اندوسیتوز ناشی از سمیت تحریکی به عنوان یک هدف بالقوه برای محافظت عصبی سکته مغزی قسمت 1

کاهش سیگنال بقای عصبی و آسیب مغزی: سکته مغزی علت اصلی مرگ و میر در سراسر جهان، علت اصلی ناتوانی بزرگسالان و دومین عامل زوال عقل است. علیرغم اهمیت اجتماعی و اقتصادی این اختلال و پس از تحقیقات شدید، هنوز داروهای موثری به درمانگاه نرسیده است.

زوال عقل یک بیماری پیشرونده عصبی است که منجر به کاهش تدریجی عملکرد شناختی و توانایی انجام فعالیت های روزانه به دلیل آسیب به مغز می شود. تظاهرات بالینی آن عمدتاً شامل علائمی مانند از دست دادن حافظه، اختلال در توانایی تفکر و تغییرات رفتاری است.

عوامل زیادی در ارتباط با از دست دادن حافظه وجود دارد که یکی از شایع ترین علائم بیماران زوال عقل است: کاهش "پلاستیسیته"، شکست در یکپارچگی، تداخل منجر به فراموشی حافظه و غیره. با این حال، این بدان معنا نیست که افراد مبتلا به زوال عقل تمام حافظه خود را از دست می دهند. برعکس، حفظ حافظه بستگی به آثار حافظه ای دارد که زمانی در مغز حک شده است. اگرچه درمان زوال عقل دشوار است، اما تشخیص زودهنگام می تواند به کنترل پیشرفت بیماری و رفع علائم کمک کند. حفظ نگرش مثبت نسبت به زندگی و ایجاد محیط های زندگی یا فعالیت های معنادار و دلپذیر برای بیماران مبتلا به زوال عقل، حافظه را تا حدودی محافظت و بهبود می بخشد. به عنوان مثال، فعالیت های مختلف مانند مطالعه، خلق آثار هنری، معاشرت و مسافرت می تواند ضمن بهبود توانایی های بیماران، وضعیت روحی بهتری نیز داشته باشد.

مهمتر از همه، ما باید با افراد مبتلا به زوال عقل با همان مراقبت محترمانه و همراهی با هر بیماری دیگری رفتار کنیم. یک وضعیت روانی خوب می تواند به طور موثر علائم و عوارضی را که به مرور زمان بدتر می شود، کاهش دهد و به خانواده بیمار کمک کند تا بهتر با بیماری مواجه شده و با آن مقابله کند.

در حالی که زوال عقل تا حدی بر حافظه بیمار تأثیر می گذارد، به این معنی نیست که آنها همه چیز را به طور کامل از دست داده اند. نگرش مثبت به زندگی، روش های صحیح درمان، مشاوره روانشناختی خوب و همراهی همگی می توانند به بهبود حافظه و بهبود وضعیت بیماران کمک کنند. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از بسیاری از مواد فعال موجود در آن ناشی می شود، از جمله اسید تانیک، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق مسیرهای مختلف ارتقا دهند.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85 درصد کل موارد).

آسیب در این وضعیت ناشی از انسداد اورمبولیک ترومبوتیک شریان مغزی است که باعث کاهش جریان خون به ناحیه خاصی از پارانشیم مغز می شود، نورون ها به طور خاص به کاهش عرضه گلوکز و اکسیژن حساس هستند.

بنابراین، ایجاد استراتژی‌های محافظ عصبی برای حفظ نورون‌ها از آسیب ایسکمی و به این ترتیب، کاهش آسیب مغزی و ناتوانی بیمار در اولویت است. یک رویکرد امیدوارکننده شامل نجات ناحیه نیمه شبه اطراف انفارکتوس است، منطقه ای که از نظر عملکردی ساکت است اما از نظر ساختاری دست نخورده است.

با این حال، نورونسین نیم سایه می تواند تحت فرآیند مرگ تاخیری قرار گیرد که به عنوان سمیت تحریکی شناخته می شود، که ناشی از تحریک بیش از حد نوع N-methylD-aspartate گیرنده های گلوتامات تحریکی (NMDARs) است.

