توسعه درمانی برای آتروفی عضلانی نخاعی: دیدگاه‌هایی برای دیستروفی‌های عضلانی و اختلالات نورودژنراتیو قسمت 3

آسیب شناسی عضلانی در SM

بلوغ نورون حرکتی و عضله اسکلتی ارتباط نزدیکی دارد و به تماس سلولی با یکدیگر بستگی دارد.

نورون های حرکتی، نورون هایی در سیستم عصبی انسان هستند که وظیفه کنترل حرکت ماهیچه ها را بر عهده دارند. بین نورون های حرکتی و حافظه رابطه جدایی ناپذیری وجود دارد. تحقیقات نشان می دهد که ورزش مناسب می تواند حافظه را بهبود بخشد، در حالی که عدم ورزش می تواند بر رشد حافظه تأثیر بگذارد.

ورزش می تواند به مغز کمک کند تا ارتباطات عصبی جدیدی ایجاد کند که می تواند تفکر و حافظه را کارآمدتر کند. به عنوان مثال، یک مطالعه نشان داد که مناطقی از مغز پس از ورزش می تواند ماده شیمیایی به نام BDNF را آزاد کند که باعث رشد و اتصالات عصبی می شود و نقش مهمی در بهبود حافظه ایفا می کند.

علاوه بر این، ورزش ممکن است اکسیژن رسانی به مغز را نیز افزایش دهد که عملکرد طبیعی مغز را افزایش می دهد. یک مطالعه نشان داد افرادی که برای مدت طولانی می دویدند زمان کمتری برای یادگیری صرف می کردند و حافظه و عملکرد بهتری داشتند.

ورزش می تواند بدن را سالم تر کند و سلامتی نیز به عملکرد صحیح مغز کمک می کند. به عنوان مثال، ورزش می تواند به کاهش فشار خون و کلسترول کمک کند، عواملی که می توانند بر مغز و حافظه تأثیر منفی بگذارند.

به طور خلاصه، رابطه نزدیکی بین نورون های حرکتی و حافظه وجود دارد. ورزش مناسب می تواند حافظه را بهبود بخشد و به ما کمک کند بهتر فکر کنیم و یاد بگیریم. بنابراین، برای حفظ سلامت جسمی و روانی و ایجاد انعطاف پذیری و کارآمدی بیشتر مغز باید در زندگی روزمره خود ورزش های معتدل تری انجام دهیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از ترکیبات فعال متعددی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق مسیرهای مختلف ارتقا دهند.

برای بهبود حافظه کوتاه مدت، روی دانستن کلیک کنید

اگرچه آتروفی عضلانی در SMA در درجه اول ناشی از قطع عصب است، شواهد فزاینده ای وجود دارد که تغییرات خودگردان عضلانی نیز در SMA رخ می دهد و می تواند مستقیماً در پاتوژنز بیماری نقش داشته باشد. کمپلکس TheSmn در دیسک‌های z سارکومریک در میوفیبریل‌های مخطط قرار دارد [311].

موش های حذفی Smn مخصوص عضله بدون کاهش بیان Smn در نورون های حرکتی منجر به دیستروفی عضلانی عظیم می شود [47] که دلالت بر عملکرد بدون سلولی پروتئین Smn در عضله اسکلتی دارد.

مشاهدات مشابه اخیراً توسط کیم و همکاران گزارش شده است. [151]، به عنوان موش کاهش Smn خاص عضلانی باعث ایجاد تغییرات مورفولوژیکی در myofbers و NMJ می شود. این با کاهش نیروی برون تنی و اختلال در عملکرد حرکتی در سن 6-7 ماهگی و کاهش طول عمر ارتباط دارد [151].

مطالعات دیگر در مورد بازیابی انتخابی بیان پروتئین Smn به میزان 50 درصد در سلول های ماهواره ای عضلانی، بهبود قابل توجهی در فنوتیپ SMA در موش نشان داد [219]. فرضیه مکانیسم‌های بیماری خاص عضلانی نیز بر اساس مطالعات مورفومتریک نمونه‌های عضلانی اسکلتی با کمبود SMN انسان مورد بحث قرار گرفته است [22، 87، 187].

