درک ساختارهای آمیلوئید و بیماری: چالشی مداوم در تحقیقات بهداشتی

اختلالات نورودژنراتیو (NDDs)، از جمله بیماری های آلزایمر، پارکینسون و هانتینگتون، دسته بسیار شایعی از اختلالات هستند که در حضور توده های ناهنجار به نام آمیلوئیدها در سیستم عصبی مشترک هستند [1]. پروتئین‌های آمیلوئیدوژنیک پروتئین‌های نسبتاً کوچک، معمولاً محلول و ذاتاً بی‌نظم هستند که تحت بازآرایی ساختاری قابل‌توجهی همراه با فرآیند تجمع و خودآرایی هستند که در نهایت منجر به تشکیل توده‌های فیبریلار می‌شود که به عنوان فیبریل‌های آمیلوئید تعیین می‌شوند.

برای بیماری آلزایمر و بیماری پارکینسون برای گیاه دارویی سیستانچ کلیک کنید

اگرچه سال‌های اخیر شاهد علاقه فزاینده‌ای به خودآرایی پروتئین‌های آمیلوئیدوژن [2] بوده‌ایم، با تعداد رو به رشد رویکردهای علمی چند رشته‌ای، توضیح ساختار اتمی فیبریل‌های آمیلوئیدی که از پیش‌سازهای پروتئین دست‌نخورده آن‌ها و مکانیسم‌های مربوط به فیبریل تشکیل شده‌اند. شکل گیری به بیماری گریزان مانده است.

در طی چند دهه اخیر، تلاش‌های گسترده‌ای برای توسعه مهارکننده‌ها و تعدیل‌کننده‌های جدید به عنوان درمان‌های بالقوه برای تجمع پروتئین آمیلوئیدوژن و ایجاد بیماری آمیلوئید صورت گرفته است [3]. با این حال، تا به حال، درمان‌های دارویی برای ارائه تقریباً به طور انحصاری فواید علامتی مورد استفاده قرار می‌گرفتند، و هنوز نیاز فوری به رویکردهای تشخیصی دقیق و درمان‌های نوآورانه وجود دارد که بتوانند از شروع بیماری جلوگیری یا به تاخیر بیاندازند. همانطور که به زیبایی در این شماره ویژه توسط جین و همکاران بررسی شده است. [4]، پروتئین‌های آمیلوئیدوژنیک نشانگرهای زیستی بالقوه جذابی برای بیماری‌های نورودژنراتیو هستند، اما موفقیت تشخیصی آنها با توسعه استراتژی‌های تشخیص ترکیبی، شامل انواع دیگر نشانگرهای زیستی، سیستم‌های اندام، و فناوری‌های فوق حساس در هم تنیده است.

چندین مطالعه نشان داده اند که transthyretin (TTR)، یک ناقل معروف هورمون های تیروئید (THs) و ویتامین A، یک اتصال دهنده مهم آمیلوئید بتا (A) در مایع مغزی نخاعی است و نقش اساسی در سرکوب تجمع A در آسیب شناسی های عصبی دارد. [5]. همانطور که توسط ساپونارو و همکارانش به خوبی توصیف شده است. [6]، مجموعه TTR/A به عنوان یک نشانگر زیستی احتمالی برای بیماری آلزایمر (AD) در حال ظهور است و پتانسیل جالب تثبیت کننده های TTR را به عنوان اهداف جدیدی برای مداخله درمانی در AD برجسته می کند.

کیم و همکاران با ترکیب طیف‌سنجی تشدید مغناطیسی هسته‌ای (NMR)، شبیه‌سازی محاسباتی و سنجش‌های بیوشیمیایی. [7] دریافت که یک سری کوچک از آنالوگ های هورمون تیروئید مبتنی بر دی فنیل متان، از جمله عامل کاهنده چربی با مشخصه Sobetirome [8]، با نام اصلی GC{5}}، و اخیراً آگونیست انتخابی TR IS25 و پیش داروی آن TG68 ساخته شده است. 9،10] به عنوان تثبیت کننده های TTR و سرکوبگرهای کارآمد تجمع TTR عمل می کنند و پتانسیل تیرومیمتیک ها را به عنوان مولکول های درمانی چند کارکردی برای آسیب شناسی های مرتبط با TTR، از جمله NDD ها، بیشتر می کنند.

