توسعه درمانی برای آتروفی عضلانی نخاعی: دیدگاه‌هایی برای دیستروفی‌های عضلانی و اختلالات نورودژنراتیو قسمت 7

رویکردهای غیر SMN

سنتز پیشرفته پروتئین عملکردی SMN از طریق ASOs، مولکول های کوچک یا ناقل های AAV9 گزینه های درمانی فعلی برای بیماران SMA هستند.

پروتئین SMN یک پروتئین عصبی مهم است که نقش بسیار مهمی در رشد و تکامل نورون ها دارد. تحقیقات نشان می دهد که پروتئین SMN ارتباط نزدیکی با حافظه انسان دارد.

پروتئین SMN با مشارکت در انتقال غدد درون ریز عصبی و فرآیندهای انتقال سیناپسی نقش مهمی در شکل گیری و حفظ حافظه بلند مدت دارد. برخی از مطالعات همچنین نشان داده اند که پروتئین SMN ارتباط نزدیکی با عملکردهای شناختی مانند حافظه فضایی، حساسیت شناختی و توانایی یادگیری دارد.

علاوه بر این، پروتئین SMN همچنین می تواند تکثیر و بازسازی نورون ها را تقویت کند و از نورون ها در برابر آسیب های مختلف و شرایط پاتولوژیک محافظت کند و در نتیجه حافظه و توانایی های شناختی افراد را بهبود بخشد.

بنابراین، حفظ سطح پروتئین SMN کافی برای حفظ رشد و تکامل طبیعی نورون‌ها و ارتقای بهبود توانایی‌های یادگیری و حافظه مفید است. اگرچه پروتئین SMN در برخی از بیماری‌های عصبی مانند آتروفی عضلانی نخاعی کمبود دارد، اما می‌توانیم سطح پروتئین SMN خود را از طریق سبک زندگی سالم و ورزش مناسب افزایش دهیم.

بنابراین، ما باید فعالانه به سطح پروتئین SMN خود توجه کنیم، اقدامات مربوطه را برای بهبود حافظه و توانایی های شناختی خود، حفظ یک سیستم عصبی سالم و لذت بردن از زندگی بهتر انجام دهیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا گیاه سیستانچ دسرتیکولا دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از مغز محافظت کند. سلامت سیستم عصبی علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند رشد و ترمیم سلول های عصبی را تقویت کند، بنابراین اتصال و عملکرد شبکه های عصبی را افزایش می دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین ممکن است از ایجاد اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

روی روش های بهبود حافظه کوتاه مدت بدانید

با این حال، با توجه به الزامات زمانی برای درمان‌های مبتنی بر SMN، بسیاری از بیماران SMA که نمی‌توانند این درمان‌ها را در یک بازه زمانی ایده‌آل دریافت کنند، به‌طور کامل بهبود نمی‌یابند و علایم علی‌رغم درمان باقی می‌مانند یا پیشرفت می‌کنند، به‌ویژه زمانی که درمان در مرحله بعدی علامتی شروع شود. با این حال، حتی زمانی که درمان در مراحل قبل از علامت شروع می شود، همه بیماران SMA به یک اندازه خوب پاسخ نمی دهند و علائم پیشرفت می کنند.

در چنین مواردی، رویکردهای غیر SMN ممکن است از استراتژی‌های درمانی مبتنی بر SMN پشتیبانی کنند. بسیاری از این سنون-SMN به عضلات هدف، آکسون ها و پایانه های پیش سیناپسی در صفحات انتهایی عصبی عضلانی نزدیک می شوند.

صفحه انتهایی عصبی عضلانی

صفحات انتهایی عصبی عضلانی به شدت در SMA تحت تأثیر قرار می گیرند. نه تنها آزادسازی استیل کولین کاهش می یابد [157، 260، 292]، بلکه مکانیسم های سیگنال دهی تغییر یافته بین نورون حرکتی و عضله نیز به یک فرآیند دژنراتیو کمک می کند که در نهایت منجر به آتروفی عضلانی می شود.

