نقش همه کاره پروکینتیکین ها و گیرنده های پروکینتیسین در التهاب عصبی قسمت 2

3.2. بیماری پارکینسون

بیماری پارکینسون یک اختلال نورودژنراتیو شایع در CNS است که با از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک در جسم سیاه پارس فشرده و در نتیجه کاهش غلظت دوپامین در جسم مخطط مشخص می‌شود.

بیماری پارکینسون یک بیماری عصبی است که در درجه اول بر مهارت های حرکتی تأثیر می گذارد. با این حال، مطالعات اخیر نشان داده است که بیماری پارکینسون ممکن است بر حافظه نیز تأثیر بگذارد.

در حالی که بسیاری از مطالعات نشان داده اند که حافظه تحت تاثیر بیماری پارکینسون قرار می گیرد، این اثر لزوما منفی نیست. برخی از بیماران پس از دریافت درمان بیماری پارکینسون حافظه خود را بهبود بخشیده اند.

مطالعات انجام شده بر روی بیماران مبتلا به پارکینسون نشان داده است که بیماران اغلب در مراحل اولیه بیماری دچار اختلال خفیف حافظه می شوند. این اختلال معمولاً به صورت فراموش کردن جزئیات خاص به جای از دست دادن حافظه کلی ظاهر می شود. با این حال، با پیشرفت بیماری، میزان اختلال حافظه ممکن است افزایش یابد.

با این وجود، نباید نادیده گرفت که شروع درمان بیماری پارکینسون در مراحل اولیه بیماری می تواند به بیماران کمک کند تا پیشرفت بیماری را به تاخیر بیندازند و در نتیجه از حافظه آنها بهتر محافظت شود.

علاوه بر این، محققان همچنین دریافته‌اند که تمرینات حرکتی و آموزش شناختی نیز می‌تواند به بهبود حافظه بیماران در درمان بیماری پارکینسون کمک کند. این دوره های آموزشی می تواند به بیماران کمک کند تا نواحی مختلف مغز را تمرین کنند و در نتیجه حافظه و عملکرد شناختی را بهبود بخشند.

در نهایت، تاکید بر این نکته ضروری است که اگرچه بیماری پارکینسون ممکن است بر حافظه تأثیر بگذارد، اما این بدان معنا نیست که همه بیماران دچار چنین عواقبی خواهند شد. بسیاری از بیماران پس از دریافت درمان های پزشکی مناسب همچنان می توانند حافظه خوبی را حفظ کنند. تا زمانی که مثبت باشیم، بیماری پارکینسون ما را از دنبال کردن یک زندگی بهتر باز نخواهد داشت. مشاهده می شود که باید حافظه را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی حافظه را بهبود بخشد زیرا دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از سلامت سیستم عصبی محافظت کند. علاوه بر این، سیستانچ همچنین می‌تواند رشد و ترمیم سلول‌های عصبی را افزایش داده و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه‌های عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین می تواند از بروز اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

برای بهبود حافظه کوتاه مدت، روی دانستن کلیک کنید

اگرچه علت دقیق هنوز مشخص نیست، اما التهاب عصبی به عنوان محرک احتمالی آسیب شناسی شناسایی شده است. در واقع، داده های علمی متعددی فعال سازی میکروگلیال و تولید سیتوکین قوی را در بیماران مبتلا به PD نشان می دهد [45].

مطالعه ای که بر روی مغزهای پس از مرگ انجام شد، سطوح بالاتری از سیتوکین ها و پروتئین های پرو آپوپتوز را در جسم مخطط و مایع مغزی نخاعی (CSF) بیماران PD نسبت به افراد سالم نشان داد [46].

یک مطالعه بالینی in vivo نشان داد که PK2، که از نظر فیزیولوژیکی در سطوح بسیار پایین بیان می‌شود، به طور قابل توجهی در جسم مخطط موش‌های مبتلا به PD تنظیم می‌شود. در هر دو مدل1-متیل-4-فنیل-1، 2،3،6-تتراهیدروپیریدین (MPTP) و مدل موش تراریخته MitoPark PD، بیان بیش از حد PK2 قبلاً در مرحله اول دژنراسیون عصبی قبل از شروع علائم حرکتی.