علاوه بر این، Bcl-xL، یک پروتئین حامی بقا که در تنظیم آپوپتوز نقش دارد [11]، قبلاً گزارش شده است که انواع مختلفی از الیاف را تشکیل می دهد، از ترکیبات بومی تا آمیلوئید. با توسعه آنتی‌بادی‌های مونوکلونال خاص (mAbs) که علیه ترکیبات آمیلوئیدوژنیک Bcl-xL، هدایت می‌شوند، Gonneaud و همکاران. [12] توانستند حضور Bcl-xL را در توده های آمیلوئید در رده های سلولی نوروبلاستوما SH-SY5Y تشخیص دهند.

بنابراین، این mAbs ممکن است با استفاده از Bcl-xL به عنوان یک هدف استراتژیک برای NDD ها، به توسعه تشخیص ها و درمان های جدید کمک کنند. توجه به این نکته ضروری است که اگرچه کاربرد موفقیت آمیز آنتی بادی های مونوکلونال در درمان AD هنوز در حال بحث است [13]، در اکتبر 2020، آژانس دارویی اروپا (EMA) آنتی بادی مونوکلونال بیوژن Aducanumab را به عنوان یک داروی بالقوه AD پذیرفت، همانطور که سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) در ژوئن 2021.

همانطور که در گزارش رابینسون و همکاران [14] توضیح داده شد، مهارکننده‌های تجمع A مبتنی بر پپتید استراتژی‌های پیشگیرانه بالقوه‌ای هستند که در مقایسه با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال (mAbs)، از جمله مشخصات ایمنی کم، اندازه کوچک و قابل تنظیم، دارای مزایای دارویی هستند. مانند خصوصیات با استفاده از سلول‌های HT22 مشتق از هیپوکامپ موش، نویسندگان نشان دادند که دو تا از مهارکننده‌های شبه پپتید مصنوعی آزمایش‌شده، یعنی مهارکننده‌های SG، با استفاده از یک رویکرد طراحی دارویی منطقی توسعه یافته‌اند و پیش‌بینی می‌شود که A را در جهت ضد موازی متصل کنند، محافظت عصبی را در برابر A نشان دادند. 1-42).

از سوی دیگر، یک مهارکننده سوم، که پیش‌بینی می‌شد به موازات A متصل شود، محافظ عصبی نبود. آنها همچنین نشان دادند که myristoylation از مهارکننده‌های SG، با هدف افزایش انتقال در سراسر سد خونی مغزی (BBB)، منجر به سمیت سلولی می‌شود. به طور کلی، با استفاده از سه رویکرد روش‌شناختی مختلف، از جمله شبیه‌سازی‌های دینامیک مولکولی، مطالعات بیوفیزیکی تک مولکولی، و سنجش‌های زنده‌مانی سلولی در شرایط آزمایشگاهی، رابینسون و همکاران. سرنخ های اساسی برای توسعه آینده مهارکننده های تجمع پپتید در برابر سمیت A ارائه کرد. آمیلوئید A سرم (SAA) یکی از مهم ترین پروتئین های پیش ساز آمیلوئید است و گامی حیاتی در آمیلوئیدوز آمیلوئید A (AA) ایفا می کند [15].

لین و همکاران در مطالعه خود. [16] نشان داد که رزمارینیک اسید (RA)، که یک بازدارنده شناخته شده تجمع آمیلوئید (A) است، فعالیت بازدارندگی را در برابر تجمع SAA در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از یک سیستم غربالگری با توان بالا در مقیاس میکرولیتر (MSHTS) با کوانتومی نشان داد. نانو کاوشگر نقطه ای این یافته ها نشان می دهد که مصرف رژیم غذایی RA باعث افزایش فعالیت مهاری تجمع آمیلوئید خون و سرکوب رسوب SAA در اندام ها می شود.

