توسعه درمانی برای آتروفی عضلانی نخاعی: دیدگاه‌هایی برای دیستروفی‌های عضلانی و اختلالات نورودژنراتیو قسمت 1

خلاصه

سابقه و هدف: تلاش‌های عمده‌ای در دهه گذشته برای توسعه و بهبود درمان‌های آتروفی عضلانی نخاعی پروگزیمال (SMA) صورت گرفته است. معرفی Nusinersen/Spinraza™ به عنوان یک درمان الیگونوکلئوتیدی آنتی سنس، Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ به عنوان یک ژن درمانی مبتنی بر AAV{0}}، و Risdiplam/Evrysdi™ به عنوان یک مولکول اصلاح کننده کوچک برای تداخل mRNA استاندارد جدیدی را تعیین کرده است. با تخریب عصبی

آتروفی عضلانی نخاعی پروگزیمال (SMA) یک اختلال ژنتیکی شایع است که بر سیستم عصبی بدن تأثیر می گذارد و باعث می شود عضلات بدن به تدریج آتروفی و ​​تحلیل بروند. افراد مبتلا به SMA اغلب با چالش های جسمی و زندگی زیادی روبرو هستند، اما حافظه آنها به خوبی حافظه بیشتر افراد است.

هیچ مدرکی مبنی بر تاثیر SMA بر حافظه وجود ندارد. بسیاری از بیماران SMA عملکرد حافظه بهبود یافته ای را نشان می دهند، احتمالاً به این دلیل که مجبور بوده اند در زندگی خود با چالش های متعددی روبرو شوند. بیماران SMA باید اطلاعاتی مانند سوابق پزشکی، دوز دارو و موارد منع مصرف برای حفظ سلامت و کیفیت زندگی خود را به خاطر بسپارند. آنها همچنین برای مقابله با چالش های زندگی روزمره، مانند مدیریت برنامه ها و رسیدگی به امور مالی، باید ذهن روشنی داشته باشند.

در حالی که افراد مبتلا به SMA ممکن است برای رویارویی با چالش های زندگی که با آن مواجه هستند به حمایت و کمک بیشتری نیاز داشته باشند، این بدان معنا نیست که توانایی های شناختی و حافظه آنها به خطر می افتد. توانایی تفکر، سطح هوش و توانایی یادگیری آنها با عموم مردم یکسان است و با تلاش و حمایت مناسب می توانند وظایف و فعالیت های مختلف را به انجام برسانند.

در خانواده ها و جوامع بیماران SMA، ما باید بر حمایت و کمک آنها برای کمک به آنها برای مقابله با چالش های مختلف تمرکز کنیم. در عین حال، ما باید بیماران SMA را نیز مثبت ببینیم، وضعیت آنها را درک کنیم و به افکار و خواسته های آنها احترام بگذاریم. افراد مبتلا به SMA به همان اندازه ذهن و حافظه قدرتمندی دارند و همچنین برای تحقق رویاها و آرزوهایشان باید مورد احترام و قدردانی قرار گیرند. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا سیستانش دسرتیکولا می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را نیز تنظیم کند. این مواد برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند. علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را تقویت کند، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز مواد مغذی و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

برای بهبود حافظه بر روی مکمل های بدانید کلیک کنید

بدن اصلی: درمان‌های SMA برای تداخل با اساس سلولی بیماری با اصلاح پیوند پیش mRNA و افزایش بیان پروتئین نورون حرکتی بقا (SMN) طراحی شده‌اند که فقط در سطوح پایین در این اختلال بیان می‌شود.

استراتژی‌های مربوطه را می‌توان برای مکانیسم‌های بیماری دیگر ناشی از از دست دادن عملکرد یا افزایش سمی جهش‌های عملکرد نیز اعمال کرد. توسعه روش‌های درمانی برای SMA مبتنی بر استفاده از سیستم‌های کشت سلولی و مدل‌های موش، و همچنین آزمایش‌های بالینی نوآورانه‌ای بود که شامل بازخوانی‌هایی بود که در ابتدا در مطالعات پیش‌بالینی معرفی و بهینه‌سازی شده بودند.