PK2 عملکردهای محافظت کننده عصبی را نشان می دهد. PK2 با اتصال به گیرنده های خود در نورون های دوپامینرژیک، مرگ سلول های عصبی ناشی از MPTP، استرس اکسیداتیو و اختلال عملکرد میتوکندری را کاهش می دهد.

PK2 همچنین بیوژنز میتوکندری را با تنظیم مثبت تکثیرکننده پراکسی زوم فعال گیرنده گاما (PGC{3}}) و فاکتور رونویسی میتوکندری A (TFAM) و فعال کردن مسیرهای سیگنال دهی بقا ERK و AKT تقویت می کند.

علاوه بر این، تجویز داخل جسم مخطط PK2 در موش، نقص‌های بیوشیمیایی و رفتاری ناشی از MPTP را تغییر می‌دهد. برعکس، درمان با آنتاگونیست PKR PKRA7 اثرات ناشی از MPTP را افزایش می دهد.

در همان مطالعه، سطوح بالاتری از PK2 در پس از مرگ مغز و سرم بیماران مبتلا به AD در مقایسه با افراد سالم هم سن پیدا شد [47]. افزایش PK2 در سرم با کاهش لاکتات در CSF، شاخصی از استرس اکسیداتیو و اختلال عملکرد میتوکندری مرتبط است، که نشان دهنده عملکرد آنتی اکسیدانی PK2 است.

در عین حال، افزایش PK2 سرم با افزایش A1-42 در CSF ارتباط دارد، که نشان دهنده نقش محافظتی PK2 در سیناپسی [48] و همچنین در سطح نورون-آستروسیت [25] است.

آستروسیت‌هایی که در طول استرس عصبی واکنش‌پذیر می‌شوند، در نئوستریتوم بیماران مبتلا به PD و همچنین در مدل‌های حیوانی PD مشهود هستند [49]. آستروسیت ها می توانند به یک فنوتیپ A1 پیش التهابی مضر یا یک فنوتیپ A2 ضد التهابی مفید تبدیل شوند [50].

PK2 از نورون‌های دوپامینرژیک در PD محافظت می‌کند، با القای تغییر آستروسیت A2 و تولید عوامل محافظت کننده عصبی (مانند Nrf2) و افزایش جذب گلوتامات [25].

روی هم رفته، این داده‌ها در مورد نقش محافظت کننده عصبی PK2 مشاهده شده در PD نشان می‌دهند که آگونیست‌های PKRs ممکن است درمان‌های بالقوه جدیدی برای مقابله با مرگ عصبی دوپامینرژیک که این آسیب‌شناسی را مشخص می‌کند باشند. علاوه بر این، سطح سرمی PK2 به شدت تنظیم شده در PD می تواند به عنوان یک نشانگر زیستی اولیه برای این بیماری استفاده شود.

3.3. اسکلروز چندگانه

مولتیپل اسکلروزیس (MS) یک بیماری خودایمنی و نورودژنراتیو CNS است که با التهاب همراه با دمیلیناسیون و تکثیر آستروگلیال (گلیوز) مشخص می شود و علت اصلی ناتوانی عصبی غیرتروماتیک در بزرگسالان جوان است [51].

فرآیند دمیلینه شدن توسط پاسخ التهابی شامل انواع سلولی مانند لنفوسیت‌های T، سلول‌های B، میکروگلیا فعال و ماکروفاژها آغاز می‌شود، در حالی که تخریب عصبی توسط فرآیندهای مختلف، مانند استرس اکسیداتیو منجر به آسیب تومیتوکندری، که توسط التهاب القا یا واسطه می‌شود، تحریک می‌شود [52]. ].

امروزه، یک تغییر مفهومی در درک آسیب شناسی ایمنی ام اس وجود دارد، به دور از نقش صرفاً با واسطه سلول های T یا B به سمت درگیری انواع سلول های دیگر. به طور خاص، نقش میکروگلیا در فرآیندهای ترمیم و میلین‌سازی مجدد به خوبی توصیف شده است، که نشان می‌دهد میکروگلیا می‌تواند یک هدف بالقوه برای درمان‌های دارویی جدید باشد [53].

PK2 و گیرنده های آن در CNS [15]، سلول های مغز استخوان و لکوسیت های در گردش بیان می شوند [14]. PK2 باعث تحرک و تمایز سلول های خونساز می شود [18] و التهاب را تحریک می کند [24]. بیان PK2 در موش های مبتلا به آنسفالومیلیت اتوایمیون تجربی (EAE)، یک مدل حیوانی MS، و در بیماران مبتلا به MS بیماری عود کننده-خوب کننده مطالعه شده است [14].

