اثرات جانبی درمان مبتنی بر تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات بر عملکرد کلیه

برای اطلاعات بیشتر:ali.ma@wecistanche.com

مدل پیش آگهی برای سمیت کلیوی در بزرگسالان زامبیایی HIV مثبت دریافت کننده درمان ضد رتروویروسی مبتنی بر تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات

فریمن دبلیو چابالائو; ادوارد دی سیو; & در همکاران

خلاصه

افراد مبتلا به HIV (PLWH) دریافت می کنندتنوفوویر دیزوپروکسیل فوماراتدرمان ضد رتروویروسی مبتنی بر (TDF) (ART) خطر ابتلا به TDF را دارد (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط (TDFAN). TDFAN می تواند منجر به عوارض کوتاه مدت و طولانی مدت، از جمله از دست دادن دائمی شودعملکرد کلیه, بیماری مزمن کلیوی(CKD)، ومرحله نهایی بیماری کلیه(ESKD)نیاز به دیالیز. در حال حاضر، هیچ مدلی برای پیش‌بینی این خطر یا تشخیص اینکه کدام بیماران باید TDF را شروع کنند، وجود ندارد (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر در نتیجه، برخی از بیماران در چند ماه اول شروع درمان قبل از تغییر به یک ضد رتروویروسی مناسب دیگر یا دوز پایین تر TDF از TDFAN رنج می برند.تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات). در یک مطالعه کوهورت مشاهده ای آینده نگر از PLWH زامبیایی بالغ، ما خطر TDFAN را قبل از شروع درمان مدلسازی کردیم تا افراد در معرض خطر بالا برای تجربه AKI را شناسایی کنیم.آسیب حاد کلیه) پس از شروع TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر ما 205 بزرگسال مبتلا به اچ‌آی‌وی مثبت و فاقد ART را که شروع به TDF کرده بودند، ثبت نام کردیم (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر درمان به‌مدت 3.4 ماه برای TDFAN در مرکز تحقیقات بیماری‌های عفونی بزرگسالان (AlDC) در لوزاکا، زامبیا دنبال شد. ما TDFAN را به عنوان یکی از این موارد تعریف کردیمبیماری حاد کلیه(AKD)معیارها: 1) یک دوره تخمینی نرخ فیلتراسیون گلومرولی (eGFR)<60ml min/1.73m²="" within="" 3="" months,2）="" reduced="" egfr="" by=""> 35% within 3 months or 3) increased serum creatinine by>50 درصد در عرض 3 ماه در مجموع 45 شرکت کننده (22 درصد) توسعه یافتندبیماری حاد کلیه(AKD) بعد از TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر توسعه AKD (بیماری حاد کلیه)در 3 ماه اول از شروع TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر پایه با افزایش کراتینین سرم پایه، سن، eGFR پایه و جنس زن همراه بود. ما به این نتیجه رسیدیم که ویژگی‌های پایه و بیومارکرهای پایه عملکرد کلیوی خطر AKD را پیش‌بینی می‌کنند.بیماری حاد کلیه) در 3-ماه اول TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر

تنوفوویر دیزوپروکسیل فوماراتدرمان مبتنی بر (TDF) باعث بیماری کلیوی می شود

برای بیماری کلیوی روی ساقه سیستانچ کلیک کنید

مقدمه

عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) همچنان یک مشکل عمده بهداشت عمومی جهانی است، با 38 میلیون نفر در حال حاضر مبتلا به HIV و نزدیک به 700 نفر، 000 مرگ و میر مرتبط با ایدز در سال 2019 ثبت شده است[1]. این بار در جنوب صحرای آفریقا عمیق ترین است، جایی که بیش از دو سوم (70 درصد) افراد مبتلا به HIV (PLWH) در حال حاضر ساکن هستند و بیش از نیمی (52 درصد) از کل مرگ و میرهای مرتبط با HIV رخ می دهد [1]. . زامبیا، یک کشور کم درآمد تا متوسط ​​(LMIC) با جمعیت 18.4 میلیون نفر مسئول تقریباً 21 درصد بار بیماری ایدز آفریقا و تقریباً 5 درصد از مرگ و میرهای مرتبط با ایدز در این قاره است [1]. در حالی که در دسترس بودن گسترده درمان ترکیبی ضد رتروویروسی (ART) به طور چشمگیری تأثیر بیماری HIV [2] را کاهش داده است، ART بدون عوارض جانبی بالقوه کوتاه مدت و بلندمدت نیست [2-4].

یک داروی رایج خط اول ضد رتروویروسی (ARV).تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات(TDF) باعث سمیت کلیوی می شود که می تواند به لوله های پروگزیمال آسیب برساند و به صورت ظاهر شودآسیب حاد کلیه(AKI)[5-9]. مورد دوم با افزایش خطر مرگ و عوارض [10-13]، از جملهبیماری مزمن کلیوی(CKD)بیماری های کلیوی مرحله نهاییe(ESKD)، و سایر عوارض غیرمستقیم، از جمله بیماری های قلبی عروقی (CVD)[14-17].

