Verbascoside- مروری بر فعالیت های ضد توموری آن

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

حسن علاء الدين خلف1، روآ عزيز جاسم1، اسماعيل طه ابراهيم2،3

خلاصه

سرطان مجموعه ای از بیماری ها از جمله رشد غیرطبیعی سلول ها است که می تواند به بافت دیگری سرایت کند.ورباسکوزید (یا اکتئوزید)یک متابولیت ثانویه محلول در آب طبیعی با خواص بیولوژیکی قابل توجه است که به طور گسترده در قلمرو گیاهی توزیع شده است.ورباسکوزیدیک ترکیب فعال دارویی با شواهد بسیار اخیر است که از فعالیت های بیولوژیکی و ایمنی آن پشتیبانی می کند. این بررسی بر روی مطالعات اخیر که با فعالیت های ضد تومور مرتبط است، تمرکز داردورباسکوزیدبه تنهایی و به عنوان یک عامل هم افزایی و همچنین نانو محصول. همچنین آخرین پیشرفت ها را در اثرات ضد توموری، انتخاب سیتوتوکسیک و کارایی آن در درمان سرطان نشان می دهد.در شرایط آزمایشگاهی، و/یاvi-vo.

کلید واژه ها:ورباسکوزید، فنیل اتانوئیدها، فنیل پروپانوئیدها، گلیکوزیدها، سیتوتوکسیک، ضد تومور

1. مقدمه

علیرغم پیشرفت های تکنولوژیکی قابل توجه در تشخیص و درمان تومورها در چند دهه گذشته، سرطان (CA) یکی از علل اصلی مرگ و میر در سراسر جهان است [1] و به عنوان دومین علت مرگ و میر در نظر گرفته می شود. در سراسر جهان، 9.6 میلیون مرگ توسط WHO در سال 2018 ثبت شده است [2]. سرطان ممکن است به اندام های مختلف آسیب برساند و در سطوح مختلف بافتی رخ می دهد. CA پروستات، ریه کولورکتال، کبد و معده شایع ترین انواع CA در مردان هستند، در حالی که CA سینه، دهانه رحم، تیروئید، ریه و کولورکتال شایع ترین انواع در بین زنان هستند[1]. علاوه بر این، CA خون شایع ترین CA در کودکان است[3]. علل رایج CA پارامترهای سبک زندگی (90 درصد - 95 درصد ) مانند عادات غذایی مصرف نوشیدنی‌های گازدار، تغذیه نامناسب، سیگار کشیدن، غذاهای ناسالم و مصرف بیش از حد الکل است. علاوه بر عوامل ژنتیکی (5 درصد - 10 درصد )[4]. امروزه که ویروس کرونا همه گیر شده است، افراد مبتلا به سرطان ممکن است بیشتر به بیماری کروناویروس (COVID{12}}) مبتلا شوند[5].

گزینه های زیادی برای درمان سرطان در دسترس هستند که با برداشتن جراحی و پرتودرمانی زیست توده بزرگ انباشته شده یا اندازه سرطان شروع می شود. گزینه بعدی برای جراحی و پرتو درمانی با شیمی درمانی سیستمیک درمان می شود. عوامل شیمی درمانی شامل عوامل آلکیله کننده ((مثلا دوکسوروبیسین)، آنتی متابولیت ها (مانند سیتارابین)، عوامل ضد توبولین (تاکسان ها)، هورمون ها، عوامل هدف گیری مولکولی، و فیتوکمیکال ها می باشد[5].

فیتوکمیکال ها ترکیبات طبیعی گیاهانی هستند که به عنوان منابع حیاتی برای درمان سرطان و تولید داروهای جدید عمل می کنند. بسیاری از نمونه‌های فیتوکمیکال‌های مورد استفاده در درمان سرطان عبارتند از آنالوگ‌های پودوفیلوتوکسین، آنالوگ‌های تاکسول، آلکالوئیدهای وینکا مانند وینبلاستین و وینکریستین و پلی فنول‌ها. رایج‌ترین مکانیسم فیتوکمیکال‌ها، تنظیم مسیرهای مولکولی در سلول‌های سرطانی است[6]. پلی فنل ها به طور گسترده برای مزایای احتمالی آنها مانند آنتی اکسیدان، ضد رگ زایی، ضد تکثیر ضد تومور، کاهش قند خون و خواص تعدیل کننده ایمنی مورد بررسی قرار گرفته اند که در کاربردهای آنها در غذاهای کاربردی، دارویی و صنایع آرایشی و بهداشتی افزایش یافته است [7]. ترکیبات فنلی می توانند رادیکال های آزاد مانند رادیکال های هیدروکسیل، رادیکال های سوپراکسید، رادیکال های پراکسیل، پراکسید هیدروژن (H2O2) و گونه های اکسیژن فعال (ROS) را با انتقال تک الکترون یا اتم های هیدروژن به رادیکال های آزاد به سرعت از بین ببرند. این مکانیسم ها فاکتورهای فیزیکوشیمیایی اصلی برای ارزیابی کارایی آنتی اکسیدانی پلی فنل های گیاهی هستند[8].

