تنوع و اهمیت عملکردهای پروتئین‌های این زیرخانواده در نورون‌ها و امکان توسعه درمان‌هایی که به طور خاص آنها را هدف قرار می‌دهند، تحقیقات بیشتری در مورد این لیگازهای خاص مورد نیاز است.

مشارکت نویسنده: Conceptualization، SH، PV و CRA. روش، SH، PV، و CRA؛ اعتبارسنجی، SH، PV، و CRA. آماده سازی پیش نویس اصلی، SH، PV، SM، CV-D.، DL، FL، PC، HB، و CRA. نوشتن، بررسی و ویرایش، SH، PV، MJ، SM، CV-D.، DL، FL، PC، HBand CRA. نظارت، PV و CRA؛ مدیریت پروژه، PV و CRA؛ تأمین بودجه، PV، و CRA همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

بودجه: این تحقیق هیچ بودجه خارجی دریافت نکرد.

بیانیه هیئت بررسی نهادی: قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه: قابل اجرا نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها: قابل اجرا نیست.

تشکر و قدردانی: این تحقیق توسط دانشگاه تورز اینسرم و بنیاد ARSLA فرانسه پشتیبانی شده است. SH از حمایت مالی مرکز منطقه Val deLoire (فلوشیپ) قدردانی می کند.

تضاد منافع: نویسندگان هیچ گونه تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

1. گیلبرت، اس ال. Dobyns، WB; Lahn، BT پیوندهای ژنتیکی بین رشد مغز و تکامل مغز. نات. کشیش ژنه. 2005،6، 581-590. [CrossRef] [PubMed]

2. آپادحیای، ع. جوشی، وی. امان الله، ع. میشرا، ر. آرورا، ن. پراساد، ع. Mishra, A. E3 Ubiquitin Ligases Neurobiological Mechanisms: Development to Degeneration. جلو. مول. نوروسک. 2017، 10، 151. [CrossRef] [PubMed]

3. هیپ، ام اس; کاستوری، پ. هارتل، FU شبکه پروتئوستاز و کاهش آن در پیری. نات. کشیش مول. سلول بیول. 2019، 20، 421–435.[CrossRef] [PubMed]

4. Ramocki، MB; زغبی، HY شکست هموستاز عصبی منجر به فنوتیپ های عصبی روانپزشکی رایج می شود. Nature 2008,455, 912-918. [CrossRef] [PubMed]

5. وانگ، سی. دونگ، ک. وانگ، ی. پنگ، جی. آهنگ، X. یو، ی. شن، پی. Cui, X. ادغام بیان HECW1 در اندیکاتورهای بالینی دقت بالایی در ارزیابی پیش آگهی بیماران مبتلا به کارسینوم سلول سلول کلیوی شفاف نشان می دهد. BMC Cancer 2021، 21، 890.[CrossRef]

6. سواتک، KN; تغییرات کوماندر، دی. یوبیکوئیتین. Cell Res. 2016، 26، 399-422. [CrossRef]

7. Kwon، YT; Ciechanover، A. کد یوبیکوئیتین در سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم و اتوفاژی. Trends Biochem. علمی 2017،42، 873-886. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com