بروز AKI (آسیب حاد کلیه)در اچ آی وی بین 5 تا 22 درصد بسته به محل مطالعه و روش نتیجه انتخاب شده است [18-20]. علیرغم برخی مطالعات که ادعا می کند که AKI (آسیب حاد کلیه)در HIV با عوامل زیادی مرتبط است [21-23]، دیگران معتقدند که TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)عامل اصلی است [13،24، 25]. عمدتا، TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط در سه تا شش ماه اول شروع درمان رخ می دهد [26-28]. متأسفانه، بیماران در زامبیا بدون تخمین خطر ابتلا به TDF به صورت تجربی درمان می شوند (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)- سمیت کلیوی مرتبط، زیرا طبق دانش ما هیچ مدل خطر پذیرفته شده یکنواختی برای پیش بینی اینکه کدام بیماران در معرض خطر عوارض جانبی هستند وجود ندارد.کلیهنتایج قبل از شروع ART در نتیجه، بزرگسالان تحت درمان با ART که TDF را تجربه می کنند (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط یا به رژیم مبتنی بر آباکاویر (ABC) تغییر می کند یا روی دوز پایین تر TDF قرار می گیرد. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات). با این حال، حتی پس از این تغییرات رژیم ART، برخی از مطالعات استدلال می‌کنند که پس از یک قسمت از AKI (آسیب حاد کلیه)بیماران همچنان در معرض خطر بالای عوارض آن هستند [12،29]. بنابراین، این مطالعه به منظور استخراج و اعتبار داخلی یک مدل پیش‌بینی برای TDF طراحی شد (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)- سمیت کلیوی مرتبط قبل از شروع درمان برای کمک به پزشکان در تشخیص موثر بیماران برای درمان با TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)از کسانی که برای جلوگیری از سمیت کلیوی ایتروژنیک باید از مصرف آن اجتناب شود.

چگونه تنوفوویر دیزوپروکسیل فوماراتدرمان مبتنی بر (TDF) بر عملکرد کلیه تأثیر می گذارد

روش ها طراحی مطالعه

این یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر از 205 شرکت‌کننده بود که به‌طور سیستماتیک به‌طور تصادفی نمونه‌گیری شدند تا شامل هر فرد بزرگسال ساده‌لوح ART دیگری که پزشک بالینی در TDF شروع کرده بود، باشد. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر برای شرکت در مطالعه. این مطالعه در محدوده عملکرد بالینی استاندارد انجام شد، که در آن فقط نامزدهایی که پزشکان در TDF شروع کردند (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)از درمان مبتنی بر درمان برای شرکت در مطالعه دعوت شد. محققان هیچ کنترلی بر اینکه چه کسانی درمان را آغاز کردند، نداشتند. آنها شرکت کنندگان را بر اساس دستورالعمل های ملی درمان ART زامبیا [30] و تشخیص بالینی متخصص خود در مورد خطر سمیت کلیوی مرتبط با TDF آغاز کردند.

ما به طور آینده نگر شرکت کنندگان را برای تقریباً سه ماه مشاهده کردیم تا خطر TDF را پیش بینی کنیم (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)- سمیت کلیوی مرتبط در 3 ماه اول درمان [26-28].عملکرد کلیهبر اساس دستورالعمل های ملی درمان HIV زامبیا [30] در روز شروع TDF ارزیابی شد (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر (پایه) و پس از 3 ماه از درمان. متغیر پیامد اولیه، وجود سمیت کلیوی مرتبط با TDF در هر تاریخ ویزیت نزدیک به سه ماه از TDF بود. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)شروع درمان مبتنی بر با این حال، تقریباً 15 درصد از شرکت‌کنندگان گزارشی برای آن ارائه نکردندعملکرد کلیهارزیابی‌ها دقیقاً در سه ماه از سطح پایه. بنابراین ما پذیرفتیمعملکرد کلیهنتایج ارزیابی ± 1 ماه از 3-ماه به دست آمده است که منجر به عدم وجود داده از دست رفته در مورد نتایج می شود. اگر نتوانیم شرکت‌کنندگان را از طریق تماس‌هایی که ارائه کرده‌اند با آنها ارتباط برقرار کنیم یا در صورت عدم دسترسی به آنها، پیگیری را از دست داده‌ایم.کلیهعملکردنتایج برای بازدید نتیجه در سیستم اطلاعات آزمایشگاهی (LIS) غیر از اطلاعاتی که در روز ثبت‌نام جمع‌آوری کردیم، قابل ردیابی بود.

متغیر نتیجه (TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط) به عنوان وجودبیماری حاد کلیه(AKD)[31] at the 3-month visit; شرکت‌کننده‌ای که یکی از موارد زیر را دارد: 1) یک قسمت از eGFR<60ml min/1.73m²within="" 3="" months,2）reduction="" in="" egfr="" by="" greater="" than="" 35%="" within="" 3="" months,="" or="" 3)="" increase="" in="" serum="" creatinine="" by="" more="" than="" 50%="" within="" 3="" months="">

سایت مطالعه و منابع داده

مجوز انجام این مطالعه توسط مدیریت بیمارستان آموزشی دانشگاه لوزاکا اعطا شد. این بیمارستان بزرگترین مرکز درمان و ارجاع ART زامبیا است. داده‌ها از شرکت‌کنندگانی که از مرکز بیماری‌های عفونی بزرگسالان، مرکز ملی ارجاع HIV برای مراقبت و پیگیری PLWH واقع در محوطه بیمارستان، جمع‌آوری شد. پرستار پژوهش شرکت کنندگانی را که پزشکان با TDF شروع کردند را شناسایی کرد (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)مبتنی بر رژیم غذایی و از آنها برای شرکت در مطالعه دعوت کرد. به شرکت کنندگان برگه های اطلاعاتی داده شد، به هر گونه سوال مرتبط با مطالعه پاسخ داده شد و آنهایی که داوطلبانه شرکت کردند، فرم رضایت آگاهانه را امضا کردند. پرستار مورد مطالعه با شرکت‌کنندگان مصاحبه کرد و اطلاعات دموگرافیک و سابقه سلامتی را با استفاده از REDCap جمع‌آوری کرد. علاوه بر این، او اطلاعات اضافی (سایر درمان‌ها و بیماری‌های همراه) را از فایل‌های کاغذی بیمار و SmartCare، یک سیستم پرونده الکترونیک سلامت (EHR) تأیید و به دست آورد. SmartCare یک سیستم ملی HIVEHR است که توسط وزارت بهداشت زامبیا با همکاری ایالات متحده مستقر شده است. مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری (CDC).

