توسعه درمانی برای آتروفی عضلانی نخاعی: دیدگاه‌هایی برای دیستروفی‌های عضلانی و اختلالات نورودژنراتیو قسمت 8

استراتژی های عضلانی هدایت شده

مکانیسم‌های بیماری خودگردان عضلانی در SMA می‌تواند به سیر بیماری کمک کند، به‌ویژه در مراحل بعدی در بیماران نوع 2 و 3 SMA [50]. سطح SMN در عضله و سایر بافت ها در موش های بالغ و بیماران SMA بسیار پایین است [50، 138].

بیماری‌های اتونوم عضلانی اختلالاتی در سیستم عصبی و بافت عضلانی هستند که شامل انواع بسیاری از بیماری‌ها مانند مولتیپل اسکلروزیس، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، میاستنی و غیره است. این اختلالات نه تنها بر حرکت عضلات تأثیر می گذارد، بلکه ممکن است بر عملکرد شناختی نیز تأثیر منفی بگذارد.

با این حال، نگرش مثبت می تواند تأثیر مثبتی بر اختلالات خودمختار عضلانی و حافظه داشته باشد. اول، تحقیقات نشان می دهد که نگرش مثبت می تواند شدت و مدت بیماری را کاهش دهد. هنگامی که بیماران فعالانه با این بیماری ها مواجه می شوند، تمایل بیشتری به پذیرش درمان و بهبودی دارند که به تسریع روند بهبودی کمک می کند. علاوه بر این، نگرش مثبت می تواند اضطراب و افسردگی بیماران را در مورد این بیماری کاهش دهد که به حافظه و عملکرد شناختی آسیب می رساند.

علاوه بر این، تنظیم سبک زندگی نیز می تواند مفید باشد. ورزش بدنی مناسب می تواند وضعیت ماهیچه ها را بهبود بخشد و گردش خون و تامین اکسیژن را بهبود بخشد که به ارتقای عملکردهای شناختی مغز کمک می کند. همچنین، یک رژیم غذایی سالم یک عامل کلیدی است. غذاهای مغذی می توانند مقادیر زیادی ویتامین و مواد معدنی را فراهم کنند که می تواند به بهبود ایمنی و مقاومت بدن کمک کند و در نتیجه خطر ابتلا به بیماری های دیگر را کاهش دهد.

با کمک یک طرز فکر مثبت و یک سبک زندگی سالم، افراد مبتلا به اختلالات خودمختار عضلانی می توانند با انرژی و انرژی بیشتری زندگی کنند. در حالی که این بیماری ها اجتناب ناپذیر هستند، یک سبک زندگی سالم می تواند به کاهش تاثیر منفی آن ها بر روی ما کمک کند و در بهبود حافظه و عملکرد شناختی بسیار کمک کند. بنابراین باید خوش بین باشیم، با چالش ها روبرو شویم و سعی کنیم تا حد امکان سالم زندگی کنیم و در مسیر توسعه مثبت حرکت کنیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا سیستانش دسرتیکولا می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را نیز تنظیم کند. این مواد برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند. علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را تقویت کند، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز مواد مغذی و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

برای بهبود حافظه کوتاه مدت، روی دانستن کلیک کنید

برای جلوگیری از از دست دادن توده عضلانی، مهار میوستاتین به عنوان یک گزینه پیشنهاد شده است زیرا این فاکتور رشد/تمایز ترشح شده به عنوان یک تنظیم کننده منفی رشد و اندازه ماهیچه های اسکلتی عمل می کند [169، 191، 332].

فعالیت میوستاتین به طور طبیعی توسط فولیستاتین و پروپپتید میوستاتین مهار می شود [118]. اولین مطالعات با مدل های مهار میوستاتین در SMA شدید اثرات قابل توجهی را نشان نداد [248، 284].