مطالعات اولیه که بیش از 20 سال پیش انجام شد، قبلاً نشان داد که الیاف میوبلاست مشتق شده از بیمار SMA نوع 1 و 2 (اما نه نوع 3) پس از یک تا سه هفته در هم‌کشتی با ریزنمونه‌های نخاعی جنین موش صحرایی تخریب می‌شوند [30]. و مایوفبرهای بیماران SMA نوع 1 و نوع 2 آسیب پذیری و تمایل بیشتری به مرگ سلولی دارند.

بیان غیر طبیعی نشانگرهای رشد عضلات اسکلتی مانند میوزین آهسته و سریع [186] و فیوژن میوبلاست معیوب نیز گزارش شده است [12، 31، 114، 190، 271]. از این رو، این یافته‌ها نشان می‌دهند که میوژنز در SMA به تأخیر می‌افتد. روی هم رفته، این داده‌ها نشان می‌دهند که بیان SMN در عضلات اسکلتی برای رشد و نگهداری مناسب مهم است و سطح SMN نباید زیر آستانه‌ای قرار گیرد که تاکنون به خوبی تعریف نشده است.

داده های براون و همکاران. [30] نشان می دهد که سطوح پروتئین SMN ممکن است در SMA نوع 3 کافی باشد اما نه نوع 1SMA، اگرچه مطالعات دیگر در مورد SMN در عضله اثرات متناقضی را گزارش کردند [99، 137].

بیان بیش از حد خاص ماهیچه ای Smn در Smn شدید -/-. مدل موش SMN2 هیچ اثر فنوتیپی مفیدی را نشان نداد [99]. دوم، یک ناک داون Smn مخصوص عضله-از طریق Myf5-سیستم نوترکیبی Cre-loxP-در پس‌زمینه SMN2/SMNΔ7 هیچ علامت SMA ایجاد نکرد[137]. عضله کشنده انگشت بلند برای این مطالعه [137] مورد بررسی قرار گرفت، عضله ای که معمولاً در مدل موش SMNΔ7 به شدت عصب کشی نمی شود [174].

با این حال، این یافته‌ها از این فرضیه حمایت می‌کنند که آستانه‌های SMN می‌توانند نقش مهمی در انواع مختلف ماهیچه‌ها بسته به شدت بیماری داشته باشند. هنوز مشخص نیست که چگونه سطوح بیان SMN زندگی بعدی را تغییر می دهد.

ممکن است سطح بیان در ماهیچه‌ها نیز زمانی که بیان SMN در طول رشد بعد از زایمان کاهش می‌یابد، به زیر آستانه بحرانی می‌رسد. این می‌تواند منجر به موقعیتی شود که در آن مکانیسم بیماری میوپاتیک می‌تواند به فنوتیپ بیماری کمک کند یا در انواع خفیف‌تر SMA بر آتروفی عضلانی نوروژنیک غالب باشد. سطح پروتئین SMN در عضلات، به طور کلی، بسیار کمتر از نخاع یا مغز است [50، 138]، و همچنین انتظار می رود که این سطوح در طول زندگی کاهش یابد.

داده های مربوطه از بیماران SMA برای قضاوت در مورد میزان بیان پروتئین SMN تغییر یافته در طول زندگی وجود ندارد.

این موضوع این نکته را افزایش می‌دهد که تنظیم SMN در همه جا از طریق یک رویکرد درمانی با یک مولکول کوچک مانند Risdiplam ممکن است در سنین بالاتر با فنوتیپ میوپاتیک بهتر از یک رویکرد درمانی که دارو را از طریق تزریق داخل نخاعی فقط به نخاع و مغز تحویل می‌دهد، مقابله کند.

آسیب شناسی عضلانی در non-5q-SMA

آتروفی عضلانی نخاعی با دیسترس تنفسی نوع 1 (SMARD1) که به آن DSMA1 (آتروفی عضلانی دیستال نخاعی نوع 1) نیز گفته می‌شود، یک اختلال نورون حرکتی کشنده است که معمولاً در دوران نوزادی و اوایل کودکی شروع می‌شود[23، 109].

