توسعه درمانی برای آتروفی عضلانی نخاعی: دیدگاه‌هایی برای دیستروفی‌های عضلانی و اختلالات نورودژنراتیو قسمت 2

عملکرد سلولی و مولکولی SMN

پروتئین SMN در همه جا بیان می شود و نه تنها در سیستم عصبی، به ویژه در نورون های حرکتی یافت می شود. SMN در یک کمپلکس پروتئینی عمل می کند که واسطه مونتاژ snRNP تکئوزومی است [91، 176، 194، 233].

سیستم عصبی یک سیستم بیولوژیکی پیچیده است که فعالیت های مختلف بدن انسان از جمله تفکر، عمل و حافظه را کنترل می کند. برای بهبود حافظه، سلامت سیستم عصبی حیاتی است.

ارتباط بین سیستم عصبی و حافظه توسط نورون های مغز نشان داده می شود که وظیفه انتقال اطلاعات و ایجاد ارتباط در مغز را بر عهده دارند. وقتی چیزی یاد می گیریم یا تجربه می کنیم، نورون های مغز ارتباطات جدیدی ایجاد می کنند و به ما کمک می کنند اطلاعات بیشتری را به خاطر بسپاریم.

در عین حال، سیستم عصبی نیز می تواند نقش مهمی در فرآیند حافظه ما ایفا کند. حافظه در ذهن از اتصالات و فعالیت های همزمان تعداد زیادی نورون تشکیل شده است. سیستم عصبی به ما کمک می کند تا این خاطرات را تقویت و تثبیت کنیم و آنها را قوی تر و ماندگارتر کند.

با این حال، برخی از اختلالات عصبی نیز می توانند بر حافظه ما تأثیر بگذارند. به عنوان مثال، استرس مزمن یا کمبود خواب می تواند عملکرد طبیعی سیستم عصبی را مختل کند و باعث کاهش حافظه ما شود. بنابراین، ما باید برخی اقدامات پیشگیرانه را برای حفظ سلامت سیستم عصبی خود انجام دهیم.

برخی از عادات سبک زندگی سالم مانند خواب کافی، ورزش مناسب و رژیم غذایی متعادل برای سلامت سیستم عصبی بسیار مفید هستند. علاوه بر این، مطالعه بیشتر، یادگیری دانش جدید بیشتر و به چالش کشیدن بیشتر خود نیز می تواند فعالیت سیستم عصبی را تحریک کرده و به بهبود حافظه کمک کند.

به طور خلاصه، ارتباط بین سیستم عصبی و حافظه بسیار نزدیک است و حفظ سلامت سیستم عصبی برای حافظه ما بسیار مهم است. تا زمانی که اقدامات مناسب را انجام دهیم و فعالانه زندگی سالم و رضایت بخشی را حفظ کنیم، مطمئناً خاطرات بهتری خواهیم داشت. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از ترکیبات فعال متعددی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق مسیرهای مختلف ارتقا دهند.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

حذف ژن کلاسیک Smn در موش باعث مرگ جنینی اولیه [264] می شود که با نقش اساسی Smn در همه انواع سلولی به عنوان یک پروتئین سلولی ضروری برای پردازش قبل از mRNA مطابقت دارد.

موش هایی با حذف هموزیگوت ژن Smn درون زا با 2 نسخه تراریخته اضافی از SMN2 انسانی دچار SMA شدید می شوند، بنابراین SMA نوع 1 را در انسان تقلید می کنند [208].

با این حال، سطوح mRNA در اکثر اندام‌های این موش‌ها از جمله مغز نرمال به نظر می‌رسد، و پیرایش رونوشت‌های تعریف‌شده بی‌تأثیر است [140]. این نشان می‌دهد که پردازش pre-mRNA‌ها از جمله پیرایش به طور کلی در SMA تحت تأثیر قرار نمی‌گیرد.

با این حال، نمی توان رد کرد که تعداد کمی از رونوشت ها به سطوح بالایی از پروتئین SMN و کمپلکس SMN نیاز دارند، بنابراین سطوح SMN که می تواند از حداکثر چهار نسخه SMN2 تولید شود در چنین سلول هایی کافی نیست.

