توسعه درمانی برای آتروفی عضلانی نخاعی: دیدگاه‌هایی برای دیستروفی‌های عضلانی و اختلالات نورودژنراتیو قسمت 9

SOD1

ژن کد کننده سوپراکسید دیسموتاز Cu/Zn (SOD1) اولین جهش شناسایی شده ای بود که باعث fALS شد [62,254].

سوپراکسید دیسموتاز (SOD) یک آنزیم آنتی اکسیدانی مهم است که در حفظ تعادل ردوکس در سلول ها نقش دارد. تحقیقات نشان می دهد که رابطه نزدیکی بین SOD و حافظه وجود دارد.

اول از همه، SOD می تواند رادیکال های آزاد را در بدن از بین ببرد، آسیب اکسیداتیو به غشای سلولی را کاهش دهد و از ساختار و عملکرد نورون ها محافظت کند. این به بهبود عملکرد حافظه به خصوص در افراد مسن کمک می کند. یک مطالعه نشان داد که سطوح SOD در افراد مسن ارتباط نزدیکی با توانایی‌های شناختی آنها دارد و سطوح بالاتر بیان SOD با توانایی‌های شناختی بهتر مرتبط است.

ثانیا، SOD همچنین می‌تواند تولید نورون‌ها را تقویت کرده و انعطاف‌پذیری مغز را بهبود بخشد. این برای حفظ و تقویت حافظه بسیار مهم است. یک مطالعه نشان می دهد که SOD می تواند تکثیر سلول های بنیادی عصبی را در ناحیه هیپوکامپ مغز تحریک کرده و عملکرد حافظه را بهبود بخشد.

علاوه بر این، SOD همچنین می تواند پاسخ های التهابی را کاهش دهد و مرگ نورون ها را مهار کند. این همچنین تأثیر مثبتی در پیشگیری از زوال شناختی و بیماری دارد.

به طور خلاصه، یک رابطه نزدیک بین SOD و حافظه وجود دارد. در زندگی روزمره، می‌توانیم با افزایش مصرف SOD از سلول‌های مغز محافظت کنیم و عملکرد حافظه را بهبود ببخشیم، مانند مصرف بیشتر غذاهای غنی از SOD مانند زغال اخته، کلم بروکلی و غیره. در عین حال، حفظ یک سبک زندگی سالم مانند متعادل ورزش و کار منظم و استراحت نیز برای ترویج تولید و نگهداری SOD مفید است. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از بسیاری از مواد فعال موجود در آن ناشی می شود، از جمله اسید تانیک، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق مسیرهای مختلف ارتقا دهند.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

اکثر جهش های SOD1 (18.9٪) با fALS مطابقت دارد، در حالی که 1.2٪ با موارد sALS مطابقت دارد [334]، که هر دو الگوی وراثتی غالب را نشان می دهند [6-8]. اکثر جهش‌های SOD1 ایجادکننده ALS هیچ ارتباطی بین فعالیت آنزیمی SOD1 و شدت بیماری ALS نشان نمی‌دهند [48، 221، 269].

از دست دادن عملکرد Sod1 در موش های ناک اوت ژن Sod1 باعث ایجاد نقص در افزایش طول آکسون حرکتی [142] یا تخریب نورون حرکتی [244] نمی شود. علاوه بر این، وجود یا عدم وجود Sod1 درون‌زا موش بر بقای موش‌هایی که ژن SOD1G85R انسانی را بیان می‌کنند، تأثیری نمی‌گذارد [36].

این استدلال برای یک GOF سمی است، اگرچه SOD1-LOF ممکن است به طور کامل حذف نشود. در یک مطالعه بالینی فاز 1/2/3 کنترل شده با پلاسبو که اخیراً تکمیل شده است، SOD1 توسط ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 8 دسامبر 2015 تا 24 مارس 2021) برای خاموش کردن جهش یافته و همچنین آلل20 نوع وحشی مورد هدف قرار گرفت. ]. این یک مطالعه 3-بخش (A، B، C) برای بررسی اثربخشی، ایمنی و تحمل BIIB067 بود.

تجویز BIIB067 منجر به سرکوب تقریباً 36 درصدی SOD1 در CSF شد که برای بیماران SOD{3}}ALS بی‌خطر به نظر می‌رسید[201]. این باز ماند، که آیا این برای سرکوب طولانی مدت اثرات سمی SOD1 جهش یافته کافی است، اگرچه تجویز بی خطر به نظر می رسد.

فقط برخی از عوارض جانبی مربوط به پونکسیون کمری گزارش شده است[201]. دو بخش اول (فاز 1/2) در درجه اول برای ارزیابی عملکرد حرکتی طراحی نشده بودند. با این حال، آنها نشان دادند که این درمان احتمالاً پیشرفت بیماری را کند می‌کند و منجر به عملکرد بهتر در آزمایش‌های قدرت حیاتی و دینامومتری دستی می‌شود [201]. این اثرات در فاز 3 که در ماه مه 2019 آغاز شد، برای ارزیابی اثربخشی بالینی دنبال شد.