اگرچه پیشرفت های زیادی انجام شده است، چندین مشتق نیمه مصنوعی یا مصنوعی داروهای ضد تومور به مولکول های طبیعی با خواص ضد نئوپلاستیک بستگی دارند. در این زمینه بیشترین سهم مولکول های ضد تومور متعلق به متابولیت های ثانویه گیاهی به ویژه ترکیبات فنلی است[9]. پلی فنل‌های گیاهی می‌توانند با تعدیل برخی از مسیرهای انتقال سیگنال که در سلول‌های سرطانی انجام می‌شوند، از رشد CA جلوگیری کنند. مکانیسم‌های کلیدی ضد تومور شامل تعدیل برخی پروتئین‌های آپوپتوز مانند سیکلواکسیژناز، NF-ĸB، اندوتلین- 1 و STAT3 و مدولاسیون در سایتوکاین‌های پیش‌التهابی است[10]. پلی فنل های مختلف از منشاء گیاهی هستند که حدود 8000 ساختار متنوع را نشان می دهند. آنها حداقل یک یا چند حلقه معطر حاوی حداقل یک یا چند گروه هیدروکسیل دارند که به گلیکوزیدها یا استرها متصل هستند و پایداری آنها را افزایش می دهند. ترکیبات فنلی شامل مولکول های مختلفی مانند فلاونوئیدها، لیگنان ها، استیلبن ها، تانن ها و اسیدهای فنولیک (اسیدهای هیدروکسی سینامیک و اسیدهای هیدروکسی بنزوئیک) هستند.

گلیکوزیدهای فنیل اتانوئید-فنیل پروپانوئید (PPGs) ترکیبات گسترده ای در قلمرو گیاهان هستند که بیشتر این ترکیبات از گیاهان دارویی که در آب و حلال های آلی محلول هستند جدا شده اند[12]. این نوع گلیکوزیدها مختص هیچ اندامی در گیاه نیستند، آنها از برگ گیاه، اندام هوایی، پوست، ریشه، پینه و کشت سلولی جدا شده اند[13][14]. بیشتر این گلیکوزیدهای گزارش شده هنوز از خانواده های Plantaginaceae، Orobanchaceae Scrophulariaceae، Lamiaceae، Oleaceae و Lamiaceae جدا شده اند[15].

ساختار اصلی با 3 قسمت مشخص می شود که عبارتند از نیمه هیدروکسی فنیل اتیل (C6-C2)، قسمت اسید سینامیک (C6-C3) و بخش قند (که معمولاً دی یا تری ساکارید است) که دو قسمت اول توسط پیوند گلیکوزیدی به آن متصل می شوند. [16] همانطور که در (شکل 1) نشان داده شده است[17]. در چند سال گذشته توجه به این نوع گلیکوزید افزایش یافته است.ورباسکوزید(VERB) به‌ویژه به دلیل تعداد بالای ادبیاتی که نقش بارز آن را در پیشگیری و درمان اختلالات و بیماری‌های مختلف تعریف می‌کند.[18]

این بررسی برای تمرکز بر روی انجام شدورباسکوزیدو آندر ویوو و/یاکه در آزمایشگاهیفعالیت های ضد سرطانی در برابر انواع مختلف تومورها یا رده های سلولی سرطانی. همچنین گسترش می یابد تا مکانیسم احتمالی ضد سرطان را به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد سرطان نشان دهد. علاوه بر این، به زودی برخی از کاربردهای جدید VERB با فناوری نانو را مورد بحث قرار می دهد. علاوه بر این، این مطالعه توجه را به کارایی و ایمنی بالای VERB برای ورود به عرصه بالینی جلب می کند.

2. علم شیمی و بیوسنتزی مسیر ورباسکوزید

(فعل)

VERB یک متابولیت ثانویه مهم است که در گونه‌های مختلف گیاهی توزیع می‌شود که شامل چهار بخش فنیل اتیل الکل، کافئیک اسید، رامنوز و گلوکز است. مسیر بیوسنتزی VERB هنوز کاملا مشخص است. مراحل اول کاملاً شناخته شده است، اما بسیاری از واسطه‌ها و آنزیم‌های کلیدی با ژن‌های مربوطه ناشناخته مانده‌اند. دانش موجود در مورد این مسیر بیوسنتزی وابسته به آزمایشاتی است که شامل تغذیه گیاهان با پیش سازهای برچسب گذاری شده با ایزوتوپ های خاص است [19]. بیوسنتز با تولید پیش سازهای تیروزین و فنیل آلانین از طریق مسیر شیکمیک اسید شروع می شود[20]. بخش هیدروکسی تیروزول VERB از تیروزین از طریق تیرامین و همچنین از دوپامین سنتز می‌شود، با این حال، بخش کافئویل آن از فنیل آلانین از طریق مسیر اسید سینامیک بیوسنتز می‌شود[21]. مولکول دوپامین با اکسیداسیون به آلدهید به گلیکوزید فنیل اتانوئید- فنیل پروپانوئید ترکیب می شود و سپس به الکل احیا می شود و به دنبال آن به الکل تبدیل می شود. -گلیکوزیلاسیون[22]. قسمت قند یک دی ساکارید (رامنوز و گلوکز) است که قسمت های فنیل اتانوئید و فنیل پروپانوئید توسط اتر به قسمت رامنوز متصل می شوند وپیوند استری به ترتیب[19].