این در قسمت اول این بررسی خلاصه شده است. بخش دوم تحولات و دیدگاه‌های کنونی در مورد اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، دیستروفی عضلانی، پارکینسون و بیماری آلزایمر و همچنین موانعی را که برای معرفی درمان‌های مبتنی بر RNA و درمان‌های ژنی برای این اختلالات باید برطرف شوند، مورد بحث قرار می‌دهد.

نتیجه‌گیری: درمان‌های مبتنی بر RNA فرصت‌هایی را برای ایجاد درمان اختلالات عصبی پیچیده مانند اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، دیستروفی عضلانی، پارکینسون و بیماری آلزایمر ارائه می‌دهند.

تجربیات ایجاد شده با این داروهای جدید برای SMA و همچنین تجربیات در درمان های ژن AAV می تواند به گسترش طیف رویکردهای فعلی برای تداخل با مکانیسم های پاتوفیزیولوژیک در تخریب عصبی کمک کند.

واژه‌های کلیدی: بیماری نورون حرکتی، بیماری نورودژنراتیو، بیماری عضلانی، آتروفی عضلانی نخاعی، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، دیستروفی عضلانی، بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، کارآزمایی بالینی، ژن‌درمانی.

زمینه

آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) شایع ترین شکل اختلال عصبی عضلانی کشنده کودکان با توارث اتوزومی مغلوب است. ناشی از جهش های هموزیگوت از دست دادن عملکرد (LOF) ژن SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) [170] در کروموزوم 5 انسانی (5q13.2) است.

بنابراین، رویکردهای درمانی تاکنون بر بازیابی بیان SMN متمرکز شده‌اند. ساختار اختصاصی کروموزوم 5 انسانی با ژن دوم SMN (SMN2) مسئول تولید سلولی سطوح پایین پروتئین SMN است که برای حفظ ساختار و عملکرد نورون های حرکتی کافی نیست. SMN2 با یک اگزون 7 انتقال C به T با SMN1 متفاوت است. ، منجر به افزایش پرش اگزون 7 می شود [180,206].

بنابراین، روش‌هایی برای سرکوب پیوند جایگزین این اگزون، و ژن‌درمانی مبتنی بر AAV{0}}برای افزایش بیان پروتئین SMN در نورون‌های حرکتی، منجر به موفقیت در درمان انحطاط نورون‌های حرکتی در این بیماری شده است. بازیابی بیان پروتئین نیز یک هدف اصلی برای درمان است. توسعه در دیستروفی های نوع عضلانی دوشن و بکر [52، 72، 155].

بنابراین، درمان های مبتنی بر اولیگونوکلئوتید و همچنین درمان های ژنی در حال حاضر در این اختلالات آزمایش می شوند. تجربه با چنین درمان هایی به سرعت در حال پیشرفت است، و این نیز بر توسعه درمان برای سایر اختلالات عصبی مانند اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) تأثیر می گذارد.

درمان های الیگونوکلئوتیدی به طور انحصاری شانس افزایش بیان پروتئین هایی مانند SMN را ارائه نمی دهند، بلکه بیان پروتئین های جهش یافته با عملکرد پاتولوژیک در سایر اختلالات نورودژنراتیو را نیز سرکوب می کنند.

این فرصت‌های فنی بیشتری را برای تداخل با سایر مکانیسم‌های تخریب‌کننده عصبی ارائه می‌دهد. بررسی ما توسعه الیگونوکلئوتید آنتی‌سنس (ASO) و ژن‌درمانی برای SMA را بر اساس جستجوی ادبیات از طریق PubMed.gov و داده‌های منتشر شده از https://clinicaltrials.gov خلاصه می‌کند.