مطالعات انجام شده در مگس سرکه شواهدی ارائه کرده است که رونوشت‌های خاصی که به کمپلکس اتصال جزئی U11/12 نیاز دارند، نسبت به اکثر رونوشت‌هایی که از طریق U1، 2، 4، 5، پردازش می‌شوند، در برابر کاهش Smn آسیب‌پذیرتر هستند [132, 177,181]. کمپلکس اسپلایسوم اصلی وابسته با این حال، این یافته‌ها با مشاهده اینکه رشد سیب‌زمینی‌های سرخ کرده با کمبود Smn، به طور کلی، به تعویق می‌افتد و اینکه U11/{12}}پیش mRNA وابسته به قبل از رشد طبیعی تنها در مراحل بعدی لاروی رخ می‌دهد، به چالش کشیده شده‌اند [98].

بنابراین، سطوح پایین‌تر U11/12 تغییرات mRNA وابسته به کمپلکس کوچک می‌تواند نشان‌دهنده تأخیر رشد لارو در فیس‌های دارای کمبود Smn باشد. اگرچه U11/12 و همچنین حفظ اینترون وابسته به U{6} در رونوشت‌های مگس‌ها و موش‌های دارای کمبود Smn مشاهده شده است، تنها تعداد کمی از آن‌ها به صورت تکرارپذیر تأیید شدند، مانند TMEM41B/Stasimon و Mdm2/4[66, 181, 275 ، 300].

علیرغم مشاهده اینکه بازیابی بیان Mdm2/4 تا حدودی عملکرد حرکتی را بهبود می بخشد، این بازیابی Mdm2/4 تأثیر مفیدی بر بقای موش های SMA ندارد [300].

در کنار اجزای مجموعه کلاسیک SMN، شرکای تعامل اضافی SMN شناسایی شده‌اند. از جمله hnRNP R [256]، TDP{1}} [296]، FUS [323] و HuD[82] که در بسیاری از عملکردهای عصبی از جمله تنظیم رونویسی، پردازش پیش از mRNA هسته ای، صادرات هسته ای و انتقال درون سلولی بسیاری از mRNA ها نقش دارند. [4، 18، 81، 82، 102، 104، 110، 218، 255، 325،326].

به طور خاص، جابجایی آکسونی -actinmRNA به شدت در نورون‌های دارای کمبود Smn- [255]، hnRNP R-[102] و TDP{5}} [33] مختل می‌شود. شریک تعامل HnRNP R asan SMN در هسته و سیتوزول، از جمله آکسون های نورون های حرکتی یافت می شود [68,256]. در انتقال درون سلولی mRNA و سایر انواع RNA در آکسون ها نقش دارد [32، 34، 261].

تنظیم بیان SMN در طول توسعه

بیان رشدی SMN در موش ها و انسان ها ویژگی های دینامیکی منحصر به فردی را نشان می دهد. سطح پروتئین SMN در طول رشد قبل از تولد بالا و در مراحل اولیه پری ناتال کاهش می یابد [20، 38، 97، 140، 144، 240،241].

در خون، سطوح بیان SMN بالاتر در کودکان خردسال در مقایسه با بزرگسالان مشاهده می شود [309، 330]. سطح متوسط ​​پروتئین SMN در افراد سالم قبل از تولد 2 برابر بیشتر از کودکان زیر 3 ماه پس از زایمان بود.

این تفاوت در طول توسعه افزایش می یابد. سطوح پروتئین SMN حدود 6 برابر در نمونه‌های بافت کالبد شکافی انسان (طناب نخاعی کمر یا قفسه سینه) در افراد 3 ماهه تا 14 ساله کاهش می‌یابد [240، 241] در مقایسه با نمونه‌های مراحل جنینی. سطوح SMN در نمونه های نخاع انسان از بیماران SMA در مراحل پس از زایمان (تا 3 ماهگی) در مقایسه با افراد سالم چهار برابر کمتر است.

کاهش سطح بالای پروتئین SMN قبل از تولد در مراحل اولیه پس از تولد نیز در قشر پیشانی، دیافراگم و ماهیچه های اسکلتی مشاهده شد [240، 241]. سطح پروتئین SMN فقط با سطوح رونوشت mRNA totalSMN1 و SMN2 در نمونه های بافت قبل از تولد ارتباط متوسطی دارد.