در موش‌های EAE، PK2 در طناب نخاعی، در سلول‌های ماده سفید نفوذی التهابی، هم در mRNA و هم پروتئین تنظیم می‌شود. این PK2 نه تنها در CNS بلکه در محیط، سلول‌های غدد لنفاوی (LNC) و سرم موش‌های EAE نیز قابل تشخیص است.

همچنین، در مطالعات انسانی، سطح PK2 در سرم بیماران ام اس عود کننده- بهبود دهنده به طور قابل توجهی بالاتر از افراد سالم است و رونوشت های PK2 به طور قابل توجهی سلول های تک هسته ای خون داخلی (PBMC) را افزایش می دهد [14].

از آنجایی که ماکروفاژها اجزای اصلی ارتشاح های التهابی CNS هستند، هم inEAE و هم MS، می توانند منبع PK2 ناشی از GCSF باشند [54]. در هر دو مدل حیوانی مزمن EAE و عودکننده/ فروکش کننده (پروتئولیپید پروتئین، PLP)، درمان پیشگیرانه و درمانی با آنتاگونیست های PKR، PC1 یا PC7، به طور قابل توجهی شدت بیماری و التهاب CNS و دمیلیناسیون را کاهش می دهد.

علاوه بر این، درمان با آنتاگونیست‌های PKR تولید اینترفرون (IFN)-، IL{1}}، و IL-6 را کاهش می‌دهد، که در EAE مضر هستند، زیرا فعال‌سازی Th17 را تقویت می‌کنند و پاسخ خود ایمنی را در برابر میلینانتیژن در LNC تعدیل می‌کنند. 14]. در توافق با این داده‌ها، همان نویسندگان نشان دادند که PK2 همچنین می‌تواند پاسخ‌های Th1 و Th17 را در شرایط آزمایشگاهی در سلول‌های طحالی فعال شده علیه میلینانتیژن افزایش دهد و این اثر با پیش‌درمان با PC7 مخالفت می‌کند.

PK2 با افزایش ترشح IL-1b و IL-12 و کاهش ترشح IL-10 و IL-4 در ماکروفاژها و اسپلنوسیت‌های موش، فنوتیپ aTh1 را ارتقا می‌دهد [24].

نقش در حال ظهور PK2 در آسیب شناسی MS منجر به شناسایی آن به عنوان یک هدف بالقوه مهم برای کاربردهای درمانی آینده می شود. هدف یافتن داروهای بسیار موثر و قابل تحملی است که به ویژه در مراحل اولیه بیماری قبل از بروز ناتوانی دائمی مفید باشند.

3.4. سکته

سد خونی مغزی اصطلاحی است که برای توصیف مجموعه‌ای از ویژگی‌های عروق CNS استفاده می‌شود. BBB حرکت یون ها، مواد مغذی و سلول ها را بین خون و CNS تنظیم می کند.

اختلال در BBB با انسداد یا انقباض عروق خونی ناشی از ایسکمی مغزی منجر به کاهش تحویل مواد مغذی از یک سو و افزایش حرکت آب و پروتئین‌های پلاسما در CNS و در نتیجه ایجاد ادم می‌شود [55،56].

در هسته ایسکمیک، کاهش ATP به دلیل کمبود مواد مغذی منجر به رویدادهای سیگنال دهی درون سلولی پایین دستی مانند دپلاریزاسیون سریع غشاء می شود که منجر به آزادسازی بیش از حد گلوتامات، فعال شدن گیرنده های NMDA خارج سیناپسی، هجوم غیرطبیعی کلسیم، و تشکیل مواد سمی در سلول های سمی می شود.

در چنین آسیب‌هایی، هیپوکسی و آزادسازی سریع گلوتامات، ژن‌های مختلفی را فعال می‌کند که پروتئین‌هایی با اثرات مفید مانند نوروتروفین‌ها و سایر ژن‌هایی با اثرات مضر مانند سیتوکین‌های پیش التهابی تولید می‌کنند.

این منجر به تشدید آسیب بافتی از طریق فعال سازی سلول های اندوتلیال و ماکروفاژها و به کارگیری سلول های T توسط BBB می شود [57]. بیان mRNA PK2 در قشر ایسکمیک و جسم مخطط به دنبال توهین های پاتولوژیک مختلف، از جمله هیپوکسی، گونه های اکسیژن فعال، و گلوتامات اکسیتوتوکسیک القا می شود.