جذب و واجد شرایط بودن شرکت کنندگان

کمیته تحقیقات زیست پزشکی دانشگاه زامبیا (UNZABREC) تأیید اخلاقی را اعطا کرد و سازمان ملی تحقیقات سلامت (NHRA) اجازه این مطالعه را داد. شرکت‌کنندگان از 24 دسامبر 2018 تا 16 ژانویه 2020 جذب و پیگیری شدند. پزشکان شرکت‌کنندگان را بر اساس دستورالعمل‌های ملی ART زامبیا [30] که شروع TDF را توصیه می‌کند، درمان را آغاز کردند. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر در بیماران با دست نخورده / حفظ شده استعملکرد کلیه(نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) بیشتر یا مساوی 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر تخمین زده شده با استفاده از CKD (بیماری مزمن کلیوی)-فرمول EPI و هیچ سابقه شناخته شده ای ازبیماری کلیوی). در ارزیابی آنها برای یک دست نخورده/حفظعملکرد کلیهو حداقل خطر برای TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)- سمیت کلیوی مرتبط، برخی از پزشکان سابقه بیماری های قلبی عروقی (CVDs) را بررسی کردند، اما این روش استاندارد نبود و به طور معمول انجام نمی شد. CVD به عنوان هر بیماری قلب و عروق خونی تعریف شد و شامل بیماری‌های مادرزادی قلبی، بیماری‌های روماتیسمی قلبی، بیماری‌های عروق کرونر قلب و بیماری‌های عروقی مغز بود. مایل نیست و زندانیان.

در مجموع 452 نامزد واجد شرایط شناسایی شدند، اما تقریباً نیمی از آنها به دلیل انتخاب تصادفی سیستماتیک نامزد دوم انتخاب نشدند. 18 کاندیدای منتخب دیگر حذف شدند زیرا سابقه حضور در ART در جاهای دیگر را داشتند. سه کاندید به دلیل زندانی بودن حذف شدند که در مجموع 205 مرد و زن بالغ سرپایی (بیش از یا مساوی 18 سال سن) را برای مشاهده رها کردند (شکل S1). از 205 شرکت‌کننده ثبت‌نام‌شده، دو شرکت‌کننده از پیگیری حذف شدند اما در آنالیز قرار گرفتند، زیرا از ارائه نمونه‌های خون و ادرار برای تجزیه و تحلیل آزمایشگاهی در ابتدا و بازدیدهای بعدی خودداری کردند، اما اطلاعات دموگرافیک خود را ارائه کردند. بنابراین، 205 شرکت‌کننده در تجزیه و تحلیل قرار گرفتند، زیرا ما آن را نسبت دادیمکلیهنتایج برای این دو

پرستار مورد مطالعه بلافاصله پس از تجویز TDF به شرکت کنندگان نزدیک شد (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر درمان توسط پزشک و با آنها مصاحبه کرد تا سابقه بیماری های همراه مانند دیابت، اسهال مزمن، هپاتیت B، هپاتیت کور سل، مصرف همزمان داروهای سنتی، استفاده از داروهای خودالتهاب غیراستروئیدی و انتخاب شیوه زندگی مانند سیگار کشیدن را مشخص کند. و مصرف الکل هیچ یک از شرکت کنندگان خود گزارشی از بیماری های همراه فوق نداشتند یا سابقه مستندی نداشتند.

اقدامات نمونه زیستی

نمونه خون و ادرار را در روز TDF جمع آوری کردیم (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)شروع درمان مبتنی بر (ثبت نام و پایه)، و در سه ماه از TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر تقریباً 4 میلی‌لیتر نمونه خون در یک جاروبرقی EDTA، اگزالات پتاسیم، واکوتینر هپارینیزه شده لیتیوم و واکوتینر ساده جمع‌آوری شد. ما متغیرهای مربوط به را اندازه گیری کردیمعملکرد کلیهدر هر دو نمونه خون و ادرار که در ابتدا به عنوان پیش بینی جمع آوری و اندازه گیری شدکلیهنتایج حاصل از 3-نمونه های ماه. برخی از آزمایشات آزمایشگاهی انجام شده مربوط به این مطالعه شامل بار ویروسی، شمارش CD4 پلاس، کراتینین سرم/ادرار، سدیم سرم، پتاسیم سرم، فسفات سرم/ادرار، کلسترول سرم، هموگلوبین سرم، نیتروژن اوره خون، گلوکز سرم و پروتئین ادرار بود. . سرکوب ویروسی به عنوان بار ویروسی تعریف شد<50copies l)="" and="" viremia="" was="" defined="" as="" viralload="">1000 کپی در میلی لیتر. تجزیه و تحلیل شیمی Bechman Coulter AU480 برای تجزیه و تحلیل تمام نمونه های شیمی بالینی (Bechman Coulter، Midrand، آفریقای جنوبی) استفاده شد. تعداد سلول‌های CD4 به علاوه با استفاده از Becton Dickinson(BD)FACS Calibur (BD Biosciences, Erembodegem, Belgium) و بار ویروسی با استفاده از COBASR Ampliprep/COBAS③ Taqman 48 HIV-1 نسخه 2 (Roche Diagnostics Corporation, Indiana, Indiana Corporation,) اندازه‌گیری شد. ایالات متحده آمریکا) و پلنگ هولوژیک (هولوژیک، ماساچوست، ایالات متحده آمریکا). در نهایت، هموگلوبین با استفاده از آنالایزر هماتولوژی Sysmex XT 4000i (Sysmex Corporation، دبی، امارات متحده عربی) آنالیز شد.