SMARD1 با اختلال عملکرد و انحطاط پیشرونده نورون های حرکتی در شاخ شکمی نخاع مشخص می شود که منجر به آتروفی نوروژنیک فیبرهای عضلانی مخطط و اسکلتی می شود [107]. علاوه بر این، دیافراگم و عضله قلب در درجه اول در مدل موش تحت تأثیر قرار می گیرند. این منجر به یک فنوتیپ مختلط می شود که هم دژنراسیون عضلانی اولیه و هم عصبی را شامل می شود.

ضعف عضلانی در بیماران SMARD1 عمدتاً بر گروه‌های عضلانی دیستال تأثیر می‌گذارد که معمولاً از اندام‌های تحتانی شروع می‌شود. بارزترین و مشخص‌ترین علامت SMARD1، دیسترس تنفسی تهدیدکننده حیات به دلیل فلج شدید دیافراگم است [107، 108، 259]. موش انحطاط عصبی عضلانی (Nmd2J) یک سیستم مدل برای شکل جوانی SMARD1 است [51].

ویژگی های پاتولوژیک ماوس Nmd2J با انسان قابل مقایسه است. با این حال، انحطاط فیبر عضلانی در دیافراگم با از دست دادن آکسون حرکتی در عصب تفرنیک ارتباطی ندارد [106، 158، 307]. این بدان معناست که بین دژنراسیون نورون حرکتی و میوپاتی در این شکل از آتروفی عضلانی نخاعی تمایز واضحی وجود دارد.

درمان های تایید شده برای SMA

پیشرفت های قابل توجه در تحقیقات پایه و مطالعات بالینی راه را برای درمان های تایید شده SMA توسط FDA (سازمان غذا و دارو، ایالات متحده آمریکا) و همچنین EMA (آژانس دارویی اروپا، اتحادیه اروپا) هموار کرد.

همه این درمان های تایید شده بر استراتژی هایی با هدف افزایش بیان پروتئین SMN تمرکز می کنند، یا با مدولاسیون اتصال SMN2 برای افزایش گنجاندن اگزون 7 از طریق الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس (ASOs: Nusinersen/Spinraza™) یا مولکول های کوچک (Risdiplam/Evrysdigene™)، یا توسط انتقال ویروسی. معرفی یک cDNA کپی اضافی SMN1 (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) (شکل 2).

شکل 2 خلاصه تمام مطالعاتی است که در ادامه شرح داده شده و با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار خواهند گرفت. اطلاعات بیشتر را می توان از https://clinicaltrials.gov دریافت کرد. تمام درمان‌ها در مدل‌های موش برای SMA ایجاد شده‌اند و کارایی آنها با مدل‌های کشت سلولی بهینه‌سازی شده است.

بنابراین، آنها به عنوان یک داستان موفقیت آمیز برای تحقیقات ترجمه از مدل‌های پایه سلولی و علوم اعصاب مولکولی به سمت درمان‌های جدید برای درمان بیماری‌های عصبی هستند. در حال حاضر، سه روش درمانی مختلف برای SMA تأیید شده توسط FDA و EMA از استراتژی‌های متفاوتی برای تقویت SMN عملکردی و تمام طول استفاده می‌کنند. سطوح پروتئین

الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس (ASOs)، که با نام Spinraza™ شناخته می‌شوند، به صورت داخل نخاعی تزریق می‌شوند و برای مهار پرش اگزون 7 در رونوشت‌های SMN2 طراحی شده‌اند. مولکول‌های کوچکی مانند Evrysdi به صورت خوراکی اعمال می‌شوند و گنجایش اگزون 7 را مشابه ASOs تعدیل می‌کنند.

سومین گزینه درمانی، ژن درمانی از طریق کاربرد داخل وریدی سیستمیک ویروس 9 مرتبط با آدنو مرتبط با خود مکمل غیرتکثیر شونده (scAAV9) است که cDNA SMN1 (Zolgensma™) را به سلول های آلوده وارد می کند.

For more information:1950477648nn@gmail.com