آسیب پس از سکته مغزی، القای PK2 دو فازی است: 1 تا 3 ساعت پس از آسیب، گلوتامات باعث بروز بیش از حد اولیه PK2 می شود، در حالی که پیک دوم پس از 24 ساعت مشاهده می شود که به دلیل فعال شدن فاکتور 1 آلفای القاکننده هیپوکسی (HIF1) است [58].

افزایش سطح PK2 که به التهاب کمک می کند، بر پاسخ پاتوفیزیولوژیک به سکته ایسکمیک تأثیر منفی می گذارد. در واقع، تجویز آنتاگونیست گیرنده PK2 یا خاموش کردن ژن pk2 با RNAi منجر به کاهش حجم انفارکتوس و مسدود شدن التهاب مرکزی می شود.

این نقش PK2 اخیراً در مطالعات انسانی تأیید شده است که نشان دهنده افزایش بیان PK2 پس از پارگی آئورت شکمی است [59].

با این حال، پروکینتیک ممکن است نقش دوگانه ای در تخریب عصبی و محافظت عصبی داشته باشد. در واقع، PK2 همچنین دارای یک اثر محافظتی در مدل‌های آپوپتوز و نکروز ایسکمی مغزی است، به ویژه، ایجاد تحمل ایسکمیک را از طریق فعال‌سازی سیگنالینگ ERK1/2 و AKT تحریک می‌کند [60]. اخیراً نشان داده شده است که PK2 با سرکوب سنتز سوبستراهای پراکسیداسیون لیپیدی، فسفولیپیدهای اسید آراشیدونیک، تخریب اسید چرب با زنجیره بلند CoA لیگاز 4 (Acsl4) و مهار پراکسیداسیون، از مرگ سلول های عصبی در آسیب مغزی تروماتیک از طریق فروپتوز جلوگیری می کند. 61].

4. کنترل متابولیسم انرژی

تغییرات مسیر PK2 تغییر در رفتار تغذیه و حساسیت به انسولین را تعیین می کند که بر هموستاز انرژی تأثیر می گذارد. جهش‌های سندرم کالمن (KS) ژن‌های PK2 و PKR2 باعث ایجاد تغییرات در محور تولید مثل هورمونی و آنوسمی می‌شوند و ممکن است با چاقی نیز مرتبط باشند [22].

4.1. چاقی

هیپوتالاموس پایداری وزن بدن را از طریق دو مدار عصبی مختلف کنترل می‌کند: نورون‌های POMC/CART و نورون‌های AgRP/NPY به ترتیب با فعالیت‌های بی‌اشتهایی و اورکسی‌زایی.

تعادل بین این مدارهای عصبی بر تنظیم مصرف غذا و مصرف انرژی نظارت می کند و بی نظمی منجر به پدیده چاقی می شود. در یک رژیم غذایی پرچرب، اسیدهای چرب آزاد اضافی در گردش در سطح هیپوتالاموس به مغز می رسد و باعث التهاب موضعی مرتبط با تکثیر میکروگلیال و افزایش سیتوکین های در گردش می شود.

این التهاب در هیپوتالاموس احتمالاً باعث بازسازی سیناپسی و تخریب عصبی می شود که منجر به تغییر در سیگنال های سیری می شود. در این زمینه، پیش‌آدیپوسیت‌ها متمایز می‌شوند و اندازه سلول‌های چربی افزایش می‌یابد که منجر به تغییر بیان آدیپوکین‌ها می‌شود.

این با تغییرات ایمونولوژیک به عنوان ماکروفاژهای ساکن همراه است، که دارای قطبش ضد التهابی M2-مانند در بافت چربی بدون چربی، انتقال به قطبش M1-مانند، منجر به بیان واسطه‌های پیش التهابی و جذب مونوسیت‌های در گردش [62]. پروکینتیکین 2، یک آدیپوکین جدید که بر روی گیرنده PKR1 جفت شده با پروتئین G عمل می‌کند، مصرف غذا را کنترل می‌کند [14،63].