مقابله با چنین نقایص سیگنال دهی به (1) توسعه اولیه مناسب صفحات انتهایی عصبی عضلانی، از جمله ساختارهای پیش سیناپسی برای آزادسازی وزیکول کنترل شده، و (2) مکانیسم های هموستاتیکی که آکسون ها و پایانه های پیش سیناپسی را در نورون های حرکتی حفظ می کنند، بستگی دارد.

نورون های حرکتی کشت شده اولیه از مدل موش دارای کمبود Smn برای توصیف محفظه پیش سیناپسی معیوب استفاده شده است. علاوه بر تغییرات طویل شدن آکسون، مونتاژ F-اکتین معیوب و کاهش تشکیل خوشه‌های Cav2.2، یک کانال کلسیمی با ولتاژ که عمدتاً در نورون‌های حرکتی جنینی بیان می‌شود، آشکار شد و منجر به کاهش گذراهای خود به خودی کلسیم شد [1139، 21].

هجوم نامنظم کلسیم به دلیل تشکیل‌های خوشه‌ای مختل Cav2.1 که در صفحه انتهایی عصبی عضلانی غالب است نیز در مدل‌های موش SMA در داخل بدن مشاهده شده است [291، 292].

برای حفظ سطوح مورد نیاز کلسیم پیش‌سیناپسی برای تمایز سلولی و/یا انتقال عصبی در نورون‌های حرکتی فاقد Smn، مولکول‌هایی که سینتیک بسته شدن Cav2.2 و Cav2.1 را طولانی‌تر می‌کنند، می‌توانند مورد استفاده قرار گیرند.

R-Roscovitine، یک مهارکننده Cdk5 با خواص تعدیل کننده کانال کلسیم به عنوان یک کاندید خوب برای این منظور ظاهر می شود [193، 324]. کاربرد حاد R-Roscovitine باعث ایجاد گذرای خود به خودی Ca{5}}در شرایط آزمایشگاهی و افزایش محتوای کمی در شرایط خارج از بدن می شود. بقای نورون های حرکتی را بهبود می بخشد و طول عمر یک مدل موش را که به شدت تحت تاثیر قرار گرفته پس از درمان سیستمیک افزایش می دهد [291].

تجزیه و تحلیل هیستوپاتولوژیک SMAmice تحت درمان با R-Roscovitine نشان داد که کاربرد این ماده از سیناپس‌ها در نخاع پشتیبانی می‌کند و با انحطاط صفحات انتهایی عصبی عضلانی مقابله می‌کند [291].

در نورون‌های حرکتی با کمبود Smn کشت، استفاده از R-Roscovitine همچنین باعث ازدیاد تغییر طول آکسون شد. این اثر با استفاده از GV{2}}، یکی دیگر از بازکننده های کانال کلسیم [291] نیز مشاهده شد. GV{4}} روی Cav2.1/2 قوی تر است و فعالیت بازدارندگی کمتری برای Cdk5 در سطوح ATP فیزیولوژیکی دارد [289]. قبلاً در مدل‌های موش SMA آزمایش شده است، جایی که مزایای قابل‌توجهی از نظر انتقال عصبی عضلانی و قدرت عضلانی نشان داد [222].

با این حال، هر دو دارو نیز باید در طول دوره بحرانی توسعه NMJ تجویز شوند [308]. بنابراین، بازگرداندن هموستاز کلسیم داخل سلولی با استفاده از محرک خارجی، یک گزینه درمانی برای SMA، همراه با درمان های فعلی ASO، مولکول های کوچک، یا انتقال ژن آدنوویروسی SMN است. چنین نوع درمانی نیز باید در یک بازه زمانی بحرانی و اولیه اعمال شود.

هنگامی که درمان با تاخیر و پس از شروع علائم شروع شود، اثرات بهبودی عمده حاصل نخواهد شد. موادی با خاصیت مسدود کنندگی کانال‌های پتاسیم دریچه ولتاژ مانند 3،{2}آمینوپیریدین (3،4-DAP) و 4- آمینوپیریدین (4-AP) نیز به عنوان کاندیدای افزایش کلسیمی پیش سیناپسی مورد بحث قرار گرفته است. در سطح آناتومیکی، آنها تعداد سیناپس‌های حس عمقی را افزایش می‌دهند که به سلول‌های نورون حرکتی در نخاع و همچنین تعداد NMJ در مدل‌های موش دارای کمبود Smn می‌افزایند.