توجیه حجم نمونه

حجم نمونه با استفاده از ضرایب به‌دست‌آمده از تجزیه و تحلیل حمایت تغذیه‌ای برای بزرگسالان آفریقایی که شروع به درمان ضد رتروویروسی (NUSTAR) مطالعه تودرتو شده بودند، برآورد شد [34]. یک نمونه آزمایشی تصادفی از 50 مرد و زن بالغ تحت درمان با TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر پایه از ابتدا تا 3-ماه برای تخمین نسبت خطر TDF مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط ما 1 زن به ازای هر آزمودنی مرد را به مدت 12 ماه با پیگیری اضافی 3 ماه پس از تعهد مورد مطالعه قرار دادیم. میانگین زمان بقا در زنان 2.69 ماه بود. اگر نسبت خطر واقعی زنان نسبت به مردان 1.68 بود، ما نیاز به مطالعه 75 مرد و 75 زن شروع کننده TDF داشتیم. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر توانایی رد فرضیه صفر که TDF است (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)منحنی‌های بقای سمیت کلیوی نر و ماده با 80 درصد توان و احتمال خطای نوع I برابر با 0.05 بود. با فرض ضرر 10 درصدی برای پیگیری، باید 185 شرکت کننده را ثبت نام کنیم.

مدیریت و تجزیه و تحلیل داده ها

داده های مطالعه با استفاده از ابزارهای جمع آوری داده های الکترونیکی REDCap (https:projectredcap.org/) جمع آوری و مدیریت شد و برای تجزیه و تحلیل به Stata 15 (StataCorp LCC.، College Station، تگزاس، ایالات متحده آمریکا) صادر شد [34،35]. متغیرهای طبقه بندی با استفاده از نسبت ها خلاصه شدند. تفاوت در نسبت متغیرهای باینری با استفاده از آزمون کای اسکوئر پیرسون یا آزمون دقیق فیشر محاسبه شد. نرمال بودن توزیع با استفاده از آزمون Shapiro-Wilk مورد بررسی قرار گرفت. دامنه های میانه و بین چارکی متغیرهای پیوسته را خلاصه کردند. تفاوت بین دو میانه با آزمون مجموع رتبه من ویتنی ویلکاکسون و آزمون تی دانشجویی برای تفاوت میانگین واقعی مورد آزمایش قرار گرفت. متغیرهای کمکی پایه که پیش‌بینی‌کننده‌های مهم AKD در نظر گرفته شدند (بیماری حاد کلیه)شامل: سن بیمار، جنس، BMI، نسبت آلبومین به کراتینین ادرار، تعداد CD4 پلاس، فشار متوسط ​​شریانی (MAP)، بار ویروسی، کراتینین سرم و eGFR. کاهش داده ها با دانش موضوع از جستجوی ادبیات، و خوشه بندی متغیر سلسله مراتبی (شکل S2) برای حذف همخطی و متغیرهای ناسازگار بود. خوشه بندی متغیر سلسله مراتبی eGFR ترتیبی را حذف کرد طبقه بندی شده(KDIGO). و پروتئینوری معمولی؛ در حالی که شاخص اسپیرمن (شکل S3) سن، جنس، BMI، eGFR پایه، کراتینین سرم پایه، فشار متوسط ​​شریانی، تعداد CD4 پلاس، بار ویروسی لاگ تبدیل شده، و نسبت آلبومین به کراتینین ادرار لاگ تبدیل شده را در مدل نهایی انتخاب کرد. . مدل رگرسیون کاکس ارتباط بین پیش‌بینی‌کننده‌های پایه و TDF را تعیین کرد (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط در 3-ماه. فرض خطرات متناسب با استفاده از نمودارهای Log-log و نمودارهای نامحدود Kaplan-Meier (S4 و S5 Fig) و چند خطی با استفاده از برآوردگرهای ماتریس واریانس-کوواریانس (S1 جدول) آزمایش شد. هماهنگی هارل و Somers'D تبعیض مدل را تعیین کردند. ما از اعتبارسنجی مدل داخلی توسط بوت استرپ افرون استفاده کردیم و تطابق Harrell و Somers'D را برای خطای کالیبراسیون (تخمینگر خطای انقباض اکتشافی) تصحیح کردیم [36،37]. ما از مدل خطر ضربی با ضریب متغیر برای تعیین ناحیه حادثه/دینامیک زیر منحنی (AUC) برای دقت (پیش‌بینی خطی) امتیاز مدل |38،39] استفاده کردیم. ما با استفاده از آزمون DFBETA (شکل S6) و نمودارهای اثر جزئی (S{14}}شکل S9) را برای نقاط پرت بررسی کردیم.

ما شماره های مطالعه را به شرکت کنندگان ثبت نام شده اختصاص دادیم. ما همچنین از شماره آزمایشگاه شرکت کنندگان برای دسترسی به اطلاعات سیستم اطلاعات آزمایشگاهی (LIS) مدل Build981 (Disa*Lab، کیپ تاون، آفریقای جنوبی) استفاده کردیم. این فرآیند داده های از دست رفته را به 7 درصد کاهش داد. علاوه بر این، ما تاریخ‌های پیگیری را با تاریخ‌های بررسی برنامه‌ریزی‌شده آن‌ها هماهنگ کردیم تا داده‌های از دست رفته را کاهش دهیم. ما مقادیر گمشده را با استفاده از انتساب های متعدد توسط معادلات مونت کارلو زنجیره ای (MICE) نسبت دادیم.