اثرات بی اشتهایی PK2 به فعال شدن نورون های هسته قوسی (ARC) بستگی دارد که هورمون محرک ملانوسیت را آزاد می کنند و توسط تعامل فیزیکی خاص پروتئین گیرنده ملانوکورتین 2 (MRAP2) با PKR1 تعدیل می شوند [64،65].

در مقابل، تجویز محیطی PK2 تمایل به افزایش تغذیه را نشان می‌دهد، احتمالاً به دلیل توانایی محدود آن در القای فسفوریلاسیون STAT3 [66]. PK2 و PKR1 به وضعیت تغذیه حساس هستند: محرومیت از غذا برای 24 ساعت کاهش می‌یابد، در حالی که مصرف غذا باعث بیان آن‌ها می‌شود. هیپوتالاموس موش صحرایی [67]. در اوایل دوره نوزادی، بیان PK2 در هیپوتالاموس در موش‌های نر و ماده افزایش می‌یابد که احتمالاً نابالغی سایر سیستم‌های تنظیم کننده اشتها را جبران می‌کند.

سطح سرمی PK2 در کودکان چاق و جمعیت چینی مبتلا به سندرم متابولیک به طور قابل توجهی افزایش می یابد و این افزایش با افزایش شاخص توده بدنی (BMI) ارتباط دارد [68،69]. PK1 در بیماران چاق سالم از نظر متابولیکی که تحت عمل جراحی چاقی قرار می گیرند، سرکوب می شود [70].

PK2 همچنین اثرات بی اشتهایی را پس از تجویز محیطی نشان می دهد و با سرکوب تکثیر و تمایز پره آدیپوسیت ها از گسترش بافت چربی جلوگیری می کند [14،71،72].

در واقع، موش‌های دارای کمبود PKR{0}}تکثیر و تمایز سلول‌های پیش چربی را تسریع می‌کنند. انبساط بافت چربی یک محیط هیپوکسیک ایجاد می کند که رگ زایی و التهاب را از طریق فعال سازی HIF1 به هم پیوند می دهد و به طور متقابل تنظیم می کند و بیان VEGF و همچنین پروکینتیکین ها را تنظیم می کند [71،73].

نشان داده شده است که PK2 فنوتیپ التهابی ماکروفاژهای موش را تقویت می کند و تولید سایتوکاین های ضد التهابی IL-10 و IL{3}} را در سلول های سلولی موش کاهش می دهد [24]. PK2 احتمالاً می‌تواند در راه‌اندازی تغییر فنوتیپی از M1 به M2 و حفظ پلاریزاسیون M2 برای حفظ عملکرد کافی سلول‌های چربی نقش داشته باشد، اما نقش دقیق PK2 در این فرآیند هنوز مشخص نیست.

سیگنالینگ PKR1 فعال کننده PK2 مصرف غذا را کاهش می دهد [74]، که نشان می دهد آگونیست های انتخابی PKR1 ممکن است پتانسیل درمانی برای درمان چاقی داشته باشند.

4.2. دیابت

دیابت نوع 2 (T2D) به دلیل از دست دادن حساسیت به انسولین در سلول های چربی، ماهیچه ها و سایر سلول های وابسته به انسولین ایجاد می شود که منجر به از دست دادن کنترل موثر غلظت گلوکز و در نتیجه التهاب و اختلال در مسیرهای متابولیک می شود.

تک لایه سلول های اندوتلیال بینابینی را از خون و لنف جدا می کند و انتقال دو طرفه املاح، ماکرومولکول ها و انسولین را از طریق سد خونی (BB) به بافت های فعال متابولیکی مانند ماهیچه، چربی و مغز تعیین می کند.

در دیابت، التهاب مزمن درجه پایین ایجاد شده توسط سایتوکین های پیش التهابی و استرس اکسیداتیو یکپارچگی BB را مختل می کند و انتشار انسولین و مواد مغذی را از خون به بافت ها تغییر می دهد و منجر به پیامدهای پاتولوژیک مهم دیابت مانند آسیب قلبی، ناباروری و عوارض بارداری می شود [75]. ].

گره گیرنده انسولین IRS1 دو مسیر سیگنالینگ مهم، ERK و AKT را فعال می کند که رشد و متابولیسم سلول را با تنظیم جذب و استفاده گلوکز کنترل می کند.