این مطالعه همچنین نشان داد که سیستم MSHTS می تواند برای غربالگری آزمایشگاهی و نظارت بر فعالیت جامع غذاهای متابولیزه شده جذب شده توسط خون استفاده شود. داده های اخیر نشان می دهد که چپرون های مولکولی و پروتئین های شبه چاپرون می توانند از تشکیل فیبریل های آمیلوئید پاتولوژیک جلوگیری کنند [17]. بنابراین، اخیراً درمان آمیلوئیدوز مبتنی بر چاپرون پیشنهاد شده است [18].

با این حال، در حالی که تعداد زیادی از مطالعات نشان می‌دهند که این پروتئین‌ها می‌توانند به طور خاص و موثر برای کاهش یا جلوگیری از پیشرفت بیماری آمیلوئید مورد هدف قرار گیرند، اثرات آنها بر فیبرهای آمیلوئید بالغ در حال حاضر مشکلی است که کمتر مورد مطالعه قرار گرفته است. با توجه به اینکه آمیلوئیدوز اغلب در مراحل پایانی بیماری زمانی که تعداد زیادی پلاک آمیلوئید در بدن بیمار جمع شده است، تشخیص داده می شود، هدف قرار دادن فیبرهای آمیلوئید بالغ برای درمان آمیلوئیدوز پیشرونده اهمیت بالایی دارد.

در این رابطه، کار استپاننکو و همکاران. [19] نشان داد که یک پروتئین شوک حرارتی، آلفا-B-کریستالین، که قادر به مهار فیبریلوژنز است و در مقادیر زیادی به عنوان بخشی از پلاک های آمیلوئید یافت می شود، می تواند با کاهش ترتیب این توده های پروتئینی، تخریب آمیلوئیدهای بالغ را القا کند. تحت شرایط فیزیولوژیکی نویسندگان تاکید می‌کنند که فعالیت چپرون‌ها و پروتئین‌های شبه چاپرون دارای ویژگی‌های سر Janus است که تظاهرات پاتوفیزیولوژیکی آن ممکن است به تعادل پروتئوستاز سلولی بستگی داشته باشد. بنابراین لازم است در نظر گرفته شود که درمان مبتنی بر چاپرون برای آمیلوئیدوز ممکن است به احتیاط خاصی نیاز داشته باشد.

اگرچه دخالت مونومرهای نوپا A در مسیر پاتولوژیک AD در حال حاضر به عنوان مهم‌ترین مورد در نظر گرفته می‌شود [20،21]، یک دیدگاه نوظهور نشان می‌دهد که A نوپا، خارج از مسیر آمیلوئیدوژنیک، نقش فیزیولوژیکی و محافظتی را ایفا می‌کند، به ویژه در مغز [22]. Rondelli و همکاران [23] گزارش کرد که وقتی از پروتئین پیش ساز آمیلوئید اصلی (APP) جدا می شود، مونومر نوپا ممکن است با محیط غشایی مجاور در مسیر رسیدن به هدف تعامل کند.

بنابراین، با استفاده از یک رویکرد یکپارچه نوآورانه شامل پراکندگی نوترون با زاویه کوچک (SANS)، کالریمتری اسکن تفاضلی، پراکندگی پرتو ایکس، و بازتاب سنجی نوترونی (NR)، نویسندگان توانستند جزئیات برهمکنش مونومرهای A با غشاها را مشاهده کنند. ، بدون تهاجم.

به طور قابل توجهی، کار آنها نشان داد که قوانین درگیری مونومر-غشاء و اثرات ساختاری ناشی از آن توسط خواص شیمیایی-فیزیکی غشا به جای انواع پپتید A دیکته می شود. جالب توجه است، آنها همچنین از نقش ساختاری ناشناخته مونومرهای A در القای سفت شدن غشاهای پیچیده مجاور پرده برداری کردند، در نتیجه بر روی یک رویداد ساختاری اساسی برای چسبندگی سلول به سلول و تحرک سلول تأثیر می گذارد مطالعات اخیر نشان داده است که در پاسخ به محرک های آسیب رسان، مغز وارد بدن می شود. مکانیسم‌های ترمیم را قرار می‌دهند که عمدتاً بر عملکرد محافظتی آستروسیت‌ها و میکروگلیاها وابسته هستند [24].