نارسایی کلیه: عوارض جانبی تنوفوویر دیزوپروکسیل فوماراتدرمان مبتنی بر (TDF)

نتایج

مقایسه ویژگی های بالینی و آزمایشگاهی پایه شرکت کنندگان با و بدون سمیت کلیوی پس از 3 ماه TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر

از مجموع 205 شرکت کننده، 45 نفر (22 درصد، 95 درصد فاصله اطمینان CI 17،28 درصد) TDF را توسعه دادند. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط برای 838 نفر در ماه، معادل TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)نرخ بروز سمیت کلیوی 263 مورد در هر 1000 نفر-ماه. اولین مورد TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط 16 روز پس از TDF مشاهده شد (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)شروع. هیچ تفاوتی در نسبت‌های جنسی، مصرف سیگار، مصرف الکل، مصرف گیاهان دارویی، سرکوب ویروسی، ویرمی، eGFR پایه (eGFR تخمینی) وجود نداشت.<60 ml/min/1.73m="">), granulated eGFR>60 (جدول S1)، یا کراتینین سرم پایه بیشتر یا برابر با 120 میکرومول در لیتر بین افرادی که دچار سمیت کلیوی شده بودند و یا نداشتند «جدول 1». BMI طبقه بندی شده جنسی، فشار متوسط ​​شریانی (MAP)، مدت زمان پیگیری، بار ویروسی، شمارش CD4 پلاس، کراتینین سرم، گلوکز خون ناشتا (FBG)، eGFR، کلسترول سرم، کراتینین ادرار، نسبت آلبومین به کراتینین ادرار، و نسبت فسفات به کراتینین ادرار بین شرکت‌کنندگانی که دچار سمیت کلیوی بودند و نشدند، جدول 1.

جدول 1. مقایسه ویژگی های بالینی و آزمایشگاهی پایه طبقه بندی شده بر اساس سمیت کلیوی مرتبط با TDF.

تغییر در خصوصیات بالینی و آزمایشگاهی پس از سه ماه TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر

بعد از 3 ماه TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر، کاهش آماری معنی داری درکلیهعملکردcompared to baseline evidenced by an increase in serum creatinine by a mean of 29 μmol/L（95%CI 11,47), and a mean reduction in eGFR of 15 mL/min/1.73m² (95%CI 9,20). There was an increase in the proportion of participants with serum creatinine>120 میکرومول در لیتر از 8 (4 درصد) تا 16 (8 درصد) در ابتدا و 3- ماه، به ترتیب. افزایشی در تعداد CD4 پلاس به میزان 86 سلول در میلی‌متر مربع (95 درصد فاصله اطمینان (CI) 40132) مشاهده شد. با این حال، هیچ تغییر قابل توجهی در الکترولیت‌ها، کلسترول، نیتروژن اوره خون (BUN)، FBG یا معیارهای ادراری (کراتینین، فسفات و نسبت آلبومین به کراتینین) مشاهده نشد. اطلاعات مربوط به تغییر بار ویروسی در 3-ماه در دسترس نبود زیرا روش استاندارد ارزیابی بار ویروسی را پس از هر شش ماه درمان توصیه می‌کند "جدول 2".

هر 10 میکرومول در لیتر اختلاف در کراتینین سرم پایه منجر به افزایش 7 درصد (95 درصد فاصله اطمینان (CI) 3.12 درصد) در خطر نسبی TDF می شود. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط هر 10 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 میلی‌متر تفاوت در eGFR پایه با افزایش 11 درصدی (95 درصد فاصله اطمینان (CI 4.20 درصد) در خطر نسبی TDF همراه بود. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط زن بودن با 2.61 (95 درصد فاصله اطمینان (CI): 1.30، 5.24) برابر خطر نسبی ابتلا به TDF همراه بود. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)-مرتبط با مرد بودن "جدول 3".

جدول 2: مدل رگرسیون کاکس برای پیش بینی سمیت کلیوی در سه ماه TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر

تشخیص و عملکرد مدل

نمودار log-log هیچ نقضی از فرض خطرات متناسب را نشان نداد (شکل S3 و S4). باقیمانده‌های شوئنفلد شواهدی دال بر انحراف از فرض خطرات متناسب نشان ندادند. p{3}}.43. تناسب مدل و تبعیض توسط Harells Concordance 0.67، با Somers'D از 0.34 بود. تخمین‌گر انقباض اکتشافی مدل پس از 400 اعتبارسنجی داخلی بوت استرپ، خوش‌بینی -0.04 داد. ناحیه زیر منحنی عملگر گیرنده وابسته به زمان (ROC) برای پیش‌بینی خطی مدل در سه ماه TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر 0.65 (95 درصد فاصله اطمینان (CI) 0.58،0.68) بود، با حساسیت میانه 0}.69 (IQR{{1{{{ 12}}}}.43،0.90)، ویژگی0.52 (IQR {{20}}}.27،{24} }.77)، میانه ارزش اخباری مثبت (PPV) of 0.59(IQR0.55,0.62) and median negative predictive value (NPV) of 0.60 (IQR 0.{29} }.69).

جدول 3: مدل رگرسیون کاکس برای نسبت خطر TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط

بحث

در این مطالعه، ما یک مدل پیش آگهی برای TDF استخراج کردیم (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط با تعریف شده توسطبیماری های حاد کلیهو معیارهای اختلال [33،34] در 3-ماه TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر ART در میان بزرگسالان ساده لوح ART که با HIV زندگی می کنند و در بزرگترین بیمارستان ارجاع HIV در زامبیا حضور دارند. در حال حاضر، به پزشکان توصیه می شود که از TDF تغییر وضعیت دهند (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)بر اساس رژیم های ART مبتنی بر آباکاویر در بیمارانی که دچار سمیت کلیوی می شوند 40]. با این حال، ما نشان دادیم که پیش‌بینی TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط از طریق یک مدل پیشگویانه به خوبی مشتق شده و معتبر ممکن است به پزشکان کمک کند تا بیمارانی را که در معرض خطر ابتلا به این عارضه هستند، قبل از شروع درمان تخمین زده و متمایز کنند.

