مکانیسم درون زا حفاظت عصبی چیست؟

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

فواید سیستانچ می تواند به محافظت عصبی کمک کند

سارا مارمولیخو-مارتینز-آرتسرو 1، کتی کاساس 1،† و دیوید رومئو-گیتارت1،2،*

1 گروه زیست شناسی سلولی، فیزیولوژی و ایمنی شناسی، موسسه علوم اعصاب (INc)،

Universitat Autonoma de Barcelona (UAB), Bellaterra, 08193 Barcelona, ​​Spain; Sara.Marmolejo@uab.cat

2 آزمایشگاه "تنظیم هورمونی رشد و عملکرد مغز" - تیم 8، Institut Necker Enfants-Malades (INEM)، INSERM U1151، Université Paris Descartes، Sorbonne Paris Cité،

75015 پاریس، فرانسه

* مکاتبات: david.romeo-guitart@inserm.fr; تلفن: plus 33-01-40-61-53-57 † درگذشته ۲۹ ژوئن ۲۰۲۰.

خلاصه: سلول های پس از میتوز مانند نورون ها باید تا پایان عمر زنده بمانند. به همین دلیل، ارگانیسم‌ها/سلول‌ها با مکانیسم‌های خود ترمیمی تکامل یافته‌اند که به آنها اجازه می‌دهد عمر طولانی داشته باشند. جریان کار کشف محافظ‌های عصبی در طول سال‌های گذشته بر مسدود کردن مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیکی که منجر به از دست دادن نورون‌ها در تخریب عصبی می‌شود، متمرکز شده است. متأسفانه، تنها چند استراتژی از این مطالعات توانستند سرعت تخریب عصبی را کاهش دهند یا از آن جلوگیری کنند. شواهد قانع‌کننده‌ای وجود دارد که نشان می‌دهد تأیید مکانیسم‌های خوددرمانی که ارگانیسم‌ها/سلول‌ها به طور درون‌زا دارند، که معمولاً به عنوان انعطاف‌پذیری سلولی از آن یاد می‌شود، می‌تواند نورون‌ها را مسلح کرده و خوددرمانی آنها را ارتقا دهد. اگرچه تقویت این مکانیسم ها هنوز مورد توجه کافی قرار نگرفته است، این مسیرها راه های درمانی جدیدی را برای جلوگیری از مرگ نورون ها و بهبود تخریب عصبی باز می کنند. در اینجا، مکانیسم‌های درون‌زای اصلی حفاظت را برجسته می‌کنیم و نقش آن‌ها را در ارتقای بقای نورون در طول تخریب عصبی توضیح می‌دهیم.

کلمات کلیدی: اتوفاژی. انعطاف پذیری سلولی؛ مکانیسم های درون زا؛ محافظت عصبی؛ بقای عصبی؛ پاسخ پروتئین آشکار شده

1. فرآیندهای عصبی

با افزایش امید به زندگی در کشورهای توسعه یافته، فراوانی بیماری های تخریب کننده عصبی مانند بیماری آلزایمر (AD)، بیماری پارکینسون (PD) یا بیماری هانتینگتون (HD) یا کاهش عملکرد سیستم عصبی ناشی از افزایش سن، احتمالاً افزایش می یابد. اگرچه چندین خط شواهد وجود دارد که نشان می دهد این آسیب شناسی ها دارای اجزای عصبی، آستروگلیال و میکروگلیال هستند، کاهش عملکرد روزانه به دلیل از دست دادن تدریجی نورون ها ایجاد می شود. به دلیل گردش کم، نورون ها سلول های پسامیتوزی هستند که باید برای یک عمر زندگی کنند. به همین دلیل برای مقابله با توهین‌های بیرونی و درونی که باعث نابودی آن‌ها می‌شود، به یک ماشین محافظ درونی قدرتمند نیاز دارند. این خطرات خارجی/داخلی عبارتند از صدمات تروماتیک یا ترکیبات اکسیتوتوکسیک، گونه‌های فعال اکسیژن (ROS)، دانه‌های پروتئینی و سایر مولکول‌های سمی. خوشبختانه، سلول ها دارای ماشین آلات ذاتی هستند که با فعال کردن مکانیسم های انعطاف پذیری یا ترویج مسیرهای بازسازی، مرگ را مسدود می کنند. در حالی که نورون‌های جوان عملکرد مناسبی از این مکانیسم‌های محافظتی خود ترمیمی دارند، پیری آنها را مختل می‌کند و نورون‌ها را بدون محافظت می‌گذارد. در همین راستا، ناکارآمدی این مکانیسم‌های خوددرمانی نیز در بیماری‌های عصبی توصیف شده است.