کاهش متوسط ​​سطوح mRNA SMN2 تمام طول SMN1 در مراحل اولیه پس از تولد در بافت های افراد سالم در مقایسه با سطح پروتئین خفیف است [240، 241]. این نشان می‌دهد که سطوح پروتئین SMN در مراحل اولیه پس از تولد، مستقل از فعالیت پروموتور SMN [71، 206، 207، 257] از طریق مکانیسم‌های پس از رونویسی [53، 149] کاهش می‌یابد. در موش ها، سطح پروتئین Smn در طناب نخاعی بین روزهای جنینی (E) 14 و 19 کاهش می یابد.

این دوره با کاهش بیشتر بین روزهای پس از زایمان (P) 5 و 15 دنبال می شود [140]. در حال حاضر، مکانیسم هایی که بیان SMN را در سطوح پس از رونویسی و پس از ترجمه تنظیم می کنند، به طور کامل حل نشده اند. هر دو، کنترل ترجمه و تنظیم تخریب پروتئین Smn می تواند نقش داشته باشد.

ناپایداری پروتئین SMNΔ7 توسط یک دگرون علامت‌دار تخریب (SMNΔ7-DEG) که توسط C-پایانه جدید در پروتئین کوتاه شده از ژن SMN2 ایجاد می‌شود، واسطه می‌شود [45]. غیرفعال سازی SMNΔ7-DEG توسط یک جهش نقطه ای، SMNΔ7 را تثبیت می کند، که به نوبه خود می تواند از دست دادن SMN را در خطوط سلولی جبران کند.

SMA: نورون حرکتی و آسیب شناسی عصبی عضلانی

همانطور که قبلاً گفته شد، سطوح نسبی پروتئین SMN در بالاترین مراحل قبل از تولد در انسان و در موش (1 هفته قبل از تولد) است [140، 240، 241] که حاکی از نقش مهم تمایز سلولی SMN است. در نورون‌های حرکتی، این دوره از سطوح بالای پروتئین SMN مصادف با مرحله رشد است که این نورون‌ها آکسون‌ها را رشد می‌دهند و تماس‌های سیناپسی با فیبرهای ماهیچه‌ای اسکلتی/خط دار ایجاد می‌کنند تا صفحات انتهایی عصبی عضلانی ایجاد شود.

این یافته ها نشان می دهد که مقادیر بالای پروتئین SMN برای رشد مناسب سیستم عصبی عضلانی لازم است [38,140, ​​141]. در طول رشد اولیه قبل از تولد، حدود نیمی از نورون‌های حرکتی پس از میتوز که در ابتدا در نخاع ایجاد شده‌اند، دچار مرگ سلولی فیزیولوژیکی می‌شوند. مرگ سلولی رشدی توسط عوامل نوروتروفیک کنترل می شود [11، 116، 129، 234، 265، 266، 268].

در انسان و همچنین در موش، کمبود SMN از دست دادن نورون حرکتی را در طول این دوره حیاتی رشد تقویت نمی کند. این دوره تکاملی مرگ فیزیولوژیکی نورون حرکتی با حذف سیناپس‌ها با حذف سیناپس‌های اضافی [173] دنبال می‌شود، به طوری که یک فیبر عضلانی تنها از یک نورون حرکتی ورودی سیناپسی دریافت می‌کند.

این پنجره زمانی حذف پلی سیناپسی مصادف است با بدتر شدن عملکرد حرکتی و انحطاط نورون حرکتی حداقل در مدل های موش SMA نوع 1 و 2 [103، 126، 166]. در طول این مرحله، حدود 17 تا 29 درصد از نورون های حرکتی در مدل های SMA نوع 1 موش گم می شوند. در مقایسه با جوجه های سالم [208]. از دست دادن نورون حرکتی پس از این مراحل اولیه پس از زایمان ادامه می یابد. در موش‌های هتروزیگوت Smn که تنها یک آلل از Smn حذف می‌شود و منجر به کاهش 50 درصد از سطح پروتئین Smn می‌شود، حدود 50 درصد از نورون‌های حرکتی در مرحله 12 ماهگی از بین می‌روند [140، 274].