دستورالعمل‌های بالینی در زامبیا توصیه می‌کنند بیمارانی با eGFR بیشتر از 60 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر و کراتینین سرم انتخاب شوند.<120 umol/l="" to="" initiate=""> (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر [30]. با این حال، این مطالعه نشان داد که اگرچه بیماران درمان را طبق این توصیه شروع می کنند، تقریباً 22 درصد از آنها به بیماری ایتروژنیک ختم می شوند.بیماری حاد کلیه in the first three months. A comparison of baseline clinical and laboratory characteristics of the patients that suffered nephrotoxicity and those that showed no statistically significant difference suggests that these patients are indistinguishable at baseline when routine clinical and laboratory assessments are used. For instance, using the recommended（eGFR>60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع و کراتینین سرم<120 μmol/l）,="" only="" six="" participants="" （3%）could="" be="" considered="" to="" have="" started=""> (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات) therapy with high risk for TDF-associated nephrotoxicity. Even limiting to those with baseline eGFR>60، هنوز تعداد قابل توجهی وجود داشت که شواهدی از آن ایجاد می‌کردکلیهاختلال عملکردپس از شروع درمان علاوه بر این، از شش شرکت کننده که TDF را آغاز کردند (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)با خطر بالا طبق دستورالعمل های بالینی، تنها دو نفر در 3 ماهگی دچار سمیت کلیوی شدند که به معنای حساسیت تنها 33 درصد به سمیت کلیوی بود. این یافته‌ها نشان داد که این توصیه ابزاری صریح است که برای تشخیص مؤثر بیماران در معرض خطر TDF نیاز به اصلاح دارد. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)- سمیت کلیوی مرتبط قبل از شروع درمان؛ با این حال، یک مطالعه رسمی با قدرت کافی برای مقایسه توصیه فعلی با مدل پیش‌بینی ما برای اثبات این فرضیه مورد نیاز است.

ما بیماران را با حفظ دنبال کردیمعملکرد کلیهو هیچ سابقه شناخته شده ای از دیابت یا بیماری های زمینه ای که شروع کننده TDF باشند وجود ندارد (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)مبتنی بر ART از دسامبر 2018 تا نوامبر 2019 به مدت تقریباً سه ماه از روز شروع درمان. مطابق با سایر مطالعات [41،42]، احتمالاً به این دلیل است که زنان تمایل بیشتری نسبت به مردان برای شرکت در مطالعات دارند. در مقایسه با شروع درمان، افزایش 29 میکرومول در لیتر در غلظت کراتینین سرم در 3-ماه پس از شروع درمان مشاهده شد که مطابق با یافته‌های TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان منجر به سمیت کلیوی و کاهش عملکرد کلیه در سه تا شش ماه اول می شود [27،43]. علاوه بر این، در مقایسه با سطح پایه، کاهش 15 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر در eGFR مشاهده شد که در 3- ماه درمان مشاهده شد، که مطابق با یافته‌های ژاپنی است که کاهش سریع eGFR با TDF را نشان می‌دهد. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)قرار گرفتن در معرض [26]. همچنین افزایشی در تعداد CD4 به اضافه 86 سلول در لیتر مشاهده شد که در سه ماه TDF مشاهده شد. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان، سازگار با CD4 به علاوه بهبود سلول های ایمنی که اغلب در TDF دیده می شود (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر [44،45].

مبنای علمی برای ساخت یک مدل پیش بینی برای TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط حاکی از آن است که نشانگر زیستی استاندارد فعلی برای تشخیص سمیت کلیوی یا اختلالات کلیوی (کراتینین سرم و eGFR) به اندازه کافی خوب نبوده است زیرا به نظر می رسد که آنها دیر انحراف پیدا می کنند، اغلب پس از آسیب کلیوی. بنابراین، پیش بینی TDF قریب الوقوع (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی و آسیب مرتبط ممکن است یک استراتژی پیشگیری ارائه دهد [28،30،46]. با 22 درصد از شرکت کنندگان در حال توسعه TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)- سمیت کلیوی مرتبط، بروز با یک مطالعه ژاپنی [26] مطابقت داشت، اما بیشتر بود و با برخی از مطالعات آفریقایی [47-49] سازگار نبود، احتمالاً به دلیل معیارهای مختلف مورد استفاده برای تعریف سمیت کلیوی و زمان‌بندی‌های مختلف سانسور. بروز بالاتر در مطالعه ما همچنین می تواند به این واقعیت نسبت داده شود که ما نتیجه را تقریباً در سه ماه از شروع درمان سانسور کردیم، دوره ای که گزارش شده است نمونه ای برای TDF است. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط [28،29]. با این حال، تفاوت در نژاد جمعیت مورد مطالعه با نژاد ما که کاملاً آفریقایی هستند و ممکن است از نظر ژنتیکی مستعد نفروپاتی مرتبط با HIV (HIVAN) و بیماری‌های کلیوی باشند، می‌تواند میزان بروز ناسازگار گزارش شده را توضیح دهد [20،23، 50-52] .