بسیاری از فعالیت‌های زیستی VERB تاکنون کشف شده‌اند و دارای طیف وسیعی از فعالیت‌های دارویی است. گیاهانی که سرشار از این گلیکوزیدها هستند به دلیل فعالیت های آنتی اکسیدانی قوی خود شناخته شده اند [23]. بسیاری از محققان از انواع مدل های تومور برای شناسایی فعالیت های ضد توموری PPG ها استفاده کردند. VERB، PPG معروف، که فعالیت‌های بالینی متفاوتی در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی بر روی بیماری‌های مختلف دارد[24][25]، با فعالیت‌های زیستی تأیید شده از جمله محافظت عصبی [26]، ضد دیابت [27]، آنتی اکسیدان [28]، ضد سرطان [29] ضد التهاب، ضد آندروژن، ضد میکروبی [30] [31] [32]. مطالعات سمیت روی VERB سطح ایمنی بالای آن را به‌عنوان LD50 خوراکی کمتر از 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم نشان داد که به آن سطح ایمنی بالایی می‌دهد[33].

3. ضد سرطان فعالیت ها

VERB فعالیت ضد سرطانی را در برابر بسیاری از رده های سلولی سرطانی به شرح زیر نشان داد.

3.1. مغز سرطان

گلیوبلاستوما یکی از شایع ترین تومورهای بدخیم در گلیوما است که حدود 45.5 درصد از تومورهای بدخیم اولیه مغز را تشکیل می دهد. SHP- 1 یکی از پروتئین‌های تیروزین فسفات است که یک ژن سرکوب‌کننده تومور منحصربه‌فرد محسوب می‌شود که در علائم مختلف گلیوبلاستوما و سایر انواع سرطان نقش دارد. مکانیسم کلیدی که توسط آن SHP{4}} پیشرفت و توسعه سرطان را محدود می‌کند، توانایی تضعیف مسیرهای سیگنالینگ است که تکثیر سلولی، مهاجرت، بقا و تهاجم را کنترل می‌کند [35]. فعالیت SHP{6}} را می توان با RNA مداخله گر کوچک (siRNA) مهار کرد[36].

در سال 2018، محققان چینی فعالیت های ضد سرطانی VERB را با هدف قرار دادن پروتئین تیروزین فسفاتاز (SHP- 1) و STAT3 مورد مطالعه قرار دادند. نتیجه فعالیت VERB کمتری را هنگام تجویز همراه با si-SHP- 1 (siRNA به علاوه SHP- 1) و مهاجرت و تهاجم سلولی بالاتر در مقایسه با موش‌های تحت درمان با VERB نشان داد[37]. علاوه بر این، میزان بقا در گروه موش‌هایی که با ترکیبی از تموزولوماید (TMZ) و VERB درمان شدند، کمتر از گروه‌هایی بود که تنها با VERB یا TMZ با آپوپتوز بالاتر درمان شدند. نتایج نشان داد که si-SHP{9}} می‌تواند تا حدی اثر VERB را با کاهش بیان SHP{10}} و افزایش بیان p-STAT3 معکوس کند (p-STAT3 که اغلب با سلول مرتبط است. بقا، تکثیر و تحول) [38]. نتایج نشان داد که VERB مهار ناشی از TMZ را در تهاجم و مهاجرت سلول U87 (خط سلول تومور مغزی) افزایش داد[39]. علاوه بر این، ترکیب TMZ با VERB یک قابلیت درمانی برای درمان گلیوبلاستوما ارائه کرد. این اثر هم افزایی VERB بر مکانیسم های درمانی TMZ از طریق مسیر پروتئین کینازهای فعال شده با میتوژن (MAPK) توضیح داده شد. این اثر هم افزایی نیز بر روی رده سلولی C6 از گلیوبلاستوما موش تحت درمان با TMZ، با VERB نشان داده شد. پس از درمان مشترک، نتایج سطوح بیان بالاتری از LC3 و LAMP1 (نشانگرهای اتوفاژی) [40] و نرخ تبدیل بالاتر LC3-I به LC3II (علامت تولید اتوفاگوزوم) را نشان داد که منجر به افزایش اتوفاژی می‌شود. علاوه بر این، درمان ترکیبی سطوح بیان p-ERK، P{28}} و p-JNK (MAPKهایی که در پاسخ به محرک‌های استرس فعال می‌شوند) بالاتر از درمان فقط با TMZ بود[37].

3.2. کولورکتال سرطان

سرطان کولورکتال (CRC)، دومین سرطان شایع در ایالات متحده، با شیوع بالایی از جهش ها مرتبط است [36]. VERB اثر هم افزایی بالایی با 5-فلورواوراسیل (5-Fu) در برابر سلول های سرطانی روده بزرگ دارد. مقاومت سلول‌های سرطانی کولورکتال قبلاً به تنظیم مثبت مسیر AKT/PI3K در این سلول‌های تومور مرتبط بود [41]، و بنابراین، سرکوب این مسیر برای حساس کردن سلول‌های سرطانی به درمان‌های معمولی پیشنهاد شده است. بیان ژن Bcl-xL، p53، Bcl{7}}، Bax، Akt، PI3K و کاسپاز{9}}،8،9 در سلول‌های Caco{12}} تیمار شده با 5- ارزیابی شد. Fu plus VERB به عنوان یک درمان ترکیبی. درمان ترکیبی منجر به سطح بیان Bax بیشتر از 5-Fu (10 میکرومولار) و VERB (0.1 میکرومولار) به تنهایی شد. علاوه بر این، VERB plus سلول‌های تیمار شده با Fu بیش از 1 برابر نسبت P-AKT به کل AKT کمتری نسبت به سلول‌های کنترل نشان دادند که نشان‌دهنده بهبود سلول‌های سرطانی روده بزرگ به 5-Fu[42 است. ]. تیمار ترکیبی نشان‌دهنده کاهش معنی‌دار PI3K بود که به 14/89 درصد نسبت به سلول‌های شاهد رسید. در مورد کاسپازهای{27}}، 8 و 9، تیمار ترکیبی این کاسپازها را 7.1 برابر افزایش داد، در حالی که این افزایش در مورد استفاده از 5-فقط فو در مقایسه با شاهد 6.7 برابر بود. ].