به همین ترتیب در کودکان مبتلا به SMA نوع 1، از دست دادن نورون حرکتی شدید در مرحله پایانی بیماری مشاهده شده است. در سنین 5 تا 22 ماهگی، از دست دادن نورون حرکتی در بیماران مبتلا به نوع 1SMA به بیش از 70 درصد افزایش می یابد [272]. هنگامی که نورون های حرکتی از جنینSmn جدا می شوند-/-. موش های SMN2 و کشت برای دوره های تا 7 روز، مرگ سلولی افزایش نمی یابد اما گسترش آکسون به طور قابل توجهی تغییر می کند.

این نقص آکسونی [139، 156، 255] به عنوان یک ویژگی برجسته ظاهر می شود و همچنین در سایر مدل های حیوانی فاقد Smn مانند گورخرماهی مشاهده می شود [192، 317]. رشد آکسون معیوب با کاهش دینامیک اکتین [211، 255] و تحریک پذیری تغییر یافته از طریق کانال های Ca{9}} دارای ولتاژ مرتبط است [139].

درمان SMA و موش های کنترل با مدولاتور کانال کلسیم R-Roscovitine منجر به افزایش تعداد اتصالات عصبی عضلانی حفظ شده و حتی بازسازی شده (NMJs) می شود [291]. بنابراین، فعالیت پیش سیناپسی معیوب و کاهش انتشار فرستنده به آسیب شناسی و انحطاط اتصالات عصبی عضلانی و آکسون در SMA کمک می کند.

یک ویژگی پاتولوژیک مشترک و مشخصه SMA این است که گروه های عضلانی پروگزیمال آسیب پذیرتر از عضلات دیستال به نظر می رسند. به عنوان مثال، گروه های عضلانی حرکات انگشت اشاره کمتر از عضلات ذوزنقه، دلتوئید، چهارسر ران یا گاستروکنمیوس تحت تأثیر قرار می گیرند [69]. به نظر می‌رسد که این یک دیدگاه خلاف واقع است، زیرا نورون‌های حرکتی با آکسون‌های بلند معمولاً آسیب‌پذیرتر از آنهایی با آکسون‌های کوتاه‌تر در نظر گرفته می‌شوند. با این حال، نورون های حرکتی که گروه های عضلانی را برای کنترل موقعیت عصب دهی می کنند، معمولاً واحدهای حرکتی بزرگی با آکسون های حرکتی بسیار منشعب تا چندین هزار پایانه تولید می کنند.

در مقابل، واحدهای حرکتی برای حرکات ظریف انگشتان یا وضعیت بدن معمولا کوچک هستند. به عنوان مثال، واحد حرکتی عضلات انگشت مانند اولین ماهیچه کمری در محدوده 100 است [84، 115]. در مقابل، عضله معده دارای نسبت عصب دهی 1000-2000 فیبر عضلانی در هر نورون حرکتی است [84]. بنابراین، به نظر می رسد آسیب پذیری نورون های حرکتی در SMA با اندازه واحدهای حرکتی مرتبط است. آکسون‌های نورون‌های حرکتی حاوی سطوح نسبتاً بالایی از mRNA هستند که به این بخش‌های عصبی دیستال منتقل می‌شوند، جایی که به صورت محلی ترجمه می‌شوند [34، 220، 261].

رونوشت‌هایی که اکتین، پروتئین‌های میتوکندری یا اجزای زون‌های فعال پیش‌سیناپسی را کد می‌کنند، در آکسون‌های حرکتی بسیار غنی شده‌اند. به نظر می رسد انتقال این رونوشت ها در نورون های حرکتی Smndefcient بسیار مختل شده است [34، 211، 261].

به نظر می رسد تا حدودی جابجایی معیوب رونوشت های این پروتئین ها در نورون های حرکتی با تعداد کم شاخه های آکسونی و تعداد کم اتصالات عصبی عضلانی که توسط این شاخه ها انجام می شود جبران شود.

با این حال، در نورون‌های حرکتی واحدهای حرکتی بزرگ، چنین فرآیندهای جبرانی ممکن است محدود باشد و احتمالاً منجر به انحطاط بخش‌های پیش سیناپسی و انحطاط رتروگراد آکسون‌ها شود.

For more information:1950477648nn@gmail.com