با این حال،4-درمان AP بر بقای نورون حرکتی تأثیری ندارد[273]. آزمایشات بالینی برای هر دو ماده در حال انجام است (3،4-DAP، NCT03781479، NCT03819660، و 4-AP,NCT01645787). }} کانال، اثرات پیریدوستیگمین، یک مهارکننده استیل کولین استراز در SMA آزمایش شده است.

گزارش شده است که این دارو تناسب اندام/استقامت را در 2 نفر از 4 بیمار SMA نوع 2 و 3 افزایش می دهد [310] (Clinicaltrials.gov: NCT02941328). نتایج سه کارآزمایی بالینی آخر هنوز در انتظار هستند.

اصلاح‌کننده‌های ژنتیکی Plastin 3 و NCALD نیز به روشی وابسته به Ca{1}}در نورون‌های حرکتی عمل می‌کنند. NCAL یک حسگر کلسیم عصبی است و به عنوان تنظیم کننده منفی اندوسیتوز عمل می کند. حذف NCALD باعث بهبود سندوسیتوز در فیبروبلاست‌های بیماران SMA و همچنین طولانی شدن آکسون و مورفولوژی عصبی عضلانی و عملکرد موش‌های SMA می‌شود [246، 293].

با این حال، پتانسیل درمانی دانش NCALD، به ویژه در مورد سمیت و عوارض جانبی، باید بیشتر مورد بررسی قرار گیرد. این مهم به نظر می رسد زیرا MAP3K10 با NCALD به عنوان یک فعال کننده کینازهای N ترمینال c-Jun (JNKs) تعامل دارد. فعالیت JNK به طور قابل توجهی در موش های NCALD-/- تنظیم مثبت شده است، احتمالاً بر تمایز سلولی تأثیر می گذارد، زیرا مورفولوژی نورون های هیپوکامپ دارای کمبود NCALD به طور قابل توجهی تغییر می کند [298].

Plastin 3 (PLS3)، [224, 282] و سایر اعضای خانواده Plastin به طور تکاملی حفظ شده و به عنوان تعدیل کننده اسکلت سلولی theactin عمل می کنند. آنها نقش مهمی در مهاجرت سلولی، چسبندگی و اگزو و اندوسیتوز دارند [321].

مدل گورخرماهی با کمبود Smn، سطح پروتئین Pls3 کاهش می یابد. با این حال، Pls3 mRNA-Splicing بی تاثیر است. بازسازی جداگانه Pls3 در این حیوانات، مستقل از بیان SMN، نقص های پیش سیناپسی را جبران می کند[113].

بنابراین ارتولوگ‌های Pls3 نیز به عنوان ژن‌های Smnmodifier در مدل‌های Caenorhabditis elegans، Drosophila و موش در نظر گرفته می‌شوند [5، 65]. PLS3 به دلیل تنظیم آن توسط یون‌های Ca در پایانه‌های پیش‌سیناپسی نورون‌های حرکتی و تأثیر آن بر بسته‌بندی اکتین، به عنوان یک نامزد جالب برای توسعه درمانی بیشتر به نظر می‌رسد.

این داده‌ها و مشاهده مخروط‌های رشد درونی اختلالات کلسیم نورون‌های حرکتی با کمبود Smn در کشت سلولی [139] و in vivo در صفحات انتهایی عصبی عضلانی [260,291, 292] از این فرضیه پشتیبانی می‌کنند که Ca{6}F-اکتین وابسته به Ca{6} بسته‌بندی می‌تواند یک هدف خاص برای توسعه درمانی در SMA، به ویژه در مراحل اولیه/قبل از تولد صفحه انتهایی عصبی عضلانی باشد.

محافظت عصبی

تمایز سلولی نورون های حرکتی به حضور و پاسخ مناسب به عوامل نوروتروفیک بستگی دارد. به طور گسترده ای شناخته شده است که سیگنال دهی فاکتور نوروتروفیک به بقای نورون حرکتی کمک می کند [11,116, 129, 234, 235, 265, 268].