در مطالعه دیگری، از رده‌های سلولی سرطان روده بزرگ انسانی LoVo، HCT{0}}، SW620 و HT- 29 برای مطالعه آزمایشگاهی و سلول‌های HCT- 116 برای مطالعه in vivo با استفاده از موش‌های برهنه استفاده شد. . VERB نشان داد که با افزایش دوز (20، 40 و 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، میزان مهار وزن تومور به ترتیب 42.79 درصد، 53.90 درصد و 60.99 درصد بود. به ویژه، در دوز بالاتر، کارایی ضد توموری VERB مشابه 5-Fu بود. VERB همچنین بیان Bax، HIPK2 و p53 (پروتئین های طرفدار آپوپتوز) را در تومورها بهبود بخشید[44]، و بیان Bcl{19}} (پروتئین ضد آپوپتوز) را به صورت وابسته به دوز کاهش داد. هنگامی که VERB همراه با بازدارنده خاص p{23} (PFT-a) تجویز می شود، میزان آپوپتوز بسیار کاهش می یابد، این به شدت پیشنهاد می کند که آپوپتوز ناشی از VERB نتیجه فعال شدن مسیر سیگنالینگ HIPK2 است. [45].

3.3. ریه سرطان

سرطان ریه علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در سراسر جهان است (18.41 درصد از مرگ و میرهای ناشی از سرطان) و منجر به مرگ و میر بیشتر از سرطان های کولورکتال، دهانه رحم و سینه در مجموع می شود. 70 درصد بیماران در زمان تشخیص بیماری پیشرونده دارند[47].

مکانیسم های ضد توموری برای VERB بر روی زنده ماندن سلول های A549 (سلول آدنوکارسینوم از آلوئول های انسانی)، HT{1}} (سلول سرطانی از روده بزرگ انسان)، و MCF-7 (رده سلولی سرطان سینه انسان)، و مکانیسم هایی شامل توقف چرخه سلولی، تغییر در آپوپتوز و سطح ROS داخل سلولی (که در سطح بالایی اثر ضد توموری دارند) مشاهده شد [48]. کاهش زنده ماندن سلولی وابسته به غلظت بود، در 100 میکروگرم بر میلی لیتر، زنده ماندن سلول توسط VERB به میزان 60.9 درصد، 65.6 درصد، 68.6 درصد در A549، HT{13}} و MCF کاهش یافت. سلول ها به ترتیب. IC50 سلول‌های MCF{16}} کمتر از سایر سلول‌ها بود (i.e. A549 و HT{1}}، که نشان دهنده حساسیت بالاتر این سلول ها به فعالیت ضد توموری VERB است، همانطور که در (شکل 2) نشان داده شده است. میزان آپوپتوز در سلول‌های A549، MCF{10}}، و HT{11}} به ترتیب 2.3، 2.5 و 7 برابر در مقایسه با سلول‌های شاهد 5-برابر افزایش یافت. VERB همچنین افزایش تولید ROS را در تمام سلول‌های سرطانی با حداکثر تأثیر از 1 تا 2 ساعت پس از درمان با VERB (100 میکروگرم در میلی‌لیتر) نشان داد، سلول‌های ریوی A549 بیشترین حساسیت را نشان دادند، با سطوح ROS که 9.4 درصد افزایش یافت، 21.3. درصد، و 37.7 درصد، به ترتیب پس از 2، 3 و 24 ساعت دوره کمون [49].

3.4. کبد سرطان

بزرگترین عضو بدن انسان، کبد، که می تواند در معرض بسیاری از شرایط و روال ها (مانند عفونت ویروسی، سموم و سوء مصرف الکل) قرار گیرد که منجر به التهاب و آسیب می شود، که می تواند منجر به سرطان کبد شود. تولید بیش از حد سیتوکین های پیش التهابی عامل اصلی التهاب و آسیب کبد است[50].

اثر مهاری VERB در برابر تولید فاکتور نکروز تومور (TNF-) و اینترلوکین-6 (IL{2}}) در مقایسه با سیلیمارین برآورد شد. ابتدا سلول‌های HepG2 (سلول‌های سرطانی از کبد انسان) با VERB در غلظت‌های 40، 60 و 80 میکرومولار تیمار شدند، سپس سلول‌ها با الکل برای القای تولید سیتوکین‌ها (یعنی TNF- و IL{9}} تیمار شدند. ) حداکثر مهار (در مقایسه با کنترل) در غلظت 80 میکرومولار VERB که مستقل از زمان است نشان داده شده است. مهار IL{12}} و TNF- توسط VERB به ترتیب 37.9 درصد و 28.3 درصد مجدد ارزیابی شد، در حالی که سیلیمارین در 100μM به ترتیب 29.9 درصد و 38.7 درصد مهار TNF و IL{25}} را نشان داد. 33].