در دیابت، افزایش سیتوکین‌های التهابی منجر به اختلال در تنظیم فسفوریلاسیون IRS1 می‌شود، که انتقال سیگنال انسولین را به نفع مسیرهای سیگنالینگ ERK مختل می‌کند و در عین حال فعال‌سازی AKT را مسدود می‌کند. در انسان، سطح PK2 پلاسما با بیماران T2D و شایع‌ترین نوکلئوتید Pomor SinglePmor همبستگی منفی دارد. ژن pk2 با T2D مرتبط است [76].

PKR1 نقش اساسی در تنظیم جذب انسولین اندوتلیال و تشکیل مویرگی ایفا می کند. مدل موش با از دست دادن عملکرد PKR1 اختصاصی اندوتلیال، کاهش جذب انسولین در سلول‌های اندوتلیال و کاهش فعال‌سازی AKT، و همچنین بیان معیوب و فعال‌سازی نیتروژن سنتاز اکسیداتیو را نشان می‌دهد [77].

PKR1 همچنین آزادسازی انسولین را از طریق سلول‌های اندوتلیال به ماهیچه‌های اسکلتی تنظیم می‌کند که یک مرحله محدود کننده جذب گلوکز است. در عضله اسکلتی، PKR1 تحت شرایط مقاومت به انسولین کاهش می یابد و فسفوریلاسیون AKT کاهش می یابد [78].

متفورمین (Met) یک درمان پرکاربرد برای T2D است زیرا با فعال کردن AMP کیناز باعث جذب گلوکز می شود. تجویز Met باعث بیان PK2، PKR1 و PKR2 در قلب و بیضه می شود که با تنظیم مسیر AKT/GSK3 اثرات مفیدی را در برابر آسیب قلبی و بیضه مرتبط با دیابت ایجاد می کند.

این یافته، داده‌های قبلی را تأیید می‌کند که نشان می‌دهد PK2 در بقای عضله قلب و رگ‌زایی از طریق مسیرهای AKT و STAT3 درگیر است [79،80]. مقاومت به انسولین منجر به هایپرانسولینمی ثانویه می شود که برای عوارض بارداری مانند سقط مکرر و پره اکلامپسی و همچنین اختلالات متابولیک مانند سندرم پلی کیستیکواری (PCOS) ضروری است.

انسولین از طریق HIF1 بیان عامل رگ زایی PK1 را در سلول های استرومایی اندومتر انسان تنظیم می کند و بر مهاجرت آنها و در نتیجه لانه گزینی مناسب جنین تأثیر می گذارد. دی هیدروتستوسترون (DHT)، اما نوتستوسترون، اثر انسولین را در افزایش سطح PK1 افزایش می دهد [81]. دیابت منجر به عوارض عصبی التهابی شدید مانند درد نوروپاتیک می شود.

در مدل حیوانی نوروپاتی دیابتی ناشی از استرپتوزوتوسین در موش، افزایش بیان PK2 و گیرنده های آن PKR1 و PKR2 در عصب سیاتیک و نخاع نشان داده شده است، و این بیان بیش از حد با ایجاد آلوداینیا مکانیکی مرتبط است [82].

درمان با آنتاگونیست PC1 سطوح پروکینتیکین را عادی می‌کند، تعادل سایتوکین‌های ضد التهابی را بازیابی می‌کند و فعال‌سازی سیستم ایمنی محیطی را در نخاع و اعصاب موش‌های دیابتی کاهش می‌دهد، در نتیجه هم آلوداینیا و هم رویدادهای التهابی زمینه‌ای بیماری را مسدود می‌کند [82].

5. التهاب معده و روده

سیستم عصبی روده (ENS)، بخش عمده ای از سیستم عصبی محیطی، از شبکه گسترده ای از نورون های روده ای و گلیال تشکیل شده است که فرآیندهای مختلفی را در دستگاه گوارش، از جمله تحرک، جریان خون موضعی، حمل و نقل و ترشح مخاطی تنظیم می کند. این ریزمدارهای نورون‌های آوران اولیه را درک می‌کند که به محرک‌های محلی پاسخ می‌دهند و خروجی موتور هماهنگ‌کننده اطلاعات را یکپارچه می‌کنند.

بنابراین ENS دارای ویژگی‌های حسی و حرکتی منحصربه‌فردی است. نقص در ایجاد ENS باعث نوروپاتی های روده ای می شود، از جمله بیماری هیرشپرونگ (HSCR) که با عدم وجود سلول های تاج روده ای (NCC) در قسمت انتهایی روده بزرگ مشخص می شود.