عواملی که به طور قابل توجهی خطر ابتلا به TDF را افزایش می دهد (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط در مدل کامل افزایش کراتینین سرم پایه بود. کاهش eGFR پایه و جنسیت زن. این یافته‌ها ارتباط بین ویژگی‌های پایه و بیومارکرهای پایه کلیوی شرکت‌کننده و TDF در حال توسعه را نشان می‌دهد. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط پس از سه ماه TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر نسبت خطر (ریسک نسبی) برای TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط برای هر 10 میکرومول در لیتر اختلاف در کراتینین سرم پایه 7 درصد افزایش یافت. از آنجایی که خطر نسبی احتمال وقوع یک رویداد در مقابل احتمال عدم وقوع آن است، احتمال سمیت کلیوی برای هر 10 میکرومول در لیتر اختلاف در کراتینین سرم پایه 52 درصد بود (95 درصد فاصله اطمینان (CI): 51.53 درصد). می توان استدلال کرد که کراتینین سرم بخشی از CKD بود (بیماری مزمن کلیوی)-فرمول EPI برای استخراج eGFR و بنابراین مربوط به عملکرد کلیه است، با این حال، از آنجایی که شرکت کنندگان با TDF درمان شدند (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات) به مدت سه ماه که بر عملکرد کلیه تأثیر می گذارد، با کشف اینکه تغییر 7 درصدی در خطر TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فوماراتسمیت کلیوی مرتبط با کراتینین پایه یک یافته مرتبط بود [13،53]. علاوه بر این، هر 10 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 میلی‌متر تفاوت در eGFR پایه با افزایش خطر نسبی TDF همراه بود.تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)-سمیت کلیوی مرتبط 11 درصد معادل احتمال سمیت کلیوی 53 درصد (95 درصد فاصله اطمینان (CI 51.55 درصد). معمولاً یک رابطه خطی بین دو مشاهدات جفتی وجود دارد که می تواند ارتباط بین eGFR پایه و سه ماهه را توضیح دهد [54،55]. با این حال، یافته های مشابه در مطالعات دیگر گزارش شده است [25،56،57]. در نهایت، زنان خطر نسبی بالاتری برای TDF داشتند (تنوفوویر دیزوپروکسیل فوماراتسمیت کلیوی مرتبط با مردان (HR 2.61)، معادل احتمال سمیت کلیوی مرتبط با TDF 72 درصد (95 درصد فاصله اطمینان (CI): 57 درصد، 84 درصد) که نشان می دهد جنس مونث شانس سمیت کلیوی مرتبط با TDF را افزایش می دهد، مطابق با یافته های حاصل از آفریقای جنوبی و ایالات متحده آمریکا [51،58]. با این وجود، نظارت دقیق بر بیماران از هر جنس برای کاهش خطر بسیار مهم استکلیهعوارض در بیماران شروع کننده TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فوماراتدرمان مبتنی بر ) ما تحقیقات بیشتری را برای بررسی نابرابری مشاهده شده توصیه می کنیم.

ما به طور آینده نگر یک مدل پیش آگهی را در بزرگترین کلینیک ارجاع HIV در زامبیا استخراج کردیم و از اعتبار سنجی داخلی قوی با 400 مجموعه داده تصادفی با استفاده از تکنیک بوت استرپ Efron استفاده کردیم، همانطور که در استراتژی های مدل سازی رگرسیون توصیه می شود [54،55]. این مدل روش‌های مؤثرتر، قابل اعتمادتر و ارزان‌تری را برای پیش‌بینی آسیب کلیوی قبل از شروع TDF ارائه می‌کند. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)مبتنی بر ART. با این حال، مطالعات بیشتر برای تایید خارجی این مدل مطلوب خواهد بود. این مدل همچنین از آزمایش‌های بالینی و آزمایشگاهی که به‌طور معمول انجام می‌شود مشتق شده است، و علیرغم عملکرد متوسط، می‌توان آن را در هر نوع محیطی مورد استفاده قرار داد و همچنین می‌توان آن را به راحتی در پرونده سلامت الکترونیکی ادغام کرد تا قبل از شروع درمان، بدون افزودنی، توسط پزشکان استفاده شود. هزینه یا پیچیدگی درمان

محدودیت‌های مطالعه ما شامل عدم وجود گروهی برای اعتبارسنجی خارجی مدل برای آزمایش عملکرد و کاربرد مدل پیش‌آگهی توسعه‌یافته در دنیای واقعی و فقدان مطالعات مبتنی بر علم پیاده‌سازی مدل در عمل بالینی است. با این حال، مطالعه ای برای اعتبارسنجی خارجی مدل و پیاده سازی آن در عمل بالینی هنوز آغاز نشده است. با این حال، از آنجایی که این مدل به صورت داخلی با استفاده از اعتبار سنجی بوت استرپ تایید شده است، به صورت آنلاین برای پزشکان در دسترس خواهد بود. علاوه بر این، مدل رگرسیون کاکس تنها می تواند سمیت کلیوی را در صورت TDF پیش بینی کند (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط با توجه به AKD تعریف شد (بیماری حاد کلیه)معیار، همانطور که ما انجام دادیم. بنابراین، مطالعه‌ای که روند واقعی 3-ماه eGFR را تخمین می‌زند ممکن است مکمل آنهایی باشد که تصمیم به استفاده از AKD ندارند. (بیماری حاد کلیه)معیار علاوه بر این، مدل سمیت کلیوی را تنها تا سه ماه اول TDF پیش‌بینی کرد (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)استفاده کرد و اطلاع نداد که آیا سمیت کلیوی ادامه دارد یا خیربیماری مزمن کلیویپایین دست یا نه این منطقه برای تحقیقات آینده است. با این حال، پیدا کردن TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط به خودی خود مهم است زیرا بسیاری از مطالعات نشان داده اند که سمیت کلیوی می تواند منجر به عوارض کلیوی و غیر کلیوی شود [29،59،60]. در نهایت، این مدل برای استفاده در میان کودکان تایید نشده است و نیاز به اعتبارسنجی برای آن جمعیت دارد.

یافته های ما یک مدل پیش آگهی برای تخمین خطر TDF معرفی کرد (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط در زامبیا و در صورت تایید خارجی و آزمایش عملکرد، می‌توانند سیاست‌هایی را برای فردی کردن درمان ارائه کنند. علاوه بر این، از زمان TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)ستون فقرات رژیم خط اول ART در زامبیا و سایر کشورهای آفریقایی است، ما مطالعات کوهورت را برای تأیید خارجی مدل پیش آگهی و آزمایش عملکرد در برابر الگوریتم‌های غالب در عمل بالینی دنیای واقعی قبل از پذیرش گسترده توصیه می‌کنیم.