بخش دوم به فرصت‌ها و چالش‌های مرتبط با توسعه بیشتر این رویکردها برای درمان سایر اختلالات نورودژنراتیو و دیستروفی‌های عضلانی می‌پردازد.

آتروفی عضلانی نخاعی (SMA): مکانیسم های بیماری و شناسایی اهداف برای درمان

ارائه بیماری و طبقه بندی آتروفی عضلانی نخاعی (SMA)

شکل شدید آتروفی عضلانی ستون فقرات پروگزیمال، که بیماری Werdnig-Hofmann [122، 123، 316] نیز نامیده می شود، شایع ترین اختلال عصبی عضلانی کشنده تک ژنتیکی کودکان است.

شکل خفیف‌تری از آتروفی عضلانی نخاعی پروگزیمال نیز وجود دارد که در ابتدا به‌عنوان یک بیماری عصبی متمایز در نظر گرفته می‌شد [160]. با این حال، پس از شناسایی نقص ژن زمینه ای [170]، مشخص شد که هر دو بیماری ناشی از حذف هموزیگوت ژن Survival Motor Neuron 1 (SMN1) در کروموزوم انسانی 5q13.2 است.

همه اشکال 5q-SMA (نوع 1-4) دارای بروز 1/6{7}}-10000 در سراسر جهان هستند [77، 229، 231، 305].

SMA به دنبال توارث اتوزومی مغلوب است. اختلال عملکرد و از دست دادن نورون های حرکتی ستون فقرات بارزترین ویژگی های پاتولوژیک است که باعث ضعف و آتروفی به ویژه در گروه های عضلانی پروگزیمال و نارسایی تنفسی می شود. بسته به شروع و شدت بیماری، SMA به چهار نوع از شدیدترین نوع 1 تا نوع متوسط ​​2 و خفیف تر طبقه بندی می شود. انواع 3 و 4 (بدون شروع) [69، 70، 78، 230].

این طبقه بندی عمدتاً بر نقاط عطف حرکتی به دست آمده با مضرات همپوشانی مکرر بین انواع مختلف متمرکز است. بنابراین، یک طبقه بندی اضافی برای پوشش تغییرات دینامیکی در فنوتیپ بالینی پس از درمان نیز معرفی شده است. این طبقه بندی جدید افراد غیر نشسته (نوع 1-2)، نشسته (نوع 2-3) و واکر (نوع 3-4) را متمایز می کند [197] که در جدول 1 خلاصه شده است.

ژنتیک SMA

دو ژن نورون حرکتی بقا: SMN1 و SMN2

انسان حامل دو ژن SMN (SMN1 و SMN2) در یک ناحیه تکراری در کروموزوم 5q است. هموزیگوت یا جهش SMN1 باعث SMA می شود، در حالی که از دست دادن SMN2 معمولاً با بیماری مرتبط نیست. در طول تکامل، تکثیر ژن SMN در مرحله پستانداران غیر انسانی رخ داد [251]. در موش های آزمایشگاهی و سایر جوندگان، ژن Smn تکراری نیست[263، 264].

SMN1 و SMN2 فقط در چند نوکلئوتید متفاوت هستند. از اهمیت ویژه‌ای انکسون 7 انتقال C به T در SMN2 سانترومر است که باعث پیوند جایگزین اگزون 7 می‌شود. بیشتر رونوشت‌های ژن SMN2 فاقد حوزه‌های کدگذاری‌شده اگزون هستند، که در نتیجه فقط 5 تا 10 درصد پروتئین SMN تمام طول در مقایسه با 100٪ پروتئین SMN تمام طول از رونوشت های SMN1 (شکل 1).