سیستم انتقال سیگنال پروکینتیکین در سلول‌های کرست عصبی روده انسان وجود دارد و در تعامل با فاکتور نوروتروفیک مشتق از خط سلول گلیال (GDNF) و سیگنال‌دهی RET، سطح بیشتری از سیگنال‌دهی را برای حفظ تکثیر و تمایز NCC روده فراهم می‌کند [83].

RET (بازآرایی در حین ترانسفکشن) یک گیرنده گلیکوپروتئینی گذرنده - تیروزین کیناز است که در رشد کلیه ها و سیستم عصبی روده در طول جنین زایی نقش دارد.

پیوند مجدد مجموعه لیگاندهای خانواده GDNF با گیرنده‌های خانواده GDNF، چندین آبشار انتقال سیگنال درگیر در تکثیر سلولی، از جمله مسیرهای MAPK و STAT3 را فعال می‌کند [84]. ژن‌های pk2 که در برخی موارد در ترکیب با جهش‌های GDNFor RET وجود دارند، اولین شواهدی را برای در نظر گرفتن آنها به عنوان ژن‌های حساسیت برای HSCR ارائه می‌کنند [23].

همانطور که قبلا ذکر شد، پروکینتیک ها به دلیل توانایی آنها در انقباض قوی نوارهای عضله صاف طولی خوکچه هندی روده ای نامگذاری شده اند [5]. علاوه بر این، تجویز خوراکی PK1 با فعال کردن گیرنده‌های پروستاگلاندین، ترشح مایع روده را افزایش می‌دهد [85]. این مشاهدات، همراه با کشف اینکه PK2 می‌تواند حمل و نقل یون روده را تعدیل کند، این احتمال را افزایش می‌دهد که مهارکننده‌های PK2 ممکن است در اختلالات گوارشی، مانند سندرم روده تحریک‌پذیر و بیماری التهابی روده، کاربرد بالینی داشته باشند [86].

بیان ژن Pk2 در نمونه های بیوپسی از بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو (RCU) به شدت تنظیم می شود و افزایش مشابهی در مدل های حیوانی کولیت التهابی مشاهده شده است [87،88]. قرار گرفتن مادر در معرض سطوح پایین کورتیکوسترون در دوران شیردهی، باعث می‌شود که فرزندان (موش‌های شیرده شده با CORT) در برابر کولیت ناشی از 2،4{6}}تری‌نیتروبنزن سولفونیکاسید (TNBS) محافظت شوند [88].

این کاهش را می توان به فعال شدن کمتر NF-kB در بیان ژن Pk2 نسبت داد [88،89]. افزایش سطح PK2، در نتیجه التهاب دستگاه گوارش، همچنین باعث ایجاد درد احشایی از طریق گیرنده های پروکینتیکین می شود. در واقع، یک آنتاگونیست PKR می تواند درد التهابی احشایی را معکوس کند [86].

6. نتیجه گیری

التهاب عصبی به عنوان یک پاسخ التهابی در مغز یا طناب نخاعی مرتبط با فعال شدن گلیا با تولید قابل توجه سیتوکین ها و کموکاین ها، نفوذ سلول های ایمنی محیطی، ادم، افزایش نفوذپذیری و اختلال در سد خونی مغزی تعریف می شود. این آسیب می تواند منجر به نفوذ سلول های ایمنی به مغز و در نتیجه تشدید التهاب مرکزی شود.

التهاب عصبی که در چاقی، دیابت، پارکینسون و آلزایمر دیده می‌شود، باعث ایجاد چندین مکانیسم تخریب‌کننده عصبی از جمله استرس اکسیداتیو، اختلال عملکرد میتوکندری و التهاب می‌شود. می تواند یک هدف درمانی جدید برای بیماری های التهابی عصبی باشد.

با این حال، از آنجایی که این سیستم در بافت‌های مختلف وجود دارد و در فرآیندهای فیزیولوژیکی متعددی درگیر است، استفاده از دارویی که قادر به تضاد با اثر پیش‌التهابی پروکینتیک‌ها باشد نیز می‌تواند باعث شروع عوارض جانبی شود.