نقش حیاتی این گیرنده ها در شکل پذیری سیناپسی، یادگیری و حافظه، همراه با عملکرد دوگانه بقای درون عصبی و مرگ (هاردینگهام و همکاران، 2002)، زمینه ساز شکست قبلی NMDARblockade به عنوان یک هدف درمانی در سکته مغزی است.

با این وجود، ممانتین آنتاگونیست NMDAR با میل ترکیبی کم همچنان قادر به بهبود عملکردهای شناختی و اختلالات رفتاری در بیماری آلزایمر متوسط ​​تا شدید است، یک اختلال نورودژنراتیو که با سمیت تحریکی نیز مرتبط است.

به هر حال، درمان سکته مغزی، ما در حال حاضر در حال بررسی استراتژی‌های جایگزینی مانند مهار پروتئین‌های نوروتوکسیک هستیم که NMDAR‌های بیش از حد فعال شده پایین‌دست یا جهت تقویت مسیرهای بقای عصبی را هدایت می‌کنند.

در مورد دومی، چندین آزمایشگاه انتخاب کرده‌اند که ارتقای مسیرهای بقای وابسته به نوروتروفین را با درمان با فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) به عنوان استراتژی ممکن برای محافظت عصبی در سکته مغزی و همچنین سایر اختلالات حاد یا مزمن سیستم عصبی مرکزی تجزیه و تحلیل کنند. با این حال، یک نکته بالقوه این رویکرد این است که سیگنال دهی با واسطه BDNF به طور چشمگیری توسط سمیت تحریکی، فرآیندی نه تنها در مرکز سکته مغزی، بلکه همانطور که گفته شد، با بسیاری از اختلالات عصبی دیگر نیز مرتبط است (Tejedaand Diaz-Guerra, 2017).

در مدل‌های سکته مغزی و نمونه‌های انسانی، مکانیسم‌های رونویسی و پروتئولیتیک تحریک‌کننده به شدت با تخریب عصبی مرتبط هستند که بیان دو ایزوفرم مغزی اصلی گیرنده BDNF، کیناز B (TrkB) مرتبط با تروپومیوزین را تغییر می‌دهند: گیرنده کاتالیستی فعال تمام طول و Trk-FL (TrkB-FL) گیرنده کوتاه شده فاقد دامنه تیروزین کیناز (TrkB-T1) (Vidaurre و همکاران، 2012؛ Tejeda و همکاران، 2016).

با این وجود، کار اخیر mygroup نشان داده است که ممکن است با تخریب TrkB-FL در سکته مغزی تداخل داشته باشد و از این طریق مرگ نورون ها و آسیب مغزی را کاهش دهد (Tejeda et al., 2019). جالب توجه است، این نتایج عمدتاً با جلوگیری از اندوسیتوز TrkB-FL، که به شدت توسط سمیت برانگیختگی ایجاد می شود و قبل از پردازش گیرنده ایجاد می شود، به دست آمده است (شکل 1).

در این چشم انداز، ما چشم انداز استفاده از مدولاسیون اندوسیتوز ناشی از سمیت تحریکی، و متعاقباً حفظ پروتئین های بقای غشاء را به عنوان یک استراتژی درمانی محافظت کننده عصبی برای توهین های مغزی حاد (سکته، صرع، یا تروما) و اختلالات مزمن مرتبط با سمیت تحریکی مورد بحث قرار خواهیم داد. آلزایمر، پارکینسون، بیماری هانتینگتون).

نقش دوگانه اندوسیتوز در بقای نورون ها و مرگ: اندوسیتوز یک فرآیند فیزیولوژیکی فراگیر است که واسطه جذب مواد مغذی، درونی سازی گیرنده و سیگنال دهی و رویدادهای ضروری برای رشد و بقای سلول است.

در نورون‌ها، پس از آزادسازی انتقال‌دهنده‌های عصبی برای بازیافت غشاها و پروتئین‌های سطحی، اندوسیتوز در شکاف سیناپسی مورد نیاز است. در همین حال، در غشای پس سیناپسی نورون‌های گلوتامینرژیک، اندوسیتوزیس مرکزی برای کاهش افسردگی طولانی‌مدت گیرنده‌های گلوتامات سطحی، عمدتاً آمینو، است. خانواده }}هیدروکسی-5-متیل{4}}ایزوکسازول پروپیونیک اسید.