همه انواع جهش SOD1 و سطوح شدت بیماران علامت دار ALS گنجانده شد. برای بررسی اثرات درمانی BIIB067 در بیماران ALS پیش علامتی، مجدداً یک مطالعه فاز 3 کنترل شده با دارونما (که در حال حاضر در وضعیت استخدام است) در 17 می 2021 آغاز شد (NCT04856982). هدف اصلی ارزیابی اثربخشی BII067 در بیماران ALS-SOD1 پیش علامتی با سطوح نوروفیلامان بالا است.

اهداف ثانویه شامل ارزیابی ایمنی، فارماکودینامیک و بیومارکرهای پاسخ درمانی است. تاریخ تخمینی اتمام مطالعه نیمه دوم سال 2027 است.

C9ORF72

حداقل در اروپا و ایالات متحده، شایع ترین علت ژنتیکی هر دو ALS و دمانس فرونتوتمپورال (FTD) گسترش مکرر هگزانوکلئوتیدی GGGGCC (G4C2) در چارچوب خواندن باز 72 (C9ORF72) ژن بومی سازی شده روی کروموزوم 9 است.

این جهش تقریباً 34 درصد از fALS و نزدیک به 25 درصد از موارد خانوادگی FTD (C9ALS/FTD) در جمعیت های اروپایی را تشکیل می دهد [302، 334]. تا 25 تکرار G4C2 در افراد سالم یافت می شود، در حالی که بیماران C9ALS/FTD صدها تا هزاران تکرار را دارند [60، 245، 253].

گسترش در اینترون 1 قرار دارد که همچنین حاوی ناحیه پروموتر رونوشت دوم برای C9ORF72 است [161، 204، 205]. بنابراین، کاهش سطح بیان دوم مربوطه به کاهش سطح پروتئین C9ORF72 در چنین بیمارانی رونویسی شد.

با این حال، این منطقه گسترش اینترونیک نیز از طریق یک شکل غیر متعارف بیوسنتز پروتئین (ترجمه غیر AUG [RAN] مرتبط با تکرار) [15، 212، 335] ترجمه می شود. بر اساس مشاهدات کانون های RNA یا RNA های نابجا و همچنین تولید پروتئین های تکرار دی پپتیدی سمی هموپلیمری (DPRs) از طریق ترجمه RAN [94,163, 205, 212, 286, 290, 315]، به نظر می رسد مکانیزم GOF رخ می دهد.

کانون های RNA آنتی سنس برای جداسازی پروتئین های متصل شونده به RNA (RBPs) شناخته شده اند که منجر به LOF نورون های مربوط به RBPsin می شود [163، 168، 189]. کاهش C9orf72 در نورون های حرکتی جدا شده موش منجر به تغییرات در رشد آکسون و تمایز پیش سیناپسی می شود[278].

این فنوتیپ همچنین در نورون های حرکتی مشتق از سلول های بنیادی پرتوان القایی (iPSC) بیماران C9ORF72 ALS مشاهده می شود و شبیه برخی از تغییراتی است که در مدل های کشت سلولی SMA مشاهده می شود. بر اساس این یافته ها، یک رویکرد درمانی ترکیبی با خاموش کردن RNA های حاوی G4C{4} و افزایش همزمان بیان C9ORF72 توسط ژن درمانی برای بیماران C9ORF72 پیشنهاد شده است [101].

ASOBIIB078 که رشته حسی رونوشت‌های C9ORF72 حاوی تکرار هگزانوکلئوتید G4C2 را هدف قرار می‌دهد، برای ایمنی و تحمل‌پذیری در فاز 1 کارآزمایی بالینی با بیماران بزرگسال C9ORF72 ALS آزمایش شده است (NCT03626012).

این مطالعه هنوز با پایان تخمینی پایان سال 2021 فعال است. کارآزمایی با یک مطالعه توسعه فاز 1 (NCT04288856) برای ارزیابی ایمنی طولانی مدت، تحمل پذیری، فارماکوکینتیک و اثرات بر پیشرفت بیماری کاربرد BIIB078 در بیماران C9ORF72 که قبلاً درمان شده بودند، آغاز شد. . این مطالعه هنوز در حال ثبت نام است و تخمین زده می شود که در اواسط سال 2023 تکمیل شود.

FUS

جهش در FUS/TLS (در سارکوم/ترنسلوکاتدین لیپوسارکوم ذوب شده) یک علت ژنتیکی برای اشکال نادر offALS و FTD است [35، 162، 303، 304]. جهش های FUS در 4 درصد از بیماران fALS و کمتر از 1 درصد از بیماران SALS [61، 334] با الگوی توارث اتوزومال غالب وجود دارد.