بنابراین، SMN2 تنها می تواند تا حدی ضرر SMN1 را جبران کند [180، 206، 207]. اکثر بیماران SMA دارای 2-3 نسخه SMN2 هستند. این امکان تولید سلولی تقریباً 10 تا 30 درصد پروتئین SMN تمام قد را در مقایسه با کنترل های سالم با نسخه های ژن دست نخورده SMN1 فراهم می کند. بنابراین، شماره کپی SMN2 مهمترین اصلاح کننده ژنتیکی شدت بیماری SMA است [85، 319].

اکثر بیماران SMA شدیداً آسیب دیده حذف هموزیگوت SMN1 را دارند در حالی که اکثر بیماران SMA نوع 2 و 3 عدم وجود هموزیگوت SMN1 را به دلیل تبدیل ژن SMN1 به SMN2 نشان می دهند [37، 318].

تبدیل ژن یک علت رایج برای تغییرات تعداد کپی ژن SMN2 است که تعداد کپی ژن SMN2 را از 2 به 3 یا 4 افزایش می دهد [40]. چهار نسخه از SMN2 معمولاً پروتئین SMN عملکردی کافی را برای یک فنوتیپ بیماری خفیف [85، 185] در بیماران SMA نوع 3 تولید می کنند. در حدود 5 درصد از بیماران SMA، جهش های نقطه ای در ژن SMN1 بیشتر در اگزون های 6 و 7 شناسایی می شوند [320].

چنین مواردی "هتروزیگوت های مرکب" نامیده می شوند - با حذف/تبدیل در یک آلل و جهش نقطه ای در دیگری.

به غیر از 5q-SMA، اشکال دیگری از آتروفی‌های عضلانی نخاعی وجود دارد که می‌توانند بر اساس فنوتیپ بیماری و وراثت ژنتیکی به دسته‌های زیر طبقه‌بندی شوند: آتروفی‌های عضلانی ستون فقرات دیستال اتوزومال مغلوب و اتوزومال غالب (DSMA). آتروفی‌های عضلانی ستون فقرات پروگزیمال اتوزومال غالب؛ آتروفی‌های عضلانی غیر{2}}آتروفی‌های ماهیچه‌ای نخاعی و پیازی مغلوب اتوزومی. SMAهای مغلوب مرتبط با X.

اصلاح کننده های ژنتیکی در SMA

تجزیه و تحلیل بیان دیفرانسیل گسترده ترانسکریپتوم RNA کل از سلول های لنفوبلاستوئید، مشتق شده از خواهر و برادرهای دارای کمبود SMN{1} با فنوتیپ بیماری ناهماهنگ، ارتباط معنی داری را بین شدت بیماری و بیان پلاستین 3 (PLS3) نشان داد [224].

PLS3 mapsto Xq23 [282]. این ژن بر روی کروموزوم X قرار دارد و به عنوان یک اصلاح کننده جنسی خاص SMA ظاهر می شود. پلاستین به طور تکاملی حفظ شده و به عنوان تعدیل کننده اسکلت سلولی اکتین عمل می کند.

Tus نقش مهمی در مهاجرت سلولی، چسبندگی و اگزو و اندوسیتوز دارد[321]. اصلاح‌کننده‌های ژنتیکی اضافی در SMA عبارتند از Neurocalcin delta (NCALD) و Calcineurin مانند EF-handProtein 1 (CHP1).

هر دو پروتئین به‌عنوان حسگرهای Ca{0} و پروتئین‌های متصل شونده کلسیم عمل می‌کنند [124، 143، 246].

هر سه اصلاح کننده SMAprotective در مونتاژ snRNP های اسپلیسئوزومی فعال نیستند. از آنجایی که آنها در تعدیل فرآیندهای سلولی مختلف از جمله نجات اندوسیتوز آسیب دیده در سلول‌های دارای کمبود Smn و مدل‌های حیوانی نقش دارند [64، 124، 143، 246]، این اصلاح‌کننده‌های SMA به اهداف درمانی بالقوه تبدیل شدند.

For more information:1950477648nn@gmail.com