شکل 2. منحنی Conc-Response، که IC50 را برای هر نوع سلول نشان می دهد. نشان می‌دهد که MCF{3}} نسبت به درمان با IC50 پایین‌تر حساسیت بیشتری دارد،

در حالی که MCF{0}}A هیچ تغییر قابل توجهی را پس از درمان نشان نمی دهد، که نشان دهنده گزینش پذیری بالای VER است.

VERB پس از تجزیه و تحلیل تکثیر و مهاجرت سلول‌ها در زنوگرافت‌های HLF، JHH{0}} و BEL7404 (رده سلولی تومور کبد از انسان) در موش، کارایی بالایی در برابر کارسینوم سلول‌های کبدی (HCC) نشان داد. علاوه بر این، مهار رگزایی توسط VERB نیز با استفاده از سلول‌های اندوتلیال ورید ناف انسان (HUVECs) مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. پپتیداز مرتبط با کالیکرئین (KLK) به دلیل اختلال در بیان آن به عنوان یک نشانگر زیستی تومور در تشخیص و همچنین در پیش آگهی سرطان های مختلف پیشنهاد شده است [51]. VERB همچنین توانایی اعمال فعالیت ضد توموری در رده های سلولی HCC و در موش های ترانسفکت شده با HUVECs را با افزایش سطح p53 و مهار KLK و رگ زایی و همچنین ممانعت از تکثیر سلولی در هر سه رده سلولی دارد. با این حال، قدرت ممنوعیت همراه با سورافنیب (ضد سرطان) به عنوان یک درمان مشترک قوی تر از سورافنیب یا VERB به تنهایی بود. علاوه بر این، VERB به علاوه سورافنیب مهار ترمیم زخم بالاتری نسبت به درمان منفرد نشان داد که نشان‌دهنده کارایی بالای VERB در جلوگیری از مهاجرت سلولی است. در مورد آنژیوژنز که با رشد، پیشرفت و متاستاز تومور مرتبط است، مهار مهاجرت HUVECs، هم ترازی و طویل شدن و تشکیل ساختارهای عروق مانند نیز با درمان مشترک بسیار کارآمد بود [52].

3.5. پستان سرطان

نشان داده شده است که اثر VERB شبیه به فیتواستروژن های شناخته شده مانند رسوراترول است که نشان می دهد VERB دارای اثر استروژنیک گیاهی است[53]. VERB دارای فعالیت ضد سرطان سینه است، که می تواند با تنظیم مثبت عنصر پاسخ استروژن (ERE) لوسیفراز توسط استرادیول مخالفت کند، زیرا VERB با مسدود کردن گیرنده های استروژن در سلول های HeLa، اثر رقابتی با استرادیول دارد. VERB با Sterile Alpha Motif Domain 3 (SAMD3)، که یک ژن کدکننده پروتئین است، تعامل داشت و منجر به فسفوریلاسیون آن شد که به نوبه خود می تواند مانع تکثیر سلولی شود. علاوه بر این، VERB نشان داد که بیان پروتئین فعال کننده 1 (AP{6}}) را افزایش می دهد، که می تواند تعدادی از فرآیندهای سلولی، از جمله تکثیر، تمایز، و آپوپتوز را تنظیم کند. AP فعال شده می‌تواند بیان ژن MYC (یک انکوژن) و CDk6 را کاهش دهد که کلید مهمی در پیشرفت چرخه سلولی است[54].

در ترکیه، برخی از محققان VERB را از آن جدا کردندPhlomisnissoliiو توانایی VERB برای القای آپوپتوز در رده های سلولی سرطان پستان را بررسی کرد. VERB IC50 برای رده های سلولی MCF-7 و MDA-MB 231 پس از قرار گرفتن در معرض غلظت های مختلف VERB، همانطور که در (جدول 1) نشان داده شده است.

جدول 1. VERB IC50 برای خطوط سلولی MCF-7 و MDA-MB 231.پس از استفاده از غلظت های مختلف VERB (100، 48، 25، 10، 1، 0.5 و 0.1 میکرومولار)، نتیجه نشان داد که تنها 100 میکرومولار با بیشترین فعالیت سیتوتوکسیک بر روی MCF مؤثر است. {10}} بعد از 72 ساعت و بیشترین فعالیت سیتوتوکسیک روی MDA-MB 231 بعد از 24 ساعت، 48 ساعت و 72 ساعت [55].

3.6. هماتولوژیک سرطان

پویایی سلول های بنیادی خونساز ممکن است مقدم بر بسیاری از سرطان های خون باشد که شامل سندرم میلودیسپلاستیک، نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو، لوسمی لنفوسیتی مزمن و لوسمی میلوئیدی حاد می شود [56]. کیونگ وون لی و گروهش نشان دادند که VERB از رشد سلول‌های HL-60 (رده سلولی لوسمی انسانی) به سبک وابسته به زمان و غلظت با IC50 30 میلی‌مولار جلوگیری می‌کند. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل فلوسایتومتری نشان داد که VERB پیشرفت چرخه سلولی را در فاز G1 در سلول HL-60 مسدود می‌کند[57]

