تنظیم میکرومحیط تومور با برنامه ریزی مجدد سلول های TREM1 به علاوه سلول های میلوئیدی برای آزادسازی ایمنی ضد تومور در تومورهای جامد

زمینه

ریزمحیط تومور (TME) اغلب حاوی سطوح بالایی از سلول‌های میلوئیدی سرکوب‌کننده است که به مقاومت در برابر مهارکننده‌های ایست بازرسی ذاتی (CPI) کمک می‌کنند. رویکرد تنظیم میلوئید پایونیر شامل تغییر ترکیب و/یا عملکرد سلول‌های میلوئید در TME است.

ریزمحیط تومور به سلول‌ها، مولکول‌ها، سیگنال‌ها و مواد اطراف بافت تومور از جمله سلول‌های تومور، سلول‌های مزانشیمی، سلول‌های ایمنی، سلول‌های اندوتلیال عروقی، مولکول‌های ماتریکس و سلول‌های گلیال اشاره دارد. در ریزمحیط تومور، سلول‌های تومور فاکتورها و مولکول‌های سیگنال‌دهنده زیادی تولید می‌کنند، سلول‌های اطراف و سلول‌های ایمنی را وادار به ترشح فاکتورهای رشد و کموکاین‌ها می‌کنند و باعث رشد، تهاجم و متاستاز تومور می‌شوند.

سیستم ایمنی می تواند سلول های تومور را شناسایی و از بین ببرد، اما در ریزمحیط تومور، عملکرد سلول های ایمنی اغلب سرکوب می شود و سلول های تومور می توانند از نظارت ایمنی فرار کنند. عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی، کموکاین ها و متابولیت های تولید شده در ریزمحیط تومور می توانند با عملکرد سلول های ایمنی تداخل کنند، حمله آنها به سلول های تومور را مهار کرده و فرار سیستم ایمنی را تشکیل دهند. تعداد و عملکرد سلول های ایمنی نقش کلیدی در ریزمحیط تومور و اثربخشی ایمونوتراپی تومور دارد.

بنابراین، ارتباط بین ریزمحیط تومور و ایمنی بسیار مهم است. مطالعه تأثیر ریزمحیط تومور بر سلول‌های ایمنی و بررسی مکانیسم‌ها و استراتژی‌های ایمونوتراپی تومور برای بهبود اثربخشی ایمونوتراپی تومور از اهمیت بالایی برخوردار است. این نشان دهنده اهمیت ایمنی است، سیستانچ می تواند به ما در بهبود ایمنی کمک کند. گوشت چرخ کرده همچنین دارای اثرات ضد ویروسی و ضد سرطانی است که می تواند توانایی سیستم ایمنی را برای مبارزه و بهبود ایمنی بدن تقویت کند.

روی مزایای cistanche tubulosa کلیک کنید

برنامه ریزی مجدد میلوئید عملکرد سلول های میلوئیدی سرکوب کننده سیستم ایمنی را برای به دست آوردن فنوتیپ تحریک کننده ایمنی تغییر می دهد. گیرنده محرک بیان شده بر روی سلول های میلوئیدی{0}} (TREM1) یک گیرنده سطح سلولی از خانواده ایمونوگلوبولین است که بر روی سلول های میلوئید مرتبط با تومور غنی شده است.

برای بررسی پتانسیل مدولاسیون TREM1 به عنوان یک استراتژی درمانی ضد سرطان، Pionyr یک آنتی بادی مونوکلونال ضد TREM1 انسانی فوکوزیله به نام PY159 ایجاد کرد و آن را در سنجش های بیومارکر پیش بالینی و ترجمه ای توصیف کرد.

MethodsPY159 پاسخ در خون کامل انسان و سلول های تومور اولیه جدا شده در شرایط آزمایشگاهی با فلوسیتومتری و اندازه گیری سیتوکین ها و کموکاین های ترشح شده توسط MSD مورد بررسی قرار گرفت. بیان TREM1 در تومورهای انسانی توسط scRNAseq، فلوسیتومتری و ایمونوهیستوشیمی (IHC) تایید شد.

در داخل بدن، اثربخشی و مطالعات فارماکودینامیک آنتی بادی جایگزین ضد موش TREM1، به نام PY159m، با استفاده از مدل‌های تومور موش سیژنیک، چه به‌عنوان یک عامل منفرد و چه در ترکیب با antiPD ارزیابی شد.

برای انتخاب انواع تومور و بیمارانی که به احتمال زیاد از درمان PY159 بهره مند می شوند، پایونیر سنجش های کیفی و کمی مونوپلکس و مولتی پلکس IHC را توسعه داد که سطوح بیان TREM1 را در بافت های تومور انسانی تشخیص می دهد.

نتایج

درمان PY159 در شرایط آزمایشگاهی سیگنال‌دهی را القا کرد، نشانگرهای فعال‌سازی مونوسیت را تنظیم کرد و سایتوکاین‌های پیش التهابی را القا کرد. در تومورهای انسانی، TREM1 روی نوتروفیل‌های مرتبط با تومور، ماکروفاژهای مرتبط با تومور و سلول‌های سرکوب‌کننده مشتق از میلوئید مونوسیتی شناسایی شد.

آنتی بادی جایگزین PY159m ضد موش TREM1 کارایی ضد توموری را در چندین مدل تومور سیژنیک موش، هم به عنوان یک عامل و هم در ترکیب با ضد PD نشان داد{4}}.

غربالگری بیان TREM1 در بافت های تومور نشان داد که TREM1 به علاوه سلول های میلوئیدی مرتبط با تومور در TME نشانه های تومور جامد متعدد غنی شده اند. سنجش‌های مونوپلکس و مولتی پلکس IHC بینش‌هایی را در مورد محلی‌سازی سلول‌های میلوئیدی TREM1 به علاوه و رابطه فضایی آن‌ها با سایر سلول‌های ایمنی موجود در TME ارائه می‌کنند تا مشخص شود چه ترکیب ایمنی برای پاسخ به درمان PY159 مطلوب‌تر است.

نتیجه گیری

در مجموع، داده‌های غیر بالینی موجود از PY159 به عنوان آگونیست TREM1 پشتیبانی می‌کنند که سلول‌های میلوئیدی را دوباره برنامه‌ریزی می‌کند و ایمنی ضد تومور را آزاد می‌کند. ایمنی و اثربخشی PY159 در حال حاضر در یک کارآزمایی بالینی برای اولین بار در انسان (NCT04682431) که شامل منتخبی از بیماران تومورهای جامد پیشرفته مقاوم و مقاوم به درمان‌های استاندارد مراقبت به تنهایی و در ترکیب با CPI است، ارزیابی می‌شود.

سنجش TREM1 IHC با موفقیت بر روی بافت های تومور بایگانی FFPE از بیماران ثبت نام شده برای تعیین سطح بیان TREM1 استفاده می شود.

For more information:1950477648nn@gmail.com