استفاده از فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF)، فاکتور نوروتروفیک مژگانی (CNTF) و/یا فاکتور نوروتروفیک مشتق از گلیال (GDNF) برای نورون های حرکتی اولیه جدا شده از جوجه، انسان، موش صحرایی و Xenopus بقای آنها را ارتقا می دهد [116,172, 276, ]، تمایز کولینرژیک و تولید فرستنده را تنظیم می کند [148، 322]، و منجر به افزایش انتشار استیل کولین در بسته های کوانتال می شود [175].

BDNF، به عنوان عضوی از خانواده نوروتروفین ها، از طریق خانواده گیرنده تیروزین کینازهای کیناز مرتبط با تتروپومیوزین (TrkB) عمل می کند [152-154، 200، 281]. سیگنال دهی BDNF/TrkB باعث ایجاد گذرای کلسیم موضعی در نورون های حرکتی موش می شود که روی لامینین مخصوص سیناپس کشت شده اند-221 [67].

فعال شدن آبشارهای سیگنال دهی پایین دستی TrkB به نوبه خود باعث تثبیت -اکتین از طریق مسیر کیناز LIM و فسفوریلاسیون Proflin در Tyr129 می‌شود [67]. مولکول هایی که به طور مثبت این سیگنال دهی را تغییر می دهند می توانند به طور مفیدی بر روی این جنبه پاتولوژیک عمل کنند و انتقال عصبی را در SMA بهبود بخشند.

فاکتورهای نوروتروفیک و مولکول‌های کوچکی که مسیرهای خاصی را فعال می‌کنند می‌توانند در سایر جنبه‌های آسیب‌شناسی نورون حرکتی در SMA نیز عمل کنند. کمبود Smn منجر به کاهش مسیر سیگنالینگ Akt می شود [295]. لوگانین، یک گلیکوزید ایریدوئید محافظ عصبی، توصیف شده است که سیگنال‌دهی BDNF و Akt را تنظیم می‌کند و در نتیجه عملکرد حرکتی را بهبود می‌بخشد و طول عمر موش‌های SMNΔ7 را اندکی بهبود می‌بخشد [295].

IGF{0}}، یک عامل تغذیه‌ای که هم بر روی عضلات، رشد نورون‌های حرکتی و بقا اثر می‌کند، در مدل‌های موش SMA شدید کاهش می‌یابد [215]. تجویز سیستمیک IPLEX، یک کمپلکس hIGF-1 نوترکیب با rhIGFBP-3، با انحطاط نورون حرکتی و از دست دادن عملکرد حرکتی در موش‌های SMNΔ7 با اثرات جزئی بر بقا مقابله می‌کند [215].

بیان بیش از حد IGF{0}} بیان بیش از حد از طریق سیستم AAV1- باعث کاهش اندکی طول عمر و بهبود هماهنگی حرکتی موش‌های SMNΔ7 می‌شود [294]. بیان بیش از حد اختصاصی عضلانی IGF{5}} از طریق پروموترین زنجیره سبک میوزین موش SMNΔ7 تأثیر مثبتی بر اندازه میوفیبر داشت. همچنین بقای حیوانات را افزایش می دهد اما هیچ اثر مفید قابل توجهی بر عملکرد حرکتی نشان نداد [26].

با این وجود، IGF-1 همچنان یک رویکرد درمانی مکمل مستقل از SMN در نظر گرفته می‌شود. به همین ترتیب، Olesoxime (OLEOS، NCT02628743)، یک مولکول کوچک شبه کلسترول فعال خوراکی که اجزای مجتمع نفوذپذیری میتوکندری را هدف قرار می دهد، در نتیجه از مسیرهای مرگ اپوپتوز جلوگیری می کند، آزمایش شده است. با این حال، کاندیدای این دارو اثرات قانع کننده ای در کارآزمایی های بالینی نشان نداد.

در سطح پیش بالینی، Olesoxime هموستاز میتوکندری و در نتیجه یکپارچگی نورون حرکتی را حفظ می کند و عصب کشی عضلانی، آستروگلیوز و فعال شدن میکروگلیال را کاهش می دهد [25، 285]. با این حال، آزمایش‌های بالینی OLEOS با بیماران نوع 2-3 SMA هیچ پیامد مفید قابل توجهی را نشان ندادند.

For more information:1950477648nn@gmail.com