نانوتکنولوژی استفاده از مواد در مقیاس اتمی، مولکولی یا فوق مولکولی برای اهداف مختلف است. از نظر پزشکی، نانوتکنولوژی نقش پیشرفته‌ای در افزایش جذب، فراهمی زیستی و اثربخشی داروها ایفا می‌کند[58]. نشان داده شده است که نانوحامل‌های مملو از آنتی‌اکسیدان‌ها را می‌توان در فرمول‌بندی‌های مختلف با اثر آنتی‌اکسیدانی با رهش بالا و کنترل‌شده که درخواست‌های مدرن مصرف‌کنندگان را برآورده می‌کند، استفاده کرد. اخیراً، دانشمندان چینی سیستم جدیدی را برای انتقال بهتر VERB برای تقویت اثر شیمی درمانی آن در برابر نوع مقاوم به دارو سلول های سرطان خون (K562/A02، KA) توسعه داده اند. یک محصول ترکیبی جدید از پلی N-ایزوپروپیل آکریل آمید با نانوپوسته های طلا، نقش بهتری در انتقال دارو نشان داد[59]. نانومحصول VERB (200 میلی‌متر) با افزایش بیان کاسپازهای آغازگر (به عنوان مثال کاسپاز 3،8،9) در داخل سلول‌های KA با اندازه کوچک‌تر تومور در مقایسه با گروه کنترل و آنهایی که تنها با VERB درمان شده‌اند، اثرات بازدارندگی تومور آشکاری نشان داد. و نتیجه ثابت کرد که این سیستم تحویل فعالیت ضد سرطانی VERB را افزایش می دهد

3.7. پوست سرطان

پلی فنول های گیاهی به دلیل ویژگی های آنتی اکسیدانی، ضد التهابی، ضد جهش زایی و ضد تکثیر شناخته شده اند.که در آزمایشگاهیوinvivo[61]. اثرات محافظتی پلی فنول های موجود در چای سبز در برابر سرطان پوست ناشی از UVB [62]، پروسیانیدین ها در دانه های انگور [63]، کورکومین، سیلیمارین و جنیستئین به عنوان عوامل محافظتی قوی در برابر شروع و پیشرفت مراحل سرطان زایی UVA و UVB در موش تایید شد. مدل [64] [65] [66] [67]. با این حال، به دلیل جذب ضعیف گوارشی، فراهمی زیستی کم و افزایش متابولیسم آنها. ارزش شیمیایی محافظ بالینی VERB و سایر پلی فنول ها از طریق راه خوراکی هنوز مورد تردید است [68].

علاوه بر این، VERB در سلول‌های A5 (سرطان چند مرحله‌ای پوست موش) سمی‌تر از سلول‌های C5N (غیر سرطان‌زا) است. مشخص شد که VERB به طور متفاوتی فسفوریلاسیون پروتئین ریبوزومی S6 را کاهش داده و فسفوریلاسیون p53، Creb1، Stat6، Fak1 و Pro-apoptotic Stat1 را در A5 در مقایسه با سلول های C5N افزایش می دهد، همچنین VERB منجر به سرکوب MMP می شود. فعالیت‌های 12}} و MMP-9 در سلول‌های A5. این نشان می دهد که VERB دارای گزینش پذیری نسبت به سلول های تومور است[69].

3.8. پروستات سرطان

سرطان پروستات یکی از شایع ترین سرطان ها در مردان است[70]. عوامل شیمی درمانی زیادی برای درمان سرطان پروستات وجود دارد که برای بافت های طبیعی بسیار سمی هستند[71]. برای حل این مشکل، درمان همزمان یک عامل شیمی درمانی با یک دارو دارای اثر ضد تکثیر است. چندین مطالعه نشان داده‌اند که متابولیت‌های ثانویه طبیعی که دارای نصف اسید سینامیک هستند، دارای اثرات ضد تکثیر بر رده‌های سلولی تومور هستند [57].

VERB توانایی ترویج آپوپتوز پروستات موش صحرایی و مهار هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH) را دارد. VERB با درمان با دوز بالا می تواند منجر به آپوپتوز در سلول های پروستات موش شود که در مقایسه با یک گروه مدل به طور قابل توجهی بالاتر است [72]. درمان با VERB به طور قابل‌توجهی از تکثیر سلولی و قابلیت‌های مهاجرت رده سلولی تومور پروستات مردان (مانند سلول‌های PC{2}} و Du{3}}) با سرکوب مسیر HMGB1/RAGE، که منجر به کاهش TGF- شد، جلوگیری کرد. -پیشرفت انتقال اپیتلیال مزانشیمی (EMT).

[73].

4. متفرقه

DNA تحت استرس مداوم است که ناشی از متابولیسم سلولی یا عوامل محیطی است [74]. گونه های فعال اکسیژن (ROS) از طریق آسیب اکسیداتیو باعث آسیب DNA می شوند، از این رو، نقش مهمی در شروع تومورها ایفا می کنند [75]. استرس اکسیداتیو DNA در القای چندین بیماری از جمله التهاب، بیماری قلبی و سرطان نقش دارد[76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) یک گیاه کره ای است که سرشار از VERB است[77]. یک مطالعه اخیر کره ای نقش اساسی AAD را در جلوگیری از آسیب اکسیداتیو DNA روشن کرد. نتایج نشان داد که AAD 1،1-دی فنیل-2-پیکریل هیدروکسیل (DPPT) و 2،{5}}آزینو-بیس (3-اتیل بنزوتیازولین-6-سولفونیک اسید را حذف کرد. رادیکال‌های آزاد نمک دی آمونیوم (ABTS) به صورت وابسته به دوز، IC 5 برای AAD و شاهد (ال-آسکوربیک اسید) به ترتیب 8.8 و 5.0 ug/ml در مورد DPPT و 6.47 و 10.49 بود. ug/ml به ترتیب در مورد ABTS. ADD همچنین پس از قرار گرفتن در معرض آسیب ناشی از H2O در مقایسه با سلول‌های کنترل، زنده‌مانی سلولی را افزایش داد[78].