NMDAR همچنین در پاسخ به اتصال به لیگاند، بلوغ سیناپس یا افسردگی طولانی مدت تحت درونی سازی قرار می گیرد. در حالی که توالی های C ترمینال زیرواحدهای GluN2A/B NMDAR های اندوسیتوز شده را به اندوزوم های بازیافتی هدایت می کنند، موتیف های حفظ شده در نزدیکی ناحیه کنار غشای GluN1 و GluN2A/B گیرنده ها را به سمت لاتین اندوزوم ها و تخریب سوق می دهند (اسکات و همکاران، 2004).

قابل ذکر است، قاچاق ایزوفرم TrkB به طور مشابه برای نوروتروفین سیگنالینگ در شرایط فیزیولوژیکی بسیار مهم است. پس از اتصال BDNF، هر دو ایزوفرم به سرعت و به طور موثر در یک راه وابسته به کلاترین درونی می شوند و اندوزوم های سیگنالینگ را تشکیل می دهند.

با این حال، در حالی که TrkB-T1 عمدتاً با یک مکانیسم پیش‌فرض به سطح سلول بازیافت می‌کند، بازیافت TrkB-FL کارآمدی کمتری دارد، بر فعالیت آن تیروزین کیناز متکی است و با اتصال پروتئین Hrs (سوبسترای تیروزین کیناز تنظیم‌شده توسط فاکتور رشد کبدی) تنظیم می‌شود. ناحیه کنار غشایی گیرنده که بین دامنه های گذرنده و تیروزینکیناز قرار دارد (هوانگ و همکاران، 2009).

علاوه بر این، اندوسیتوز یک عملکرد حفظ‌شده تکاملی در تخریب سلولی توسط نکروز، نوعی مرگ در مرکز سکته مغزی و سایر بیماری‌های مؤثر بر سیستم عصبی مرکزی ایفا می‌کند (Troulinaki and Tavernarakis, 2012).

یک تنظیم مثبت گذرا در فعالیت چشم‌انداز درون‌سیتی مارگاریتا دیاز-گوئرا* در اوایل پس از القای مرگ سلولی مشاهده شده است که مربوط به تغییرات هموستاز کلسیم است که در امتداد نورودژنراسیون اتفاق می‌افتد.

NMDAR ها کانال های کلسیمی کارآمدی هستند و فعال شدن بیش از حد آنها، در میان مکانیسم های دیگر، تنظیم درون سلولی این یون را عمیقاً تغییر می دهد. ناحیه ایسکمیک به عنوان بسیار اندوسیتیک توصیف شده است (واسلین و همکاران، 2009).

تداخلی بین اندوسیتوز و فعال شدن توسط Ca{0}} پروتئازکالپین نیز شرح داده شده است. پس از تحریک بیش از حد NMDAR، برش سوبستراهای مختلف توسط کالپین باعث ایجاد مکانیسم های متعدد سمیت عصبی، به ویژه افزایش اضافه بار کلسیم، اختلال در ساختار سلولی، و ارتقای سیگنال دهی مرگ سلولی با تخریب پروتئین های ضد آپوپتوز یا آنهایی که در سیگنال های محافظت کننده عصبی مانند TrkurB-FL نقش دارند، می شود. 2012).

محلی سازی درون سلولی فعال سازی کالپین در حال حاضر مورد بحث است. فعال‌سازی در نزدیکی پلاسما و غشای اندوزومی مورد علاقه است، اما می‌تواند در ریزدامنه‌های دارای [Ca{0}}] محلی بالا و همچنین سایر بخش‌های سلولی (میتوکندری، هسته، یا گلژی غشاء) رخ دهد.

به طور قابل‌توجهی، چندین جزء وزیکول‌های پوشش‌داده‌شده با کلاترین، از جمله و 2-زیر واحدهای کمپلکس پروتئین آداپتور2 (AP-2)، بسترهای کالپین هستند و در ایسکمی تجربی و مغز بیماران مبتلا به آلزایمر هیدرولیز می‌شوند. Rudinskiyet al., 2009). برش این پروتئین‌های AP{5}} مکانیزمی برای کاهش وزیکول‌های پوشیده شده با کلاترین و اندوسیتوز متوسط ​​در مراحل پایانی مرگ سلولی نکروزه پیشنهاد شده است.

For more information:1950477648nn@gmail.com