جالب توجه است، اثرات مهار میوستاتین در مدل‌های موشی از اشکال خفیف‌تر SMA قوی‌تر بود. به طور خاص، در مراحل بعدی بیماری، مهار میوستاتین تأثیر مثبتی بر عملکرد حرکتی و بقا و همچنین آتروفی عضلانی و استخوانی دارد [{0}}،179، 331].

SRK-015/Apitegromap یک آنتی بادی مونوکلونال انتخابی است که میوستاتین را مسدود می کند [86، 236]. در حال حاضر در مرحله 2 مطالعه TOPAZ برای 57 بیمار نوع 2 و نوع 3 SMA که قبلاً Nusinersen (کوهورت سرپایی؛ mg/kg 20-2) دریافت کرده بودند، تحت بررسی است.

در گروه غیر سرپایی (20 میلی گرم بر کیلوگرم)، هم به عنوان تک درمانی و هم در ترکیب با Nusinersen مورد آزمایش قرار گرفت. در همین راستا، فعال کننده تروپونین Reldesemtiv (CK{2}}) تعدیل کننده دیگری برای آتروفی و ​​از دست دادن عضلانی در نظر گرفته می شود. از قدرت عضلانی این مولکول با کاهش سرعت آزادسازی کلسیم از کمپلکس تروپونین عمل می کند و بنابراین پاسخ سارکومر را به کلسیم حساس می کند [130] و در نتیجه انقباض افزایش می یابد.

مهمتر از همه، پاسخ نیروی-فرکانس عضله اسکلتی بر تحریک عصبی را تقویت می کند [9]. Reldesemtiv در یک مطالعه دوسوکور، تصادفی، کنترل شده با دارونما، فاز 2 (NCT02644668) در دو گروه مورد مطالعه قرار گرفت. مصرف خوراکی یک دوز Reldesemtiv به خوبی تحمل شده است. اینکه آیا این درمان همچنین عملکرد حرکتی را بهبود می بخشد در حال حاضر با گروه های بزرگتری از بیماران SMA مورد بررسی قرار گرفته است [258].

فاکتور رشد شبه انسولین انسانی 1 (IGF1)، که قبلاً پتانسیل محافظت عصبی را در مدل‌های موش برای SMA نشان داده بود، در مدل‌های موش SMARD1/DSMA1 (موس Nmd2J) نیز آزمایش شد. موش‌های Nmd2J دچار کمبود IGF{7}}می‌باشند و یک تنظیم مثبت گیرنده IGF-1 در عضله گاستروکنمیوس و دیافراگم را نشان می‌دهند که در نخاع مشاهده نمی‌شود [159].

کمبود IGF-1 را می توان با استفاده دارویی از IGF انسانی pegylated-1 جبران کرد. این کاربرد خارجی تمایز فیبر عضلانی در دیافراگم را عادی می کند و منجر به نجات جزئی در عضله گاستروکنمیوس می شود [159]. متأسفانه، اثر جبرانی PEG-IGF-1 نتوانست آتروفی را خنثی کند. بدن سلولی و از دست دادن آکسون نورون‌های حرکتی با درمان IGF{5}} در موش‌های Nmd2J کاهش نمی‌یابد [159].

درمان های الیگونوکلئوتیدی و ژنی فراتر از SMA برای سایر اختلالات عصبی و عضلانی

بیشتر درمان های الیگونوکلئوتیدی بر خاموش کردن ژن و رونویسی و مدولاسیون اسپلایس تمرکز دارند. از آنجایی که الیگونوکلئوتیدها معمولاً با مولکول‌های هدف خود از طریق جفت‌سازی باز مکمل برهم‌کنش می‌کنند، ترکیبات سرب اختصاصی ژن را می‌توان از توالی اولیه ژن هدف مشتق کرد.

همچنین اصلاحاتی برای افزایش فراهمی زیستی، مانند عبور صحیح غشای پلاسمایی و افزایش مقاومت در برابر نوکلئازها، امکان پذیر است و با موفقیت معرفی شده است [182].