شکل 2. نمایش شماتیک حالت التهابی. التهاب عصبی منجر به تخریب عصبی و فعال شدن بیش از حد میکروگلیا و آستروسیت ها می شود که سیتوکین ها و کموکاین های پیش التهابی (دایره های آبی) را آزاد می کنند. پروتئین شبه کموکاین PK2 (دایره های قرمز) توسط نورون ها و آستروسیت ها ترشح می شود. پس از اتصال به گیرنده‌های PKR1 و PKR2 روی سلول‌های اندوتلیال، سانژیوژنز و نفوذپذیری عروق را افزایش می‌دهد.

مشارکت های نویسنده: RL و RM به طور مساوی به نسخه خطی کمک کردند. همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

بودجه: این تحقیق هیچ بودجه خارجی دریافت نکرد.

بیانیه هیئت بررسی نهادی: قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه: قابل اجرا نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها: قابل اجرا نیست.

تضاد منافع: نویسندگان هیچ گونه تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

مراجع

1. گونزالس، اچ. Pacheco، R. تنظیم با واسطه سلول های T التهاب عصبی درگیر در بیماری های عصبی. J. Neuroinfl.2014, 11, 201.

2. باگینزکیا، ای. ون جیآوا، وی. شیما، ک. سوکب، ک. آنا، SSA؛ کیم، SY نقش مولکول های التهابی در پیشرفت و تشخیص بیماری آلزایمر. جی. نورول. علمی 2017، 376، 242-254. [CrossRef]

3. لنگ، ف. ادیسون، P. التهاب عصبی و فعال سازی میکروگلیال در بیماری آلزایمر: از اینجا به کجا می رویم؟ نات. Rev.Neurol. 2021، 17، 157-167. [CrossRef] [PubMed]

4. Sofroniew، MV موانع آستروسیت برای التهاب عصبی. نات. کشیش نوروسی. 2015، 16، 249-263. [CrossRef] [PubMed]

5. Liddelow، SA; Barres، BA آستروسیت های واکنشی: تولید، عملکرد و پتانسیل درمانی. مصونیت 2017، 46، 957–967.[CrossRef]

6. کاسر، ع. وینکلمایر، م. لپردینگر، جی. کریل، جی. خانواده پروتئین AVIT. پروتئین های مهره داران غنی از سیستئین ترشح شده با عملکردهای متنوع. EMBO Rep. 2003, 4, 469-473. [CrossRef]

7. میله، آر. لاتنزی، ر. Bonaccorsi di Patti، MC; پایاردینی، ا. نگری، ال. Barra, D. بیان Bv8 در Pichia pastoris برای شناسایی ویژگی‌های ساختاری برای اتصال گیرنده. پروتئین Expr. Purif. 2010، 73، 10-14. [CrossRef]

8. لاتنزی، ر. ساسردوت، پ. فرانچی، اس. کانسترلی، م. میله، آر. بارا، دی. ویسنتین، اس. دنوچیو، سی. پورکا، اف. De Felice, M.;et al. فعالیت دارویی آنالوگ Bv8 در موقعیت 24 اصلاح شده است. Br. J. Pharmacol. 2012، 166، 950-963. [CrossRef]

9. مارسانگو، س. Bonaccorsi di Patti، MC; بارا، دی. Miele, R. شواهدی وجود دارد که گیرنده پروکینتیکین 2 به عنوان یک دایمر در داخل بدن وجود دارد. سلول.مول. زندگی علمی. 2011، 68، 2919-2929. [CrossRef] [PubMed]

10. اسپوسینی، س. کالتابیانو، جی. Hanyaloglu، AC; Miele, R. شناسایی حوزه های گذرنده که ترتیبات فضایی و فعالیت دیمرهای گیرنده پروکینتیکین 2 را تنظیم می کنند. مول. سلول اندوکرینول. 2015، 399، 362-372. [CrossRef] [PubMed]

11. دسابری، ال. کانتاسامی، AG; Nebigil، CG Prokineticin سیگنالینگ در محور رشد قلب-مغز: گزینه های درمانی برای آسیب های قلب و مغز. فارم. Res. 2020, 160, 105190. [CrossRef] [PubMed]

12. چن، ج. کوئی، سی. ساتن، اس. ویلسون، اس. یو، جی. کامه، اف. مازور، سی. لاونبرگ، تی. لیو، سی. شناسایی و خصوصیات دارویی پروکینتیکین 2 بتا به عنوان یک لیگاند انتخابی برای گیرنده پروکینتسین 1. مول. داروسازی 2005، 67، 2070–2076. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com