همانطور که توسط لانا و همکارانش توضیح داده شده است. در بررسی آنها [25]، اقدامات هماهنگ آستروسیت ها و میکروگلیاها در تشکیل سه گانه با نورون ها به شناسایی سیگنال های خطر و دفع نورون های آسیب دیده یا بقایای عصبی در اثر فاگوسیتوز کمک می کند.

نورون‌های در حال انحطاط توسط میکروگلیا غرق می‌شوند، و آستروسیت‌های فعال در رویداد فاگوسیت‌زا همکاری می‌کنند، احتمالاً برای جلوگیری از گسترش باقی مانده‌های عصبی مضر در بافت. به طور قابل توجهی، تعامل متقابل بین آستروسیت ها و میکروگلیا می تواند منجر به چرخه های فضیلت/باطل شود که در مناطق مختلف مغز متفاوت است. همانطور که توسط لانا و همکاران پیشنهاد شده است، واکنش افتراقی آستروسیت ها و میکروگلیا در نواحی CA1 و CA3 هیپوکامپ در مدل موش تراریخته رسوب A (موش TgCRND8) [26] می تواند مسئول حساسیت افتراقی دو ناحیه به توهین ها

بنابراین، درک تفاوت‌های فضایی و نقش گلیا به طور قابل‌توجهی به ارزیابی اینکه چگونه این فعل و انفعالات می‌توانند بر وضعیت و پیشرفت بیماری تأثیر بگذارند کمک می‌کند و برای شناسایی مداخلات درمانی برای AD حیاتی خواهد بود. به طور خلاصه، تمام مقالات منتشر شده در این شماره ویژه کمک قابل توجهی به درک مداوم ساختارهای آمیلوئید و نقش آنها در NDD ها ارائه می دهند. خوشحالیم که ویرایشگر مهمان از همه نویسندگان به دلیل مشارکت مهم آنها در این شماره ویژه و پیشرفت دانش برای تشخیص دقیق و مداخلات درمانی تشکر می کند.

مکانیسم سیستانچ برای درمان بیماری آلزایمر و پارکینسون چیست؟

سیستانچ حاوی چندین ترکیب زیست فعال است که ممکن است اثرات درمانی بالقوه ای بر بیماری آلزایمر (AD) و بیماری پارکینسون (PD) داشته باشد. یکی از مکانیسم های اصلی سیستانچ توانایی آن در تعدیل سیستم ایمنی است، به ویژه با افزایش تولید سلول های ایمنی و مولکول های سیگنال دهنده آنها. این تعدیل ایمنی ممکن است به کاهش التهاب در مغز کمک کند، که یک ویژگی مشترک AD و PD است. علاوه بر این، برخی از مطالعات نشان می‌دهند که سیستانچ ممکن است دارای خواص آنتی اکسیدانی باشد که می‌تواند به محافظت از مغز در برابر آسیب ناشی از استرس اکسیداتیو کمک کند. استرس اکسیداتیو عامل دیگری است که با ایجاد بیماری های عصبی مانند AD و PD مرتبط است. در نهایت، سیستانچ حاوی ترکیباتی مانند اکیناکوزید، آکتئوزید و ورباسکوزید است که نشان داده شده است که از نورون ها در برابر آسیب محافظت می کند و باعث بقای آنها می شود. با حمایت از سلامت نورون ها، سیستانچ ممکن است به کند کردن پیشرفت AD و PD کمک کند.