در نتیجه، ما دریافتیم که جمعیت شناسی بالینی پایه وکلیهبیومارکرهای افراد در زمان شروع درمان می توانند خطر TDF را پیش بینی کنند (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط پس از سه ماه TDF (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)درمان مبتنی بر کراتینین سرم پایه، eGFR پایه و جنسیت زن خطر TDF را پیش بینی کردند. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)- سمیت کلیوی مرتبط پس از سه ماه درمان. این مطالعه یک مدل پیش‌بینی معیار ارائه می‌کند و پس از تایید خارجی و پیاده‌سازی با استفاده از روش‌های علمی پیاده‌سازی، به پزشکان در تخمین خطر TDF کمک می‌کند. (تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات)سمیت کلیوی مرتبط قبل از شروع بیماران تحت درمان در زامبیا و مناطق آفریقایی مشابه.

تنوفوویر دیزوپروکسیل فوماراتدرمان مبتنی بر عملکرد کلیه را تحت تاثیر قرار می دهد

منابع

1. UNAIDS. برگه اطلاعات جهانی آمار HIV و ایدز 2020. ژنو، سوئیس، 2020. بازدید در 2020/07/20.

2. هاوکینز تی. درک و مدیریت اثرات نامطلوب درمان ضد رتروویروسی. ضد ویروسی Res. 2010; 85(1):{4}}.https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2009.10.016 PMID:19857521

3. Subbaraman R، Chaguturu SK، Mayer KH، Flanigan TP، Kumarasamy N. اثرات نامطلوب درمان ضد رتروویروسی بسیار فعال در کشورهای در حال توسعه. Clinical Infectious Diseases.2007;45(8):1093-101.https://oi.org/10.1086/521150 PMID: 17879931

4. Silva BF, Peixoto G, da Luz SR, de Moraes S, Peres SB.Adverse Effects of Chronic Treatment with the Main Subclass of Highly Active Antiretroviral Therapy: A Systematic Review.HIV medicine.2019;20 (7):{{ 4}}. https://doi.org/10.1111/hiv.12733 PMID:31006976

5. Ng HH، StockH، Rausch L، Bunin D، Wang A، Brill S، و همکاران Tenofovir Disoproxil Fumarate: آنالیز سمیت، توکسیکوکینتیک، و توکسیکوژنومیک پس از 13 هفته تجویز خوراکی در موش. International journal of toxicology.2015;34(1):4 10.https://doi.org/10.1177/1091581814565669 PMID:25568137

6. Bax SM, Scherzer R, Greenblatt RM, Minkoff H, Sharma A, Cohen M, et al. قرار گرفتن در معرض بیشتر تنوفوویر با کاهش طولی در ارتباط استعملکرد کلیهدر زنان مبتلا به HIV.AIDS.2016;30 (4):609-18.https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000958 PMID: 26558723

7. Casado JL، Banon S، SantiusteC، Serna J، Guzman P، Tenorio M، و همکاران. شیوع و اهمیت ناهنجاری های لوله پروگزیمال کلیه در بیماران مبتلا به HIV دریافت کننده Tenofovir.AIDS.2016; 30 (2):231-9.https://doi.org/10.1097/ PMID:26684820

8. Ramamoorthy H، Abraham P، Isaac B. اختلال عملکرد میتوکندری و نقص زنجیره انتقال الکترون در مدل موش تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات نفروتوکسیسیته. مجله سم شناسی بیوشیمیایی و مولکولی. 2014. 28(6): 246-55.

9. حلم. به روز رسانی در مورد سمیت تنوفوویر درکلیه. نفرولوژی کودکان (برلین، آلمان).2013؛ 28 (7):1011-23.https://doi.org/10.1007/s00467-012-2269-7 PMID:22878694

10. Waheed S, Attia D, Estrella MM, Zafar Y, Atta MG, Lucas GM, et al. اختلال عملکرد لوله پروگزیمال وآسیب کلیهمرتبط با Tenofovirin Hiv Patients: A Case Series.ClinicalکلیهJournal.2015;8 (4):420-5. https://doi.org/10.1093/cki/sfv041 PMID: 26251709

11. دویل جی اف، فومی ال جی.آسیب حاد کلیه: Short-Term and Long-Term Effects.Critical Care.2016;20 (1):188.https://doi.orq/10.1186/s13054-016-1353-y PMID: 27373891

12. Parr SK, Siew ED. Delayed Consequences ofآسیب حاد کلیه.پیشرفت دربیماری مزمن کلیوی.2016; 23(3):186-94.https://doi.org/10.1053/.ckd (بیماری مزمن کلیوی).2016.01.014 PMID:27113695

13. Seedat F، Martinson N، Motlhaoleng K، Abraham P، Manama D، Naicker S، و همکاران.آسیب حاد کلیه،عوامل خطر و پیش آگهی در بزرگسالان مبتلا به HIV در بیمارستان در آفریقای جنوبی، در مقایسه با قرار گرفتن در معرض تنوفوویر. AIDS Res Hum Retroviruses.2017;33(1):33-40.

14. Fernandez-FermandezB, Montoya-Ferrer A, Sanz AB, Sanchez-Nino MD, lzquierdo MC, PovedaJ, et al, TenofovirNephrotoxicity:2011 Update.AIDS research and treatment.2011:2011:35490. https://doi.org/10.1155/2011/354908 PMID:21716719

15. Del Palacio M، Romero S، Casado JL. اختلال عملکرد یا آسیب کلیه لوله پروگزیمال در بیماران مبتلا به HIV. AIDS Rev.2012;14(3):179-87.PMID:22833061

16.چولالس. Amdur RL.Shaw AD. Faselis C. Palant CE.Kimmel PL.Association between Aki (آسیب حاد کلیه) و پیامدهای کلیوی و قلبی عروقی طولانی مدت در کهنه سربازان ایالات متحده. مجله بالینی انجمن نفرولوژی آمریکا: CJASN.2014;9(3):448 56.

17. Tsagalis G، Akrivos T، Alevizaki M، Manios E، Stamatellopoulos K، Laggouranis A. و همکاران. اختلال عملکرد کلیه در سکته مغزی حاد: یک پیش بینی مستقل از رویدادهای عروقی طولانی مدت و به طور کلی