VERB به عنوان قوی ترین آنتی اکسیدان شناخته شده در ضایعات کارخانه زیتون استرالیا در نظر گرفته می شود [79]. VERB Hydroxytyrosol و oleuropein در 10 میکرومولار به طور قابل توجهی تکثیر آدنوکارسینوم معده (سلول های AGS) را به ترتیب 19، 27 و 16 درصد کاهش دادند. اگرچه، عصاره اتیل استات ضایعات آسیاب زیتون (عصاره بیسفنول) به عنوان ضد تکثیر قوی تر از VERB به تنهایی بود[80].

VERB همچنین با کاهش حیات و متاستاز سلول‌های سرطانی HN6 و HN4 و تحریک آپوپتوز، فعالیت ضد توموری را علیه کارسینوم سلول سنگفرشی دهان (OSCC) نشان داد. VERB به طور موثری از فعال‌سازی و پایین‌دستی فاکتور هسته‌ای (NF)-jB و بیان Bcl-2/Bcl-XL جلوگیری می‌کند، که منجر به نرخ بالای آپوپتوز سلولی OSCC و در نتیجه بیان mRNA و ماتریکس متالوپروتئیناز-9 می‌شود. سرکوب شده است، بنابراین، VERB متاستاز سلول سرطانی را مهار می کند

[81].

4.1. فعل و فناوری نانو

بر اساس مزیت نانوتکنولوژی در درمان سرطان در بهبود فارماکوکینتیک و کاهش سمیت سیستمیک شیمی‌درمانی‌ها با فرض هدف‌گیری انتخابی و تحویل این داروهای ضد سرطان به بافت‌های تومور [82]. بنابراین اثر مفید نانوذرات حاوی عامل دارویی بسیار نتیجه‌گیری شده است[83]. بسیاری از محققان کاربرد نانوذرات VEBR بارگذاری شده در درمان سرطان را مطالعه کردند و نتایج بهتر از بدون نانوذرات بود. VERB حمل شده بر روی نانوذرات نیکل یک اثر هم افزایی بر القای آپوپتوز در رده سلولی اریترولوکمیک انسانی مقاوم به دوکسوروبیسین (K562) نشان داد. مشاهدات نشان می دهد که نیکل توانایی تسهیل جذب VERB به سلول های K562 را دارد. علاوه بر این، مطالعه in vivo نشان داد که رشد تومور در موش ها می تواند به طور موثر توسط این نانوذرات مهار شود. بنابراین، VERB-Nickel می تواند به عنوان یک رویکرد جدید برای هدایت حساس سلول های تومور به شیمی درمانی موثر عمل کند[77]. VERB حمل شده بر روی نانوذرات طلا (Au) نیز مورد مطالعه قرار گرفت و نشان داد که نانوذرات VERB-Au یک استراتژی موثر برای کنترل رشد سلول‌های تومور ارائه می‌کند[29].

4.2. ایمنی و سمت جلوه ها از VERB

VERB دارای طیف گسترده ای از فعالیت های بیولوژیکی و دارویی است، بنابراین مطالعه عوارض جانبی و سمیت آن مهم است.[18] VERB دارای LD50 خوراکی کمتر از 2000 میلی گرم بر کیلوگرم است که به آن سطح ایمنی بالایی می دهد[33]. یک تزریق داخل صفاقی VERB به میزان 1، 2 و 5 گرم در کیلوگرم باعث مرگ و میر و عوارض جانبی در موش نشد. بنابراین، مقدار LD50 VERB بیشتر از 5 گرم در کیلوگرم است و ماده ای با LD50 در محدوده 1 - 5 گرم در کیلوگرم کم سمی در نظر گرفته می شود[84]. علاوه بر این،درونکشتگاهیVERB هیچ اثر سیتوتوکسیکی روی سلول‌های HepG2 و NIH در غلظت‌های تا 400 میکرومولار نشان نداد، همچنین VERB تغییرات قابل‌توجهی در پارامترهای هماتولوژیک، بیوشیمیایی و هیستوپاتولوژیک ایجاد نکرد [85]. ممکن است مطالعات گسترده بیشتری برای تنظیم اثرات نامطلوب احتمالی VERB مورد نیاز باشد.

5. نتیجه گیری

این مرور آخرین مطالعاتی را که فعالیت های ضد توموری VERB را اثبات کرده اند خلاصه می کند. به عنوان یک ترکیب پلی فنلی، VERB کارایی آنتی اکسیدانی و ضد تکثیری قوی، به تنهایی و به عنوان یک عامل هم افزایی نشان داد. VERB وقتی همراه با یک عامل شیمی درمانی (مانند TMZ، {{0}}Fu، سیس پلاتین، سورافنیب و غیره) تجویز می شود، این توانایی را دارد که موثرتر باشد. علاوه بر این، دوز موثر کمتری از عامل شیمی‌درمانی با درمان مشترک مورد نیاز است و بنابراین، اثرات سمی کمتری از شیمی‌درمانی وجود دارد. برای مثال، IC50 از 5-Fu از 1.1990 میکرومولار، زمانی که به‌عنوان یک درمان منفرد استفاده می‌شد، به 0.1875 میکرومولار در هنگام ترکیب با 0.1 میکرومولار VERB بسیار کاهش یافت. سلول‌های VERB plus 5-Fu-treated کمترین سطح p-AKT را در مقایسه با سلول‌های VERB، کنترل و 5-Fu نشان دادند.