ارجاع

1. Jellinger، KA تعامل بین پروتئین های بیماری زا در اختلالات عصبی. جی. سلول. مول. پزشکی 2012، 16، 1166-1183. [CrossRef]

2. Iadanza، MG; جکسون، نماینده مجلس؛ هویت، EW; رانسون، NA; رادفورد، SE دوره جدیدی برای درک ساختارهای آمیلوئید و بیماری. نات کشیش مول. سلول. Biol. 2018, 9, 4517. [CrossRef]

3. جورجتی، اس. گرکو، سی. تورتورا، پ. Aprile، FA هدف قرار دادن آمیلوئید تجمع: مروری بر استراتژی ها و مکانیسم ها. بین المللی جی. مول. علمی 2018, 19, 2677. [CrossRef]

4. جین، ی. Vadukul، DM; گیلاما، دی. Ge، Y. برفک، ر. سفید، JT؛ Aprile, FA پتانسیل تشخیصی پروتئین های آمیلوئیدوژن. بین المللی جی. مول. علمی 2021, 22, 4128. [CrossRef]

5. لی، ایکس. Buxbaum، JN Transthyretin و مغز مورد بازدید مجدد قرار گرفتند: آیا سنتز عصبی ترانس تیرتین در بیماری آلزایمر محافظت می کند؟ مول. نورودژنر. 2011، 6، 1-17. [CrossRef] [PubMed]

6. ساپونارو، اف. کیم، جی اچ. چیلینی، جی. تثبیت ترانس تیرتین: یک استراتژی نوظهور برای درمان بیماری آلزایمر؟ بین المللی جی. مول. علمی 2020، 21، 8672. [CrossRef] [PubMed]

7. کیم، بی. Ko، YH; رانفولا، ام. راپوسلی، اس. اورتوره، جی. کیلینی، جی. مهارکننده‌های تیرومیمتیک مبتنی بر دی‌فنیل متان کیم، JH برای آمیلوئیدوز Transthyretin. بین المللی جی. مول. علمی 2021, 22, 3488. [CrossRef]

8. Tancevski، I. دمتز، ای. Eller, P. Sobetirome: یک تیرومیمتیک انتخابی برای درمان دیس لیپیدمی. پت اخیر قلب و عروق. Drug Discov. 2011، 6، 16-19. [CrossRef] [PubMed]

9. رانفولا، م. سستیتو، اس. بلوشی، ال. لا پیترا، وی. D'Amore، VM; کوالیک، MA; کیلینی، جی. گل، س. پرا، ا. کلمبانو، آ. و همکاران طراحی، سنتز، و ارزیابی بیولوژیکی آگونیست‌های انتخابی جدید TR با تجزیه و تحلیل سمیت ADME. یورو جی. مد. شیمی. 2020، 188، 112006. [CrossRef] [PubMed]

10. ساپونارو، اف. سستیتو، اس. رانفولا، ام. راپوسلی، اس. Chiellini، G. آگونیست های گیرنده هورمون تیروئید انتخابی بتا (TR): دیدگاه های جدید برای درمان اختلالات متابولیک و نورودژنراتیو. جلو. پزشکی 2020, 7, 331. [CrossRef]

11. ساتلر، م. لیانگ، اچ. Nettesheim، D.; Meadows, RP; هارلان، جی. ابرشتات، ام. یون، اچ اس. شوکر، اس بی. Chang، BS ساختار مجتمع پپتیدی Bcl-xL-Bak: شناخت بین تنظیم کننده های آپوپتوز. Science 1997, 275, 983-986. [CrossRef] [PubMed]

12. Gonneaud، A. فاخر، ف.- ز. لنداس، ای. لو تالک، ای. Chartier-Garcia، E. آلمونیا، سی. چنال، ا. فورج، وی. Marquette، C. توسعه آنتی بادی های ساختاری برای تشخیص دانه های آمیلوئید Bcl-xL در سلول های نوروبلاستوما آپوپتوز ناشی از فلز. بین المللی جی. مول. علمی 2020, 21, 7625. [CrossRef]

13. آکسفورد، AE; استوارت، ES; تروی، آزمایشات بالینی TR در بیماری آلزایمر: مانعی در مسیر درمان. بین المللی جی. آلزایمر دیس. 2020، 2020، 5380346. [CrossRef]

14. رابینسون، م. لو، جی. مهرآزما، ب. راوک، ا. بیزلی، م. Leonenko، Z. Pseudopeptide Aggregation Amyloid Inhibitors: In Silico, Single Molecule and Cell Viability Studies. بین المللی جی. مول. علمی 2021، 22، 1051. [CrossRef]