علاوه بر این، ابزارهای بیوانفورماتیک امکان جلوگیری از اثرات قابل پیش‌بینی هدف را فراهم می‌کنند. از نظر کاربردهای ASO برای درمان‌های فردی، می‌توان توالی‌های خاص بیمار را در آلل‌های خاص مانند پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی (SNPs) یا رونوشت‌های جهش‌یافته حاوی مکرر که برای بیماری‌های نادر ایجاد می‌کنند، هدف قرار داد. این به عنوان یک مزیت نسبت به غربالگری معمولی برای مولکول های کوچک بر اساس اثرات بر مکانیسم های هدف سلولی تعریف شده.

اگرچه مولکول‌های کوچک از مزایای کاربرد سیستمیک نیز برخوردارند، اما معمولاً به تجزیه و تحلیل‌های سم‌شناسی گسترده و بهینه‌سازی شیمیایی برای کاهش اثرات خارج از هدف نیاز دارند.

اولیگونوکلئوتیدهای بلوک استریک می توانند با رونوشت RNA-RNA و/یا RNA-پروتئین برهمکنش ها و توالی های خاص ماسک در رونوشت هدف تداخل کنند [250]. آنها بیشتر برای مدولاسیون اسپلایسینگ جایگزین برای حذف (پرش اگزون) یا حفظ اگزون(های) خاص (اگزونکلوژن) استفاده می شوند. در این موارد، الیگونوکلئوتید سیگنال پیوسته را "ماسک" می کند و آن را به اسپلایسئوزوم نامرئی تبدیل می کند.

این در نهایت منجر به تغییرات در رویدادهای اتصال به عنوان مثال برای حفظ اگزون 7 SMN2 می شود [277]. در ادامه، مروری بر کاربردهای فعلی ASO در اختلالات عصبی و عضلانی فراتر از SMA خواهیم داشت.

درمان های ASO در اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) اسکلروز جانبی آمیوتروفیک یک اختلال نورون حرکتی کشنده است که عمدتاً با شروع بزرگسالان است. 10 درصد موارد ALS خانوادگی (fALS) هستند، در حالی که موارد باقیمانده بدون سابقه فامیلی واضح «پراکنده» (sALS) در نظر گرفته می‌شوند[150]. تجزیه و تحلیل های ژنتیکی گسترده، تمام ژن های اصلی را برای اشکال تک ژنتیکی ALS کشف کرد [42].

با این حال، تقریباً در همه موارد به این سؤال که جهش‌های مربوطه چگونه بر عملکرد محصولات ژنی مربوطه تأثیر می‌گذارند، پاسخ مناسبی داده نشده است. این عواقب بر توسعه استراتژی های درمانی مبتنی بر ژنتیک دارد. در صورتی که چنین جهش هایی باعث از دست دادن عملکرد (LOF) شود، باید رویکردهای مربوطه برای برقراری مجدد این عملکرد طراحی شود.

جهش های افزایش عملکرد (GOF) به محاصره/مهار ژن جهش یافته و محصول آن نیاز دارد. با این حال، کاهش بیان ژن جهش یافته معمولاً بر بیان آلل بی‌تأثیر تأثیر می‌گذارد. بیشتر جهش‌های توصیف‌شده برای اشکال خانوادگی ALS الگوهای وراثتی غالب را نشان می‌دهند و به مکانیسم‌های GOF مانند توده‌های پروتئین یا خواص پروتئین تغییریافته تأثیر می‌دهند که بر فرآیندهای سلولی ضروری تأثیر می‌گذارند [290]. ].

با این حال، شواهدی وجود دارد که GOF و LOF در برخی جهش‌های ژنی ایجادکننده ALS مانند گسترش درونی C9ORF72 [278، 290] با هم ترکیب می‌شوند. سپس این وضعیت مستلزم استراتژی هایی است که فقط بر جهش ژن و رونوشت تأثیر می گذارد. در اینجا ما کاربرد ASO را در موارد SOD1، C9ORF72، و FUS و اصلاح‌کننده‌های ژنتیکیALS مثال می‌زنیم.

For more information:1950477648nn@gmail.com