سلول های مقاوم با حمل و نقل غشایی اصلاح شده، بهبود ترمیم DNA، نقص در مسیر آپوپتوز، اصلاح پروتئین ها، مولکول های هدف، و مکانیسم های مسیر، مانند غیرفعال سازی آنزیمی [{0}}] مشخص می شوند. یکی از راه‌های غلبه بر سلول تومور مقاوم به چند دارو، نانومحصول است که دسترسی زیستی عوامل ضد سرطانی را در داخل سلول تومور افزایش می‌دهد. نانومحصول VERB به طور قابل توجهی بیان کاسپازهای مرتبط با آپوپتوز را در سلول های تومور تحریک می کند که ممکن است یک رویکرد شیمی درمانی جدید در درمان سرطان مانند لوسمی ارائه دهد. ROS مانند یک شمشیر با دو لبه است، در سطوح پایین، ROS بقای سلول های تومور را افزایش می دهد [87]، در حالی که در سطح بالا، ROS می تواند رشد تومور را با فعال سازی مهارکننده های چرخه سلولی تحت تاثیر قرار دهد [88]. علاوه بر این، VERB دارای توانایی بالایی برای افزایش ROS در داخل سلول‌های تومور مانند A549، HT-29 و MCF-7 است که یک نسل وابسته به زمان ROS را در سلول‌های تومور نشان داد ({10}} ساعت)[49].

داده های جمعی با شواهد نشان داد که VERB یک ترکیب فعال با گزینش پذیری بالا، بدون سمیت در حیوانات و بدون اثرات جهش زا است و به نظر می رسد برای استفاده آینده از درمان مشترک VERB و شیمی درمانی در کلینیک امکان پذیر باشد[69] [89]. همچنین، بارگذاری VERB بر روی نانوذرات می‌تواند ابزار خوبی برای تحویل VERB به محل‌های سرطانی باشد[9].

علیرغم انبوهی از داده های آزمایشگاهی، که در دسترس است و فعالیت های ضد توموری VERB را پس از توصیف می کند.داخل ویتریننتایج به مدل‌های حیوانی اضافه می‌کنند، بسیاری از سؤالات با توجه به کاربردهای بالینی واقعی حل نشده باقی می‌مانند. تحقیقات انسانی مبتنی بر شواهد در مقیاس بزرگ با تنظیمات درمانی دقیق مهم هستند. مطالعات فشرده تر برای حل پتانسیل بالینی VERB ضروری است، بنابراین پذیرش آن به عنوان یک ترکیب درمانی امکان پذیر است. VERB is همچنین دارای ساختار خاصی است که یک داربست جالب با مکان‌های واکنش‌پذیر زیادی برای شیمی ترکیبی پیشنهاد می‌کند.

درگیری ها از علاقه

نویسندگان هیچ تضاد منافعی را در مورد انتشار این مقاله اعلام نمی کنند.

منابع

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. and Jemal, A. (2016) Cancer Treatment and Survivorship Statistics, 2016 CA: یک مجله سرطان برای پزشکان، 66، 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] سازمان جهانی بهداشت (WHO) (2020) سرطان.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=tab_1

[3] لی، SH و هام، EM (2010) رابطه بین تعصب خوش بینانه در مورد سرطان و رفتار پیشگیری کننده از سرطان بزرگسالان کره ای، چینی، آمریکایی و ژاپنی مقیم کره. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B., and Aggarwal, BB (2008) سرطان یک بیماری قابل پیشگیری است که به سبک زندگی عمده نیاز دارد تغییرات. تحقیقات دارویی، 25، 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. and Zhang, F. (2021) همکاران سرطان با خطر و رویدادهای شدید کووید- 19: بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. InternationalJournalofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL and Fleury-Souverain, S. (2011) Analysis of Anticancer Drugs: A Review. Talanta، 85، 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] رستم آبادی، ح.، فلسفی، اس. آر، و جعفری، اس ام (2019) نانوکپسوله سازی کاروتنوئیدها در نانوحامل های مبتنی بر لیپید. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini، M.، Russo، N. و Toscano، M. (2011) مبنای مولکولی مکانیسم کاری آنتی اکسیدان های پلی فنولی طبیعی. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] جعفری، اس ام و مک کلمنتز، دی جی (2017) رویکردهای نانوتکنولوژی برای افزایش فراهمی زیستی مواد مغذی. AdvancesinFoodandNutrition Research, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] زارع، م.، نوروزی روشن، ز.، اسدپور، ای. و جعفری، SM (2021) بهبود نقش پیشگیری/درمان سرطان کاروتنوئیدها از طریق سیستم‌های مختلف نانو تحویل. CriticalReviewsinFoodScienceandNutrition، 61، 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] مقصودلو، ع.، اسدپور، ای.، محبدینی، ح. و جعفری، SM (2020) بهبود کارایی ترکیبات آنتی اکسیدانی طبیعی از طریق نانوحامل های مختلف. AdvancesinColloidandInterfaceScience، 278، شناسه مقاله: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] د سوزا گیل، ای.، آدریان اناش، تی و ماریا اولیویرا-برت، ا. (2013) رفتار ردوکس ورباسکوزید و اسید رزمارینیک. Combinatorial Chemistry&High ThroughputScreening, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] اویورو، جی. IndustrialCropsandProducts، 43، 820-826.