15. جایرامان، س. گانتز، دی ال. هاوپت، سی. Gursky, O. آمیلوئید A سرم الیگومرهای پایداری را تشکیل می دهد که وزیکول ها را در pH لیزوزومی مختل می کند و به پاتوژنز آمیلوئیدوز واکنشی کمک می کند. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 2017, 114, E6507–E6515. [CrossRef] [PubMed] 16. Lin, X.; واتانابه، ک. کوراگانو، ام. کوروتاکی، ی. ناکانیشی، یو. توکوراکو، ک. دریافت رژیم غذایی رزمارینیک اسید فعالیت مهاری سرم را در تجمع آمیلوئید A افزایش می دهد و رسوب را در اندام های موش سرکوب می کند. بین المللی جی. مول. علمی 2020, 21, 6031. [CrossRef] [PubMed]

17. کیم، YE; هیپ، ام اس; براچر، ا. هایر هارتل، ام. هارتل، اف. عملکردهای چپرون مولکولی در تاخوردگی پروتئین و پروتئوستاز. آنو. کشیش بیوشیم. 2013، 82، 323-355. [CrossRef] [PubMed]

18. فریسن، EL; De Snoo، ML; راجندران، ال. کالیا، LV; کالیا، درمان‌های مبتنی بر چاپرون SK برای اصلاح بیماری در بیماری پارکینسون. بیماری پارکینسون 2017, 2017, 5015307. [CrossRef]

19. Stepanenko، OV; سولاتسکی، MI; میخائیلووا، EV; استپاننکو، او. پوواروا، OI؛ کوزنتسوا، IM; توروروف، KK; Sulatskaya، AI Alpha-B-Crystallin اثر بر فیبرهای آمیلوئید بالغ: مکانیسم‌های تخریب مختلف و تغییرات در سمیت سلولی. بین المللی جی. مول. علمی 2020, 21, 7659. [CrossRef]

20. هاردی، ج. Selkoe، DJ فرضیه آمیلوئید بیماری آلزایمر: پیشرفت و مشکلات در مسیر درمان. Science 2002, 297, 353-356. [CrossRef]

21. مورلی، جی. Farr، SA; نگوین، AD; Xu, F. عملکرد فیزیولوژیکی پروتئین آمیلوئید بتا چیست؟ جی. نوتر. سالمندی سلامت 2019، 23، 225-226. [CrossRef]

22. برادران، ح.م. Gosztyla، ML; Robinson, SR نقشهای فیزیولوژیکی آمیلوئید- پپتید اشاره به راههای جدید برای درمان بیماری آلزایمر. جلو. اعصاب پیری 2018، 10، 118. [CrossRef] [PubMed]

23. رودلی، وی. سالمونا، م. کلمبو، ال. فراگنیتو، جی. فدا، جی سی; کانتو، ال. دل فاورو، E. A فراتر از آسیب شناسی AD: بررسی پاسخ ساختاری غشاء در معرض یک پپتید نوپا. بین المللی جی. مول. علمی 2020، 21، 8295. [CrossRef] [PubMed]

24. گوا، تی. ژانگ، دی. زنگ، ی. هوانگ، تی. خو، اچ. ژائو، ی. مکانیسم‌های مولکولی و سلولی زمینه‌ساز پاتوژنز بیماری آلزایمر. مول. نورودژنر. 2020، 15، 40. [CrossRef] [PubMed]

25. لانا، د. اوگولینی، اف. جووانینی، MG متقابل گلیا-نرون وابسته به فضا در هیپوکامپ مدل‌های تراریخته رسوب آمیلوئید. بین المللی جی. مول. علمی 2020, 21, 9441. [CrossRef] [PubMed]

26. اوگولینی، ف. لانا، دی. ناردیلو، پی. نوسی، د. پانتانو، دی. کازامنتی، اف. جووانینی، MG الگوهای مختلف تخریب عصبی و فعال سازی گلیا در مناطق هیپوکامپ CA1 و CA3 موش TgCRND8. جلو. اعصاب پیری 2018, 10, 372. [CrossRef]