پروتئین FUS متصل شونده به DNA/RNA که در همه جا بیان می شود، در شرایط فیزیولوژیکی عمدتاً روی هسته قرار می گیرد [333]. FUS در ترمیم DNA نقش دارد [313] اما در چندین جنبه از متابولیسم RNA از جمله تنظیم رونویسی [188، 288]، پیرایش جایگزین [121، 135، 164، 252]، انتقال mRNA [96]، mRNA به عنوان یک پروتئین اتصال دهنده به RNA عمل می کند. پایداری [145، 297، 327] و بیوژنز microRNA [105، 213].

GOF و LOF سمی ناشی از تجمع FUS و مکان یابی نادرست سیتوپلاسمی در پاتوژنز FUS-ALS/FTD نقش دارند [150]. یک رویکرد درمانی مبتنی بر ASO برای ALS ناشی از جهش خاص FUS (P525L) که با شکل تهاجمی ALS با شروع نوجوانی همراه است، آغاز شده است. درختی از این بیماران FUS-ALS Jacifusen، ASO شخصی شده را دریافت کرده است [13].

یک بیمار FUS-ALS که قبلاً دچار مشکلات تنفسی شده بود، این درمان شخصی سازی شده ASO را دریافت کرد و یک سال بعد درگذشت [14]. نتایج اولیه از این مورد حاکی از این است که اثرات نامطلوب ممکن است با از بین بردن FUStranscript نوع وحشی نیز ظاهر شود. FUS به عنوان یک پروتئین متصل به RNA با رونوشت های حدود 5500 ژن تعامل دارد [164].

بنابراین، از بین بردن FUS از طریق یک رویکرد ASO می‌تواند با گردش RNA با اینترون‌های طولانی، که بسیاری از آنها به‌ویژه برای پروتئین‌های سیناپسی کدگذاری می‌کنند، تداخل ایجاد کند [164]. کاهش چنین رونوشت ها و پروتئین های متناظر نورون های جونده اولیه باعث تغییرات مورفولوژیکی مانند بزرگ شدن مخروط های رشد [225]، نوریت های کوتاه تر [134، 225]، خارهای دندریتیک غیرطبیعی [95، 327]، و انتقال عصبی تغییر یافته [297] می شود.
در داخل بدن، از بین بردن FUS در نورون های هیپوکامپ موش باعث افزایش تجمع فسفو تاو و همچنین کاهش نوروژنز و در نتیجه یک فنوتیپ FTD مانند می شود [134، 297]. این داده‌ها در نهایت نیازمند تلاش‌های افزایش یافته در اکتشاف درمان‌هایی هستند که به طور خاص بیان FUS را هدف قرار می‌دهند.

Jacifusen قرار است به هشت بیمار اضافی با جهش FUS داده شود (Figueiredo, M. (2020)-Colaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS، دسترسی به 3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -صندوق-همکاری-تجربی-درمانی-برای-بیماران-با-نادر/). آزمایش‌های دیگری با ION{17}}CS1 برنامه‌ریزی شده است که این جهش FUS را نیز هدف قرار می‌دهد.

استخدام برای این کارآزمایی در ژوئن 2021 آغاز خواهد شد و تاکنون هیچ اطلاعات بالینی در دسترس نیست. ژن درمانی های مربوط به SOD1-، C9ORF72- و FUSALS در شکل 4 نشان داده شده است.

اصلاح کننده های ژنتیکی در ALS

آتاکسین{0}} پروتئینی است که توسط ژن ATXN2 کدگذاری شده است. گسترش مجرای پلی گلوتامین در ژن ATXN2 انسان منجر به آتاکسی نخاعی مخچه ای نوع 2 (SCA2) می شود [131,238, 262]. SCA2 با دژنراسیون عصبی در مخچه و زیتون تحتانی مشخص می شود که باعث آتاکسی، پارکینسونیسم و ​​زوال عقل می شود. بیش از ده سال پیش، کشف شد که این گسترش تکرار CAG با خطر بالاتری برای ALS همراه است [76].

از سال 2017، مشخص شده است که کاهش سطوح آتاکسین-2 از طریق رویکردهای ASO، طول عمر را افزایش می‌دهد و نقص‌های عملکردی و رفتاری را در مدل موش TDP-43-ALS[21] کاهش می‌دهد.

در سپتامبر 2020، استخدام برای مطالعه بیماران ALS با یا بدون گسترش CAG در ژن ATXN2 برای ارزیابی ایمنی، تحمل، و فارماکوکینتیک آتاکسین{2}} ASO با نام BIIB105 آغاز شد. تاریخ تخمینی تکمیل مطالعه فوریه 2023 است. مطالعه در فهرست شده استhttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com