در طول دهه‌های گذشته، تلاش‌های زیادی برای دستیابی به درمان‌های محافظ عصبی جدید و مؤثر انجام شده است. با این حال، آنها برای هدف قرار دادن مکانیسم های پاتوفیزیولوژیکی در نظر گرفته شده اند که در پایان به تسریع مرگ نورون ها تبدیل می شود. بنابراین، چرا مکانیسم هایی را که نورون ها به طور طبیعی برای دستیابی به یک رویکرد محافظت کننده عصبی موثر دارند، تقویت نکنیم؟

این شبکه محافظتی توسط تداخل فرآیندهای سلولی مختلف (یعنی پاسخ پروتئین باز شده (UPR)، اتوفاژی و غیره) هدایت می‌شود، اما آنها در یک فرآیند همگرا می‌شوند: به سلول اجازه می‌دهند تا با استرس سازگار شود و زنده بماند [1-3] . اخیراً، ما منطق جدیدی را برای کشف محافظ‌های عصبی در نظر گرفته‌ایم: رمزگشایی که نورون‌ها پس از دو آسیب عصبی مختلف با فنوتیپ‌های متضاد، بقا یا مرگ، چه مکانیسم‌های مولکولی را درگیر می‌کنند، که شباهت‌هایی با سلامت و تخریب/پیری عصبی دارند. برای انجام این کار، ما از دو مدل آسیب عصبی محیطی مبتنی بر داخل بدن استفاده کردیم که عملکرد یا ناکارآمدی مکانیسم‌های درون‌زای حفاظت را تقلید می‌کنند. آنها بسته به فواصل آسیب جسمی، یا مرگ نورون حرکتی (MN) (برداشتن ریشه (RA)) یا بقا (آکسوتومی دیستال (DA) را تحریک می کنند [2]. با کمک این مدل‌ها و با استفاده از یک رویکرد مبتنی بر زیست‌شناسی سیستم، تأیید کردیم که مرگ MNs پس از RA شباهت‌هایی با از دست دادن نورونی مشاهده شده در بیماری‌های عصبی دارد، و همچنین توضیح دادیم که کدام مکانیسم‌ها توسط MNها برای زنده ماندن پس از آسیب عصبی استفاده می‌شوند. [2]. فرآیندهای دژنراتیو آپوپتوز، نکروز، آنویکیس، استرس شبکه آندوپلاسمی (ER)، استرس هسته ای، بازآرایی اسکلت سلولی و اختلال عملکرد میتوکندری هستند، در حالی که محرک های بقا عبارتند از: UPR صحیح، پاسخ شوک حرارتی، مسیر اتوفاژیک، یوبیکوئیتین- سیستم پروتئازوم، سیستم‌های چاپرون، ماشین‌های تخریب مرتبط با ER و دفاع آنتی اکسیدانی (جدول 1). جالب توجه است که همه این مکانیسم ها سال ها پیش به طور جداگانه توضیح داده شده اند و به عنوان آسیب های پیش شرطی نامیده می شوند (به زیر مراجعه کنید).

جدول 1. خلاصه ای از پروتئین های درگیر برای هر مکانیسم درون زا ازمحافظت عصبی، از جمله مکانیسم مولکولی که توسط آن اثرات آنها واسطه می شود.

ما نشان داده‌ایم که تقویت این مکانیسم‌های درون‌زامحافظت عصبیاز طریق درمان دارویی به MN اجازه می دهد تا در سناریوهای مختلف پیش از مرگ، از گونه های مختلف تا مراحل مختلف رشد، زنده بماند [23،54،55].

2. اولین شواهد مکانیسم های درون زا: پیش شرطی سازی

اثرات فنوتیپی مکانیسم های درون زا حفاظت 40 سال پیش شرح داده شد. در سال 1986. موری و همکاران. توضیح داد که استرس فیزیولوژیکی کشنده، همچنین به عنوان آسیب پیش شرطی شناخته می شود، بهبود بافت در قلب را افزایش می دهد [56]. از اینجا، این مکانیسم های شفابخش در مغز و نخاع (SC) نیز مشاهده شد [57]. برای مثال، این پاسخ‌های سلولی پس از آسیب عصبی یا در طول بازسازی قلب مشاهده می‌شوند، جایی که تولید ROS یا وزیکول‌های خارج سلولی به ترتیب باعث بهبود عملکرد می‌شود [58-60]. با کمال تعجب، پیش شرطی کردن یک اندام خاص از دیگران در برابر آسیب محافظت می کند [61]. چندین اثرگذار خاص مسئول این اثرات هستند. پس از آماده سازی آسیب، تولید واسطه های مختلف (نیتریک اکسید یا ROS) مسیرهای سیگنال دهی فسفاتیدیلینوزیتول {8} کیناز (PI3K)/ پروتئین کیناز B (AKT)، پروتئین کیناز C (PKC) و سایر مسیرهای سیگنالینگ را فعال می کند. عوامل رونویسی مانند عامل القاکننده هیپوکسی 1-آلفا (Hif1-) یا NF-kB را تعدیل خواهد کرد. اینها منجر به تولید سنتازهای اکسید نیتریک (iNOS)، پروتئین‌های شوک حرارتی (HSPs) و سیکلواکسیژناز{15}} (COX{16}}) می‌شوند، که به عنوان «اثرکننده‌های نهایی» توصیف می‌شوند، و باعث ترویج می‌شوند. اثر محافظتی درون بافت در برابر توهین های آینده [61]. این مطالعات با هم نشان می‌دهند که ارگانیسم‌ها/سلول‌ها مکانیسم‌های محافظ درون‌زا دارند و تقویت آنها ممکن است یک استراتژی درمانی مؤثر باشد.

3. مکانیسم های درون زا محافظت عصبی

3.1. اتوفاژی تنظیم دقیق

نورون ها برای حفظ هموستاز نیاز به بازیافت مداوم مواد درون سلولی دارند. ماکرو اتوفاژی که از این به بعد اتوفاژی نامیده می شود، یک شبکه مولکولی بسیار هماهنگ در سلول های یوکاریوتی است که به دنبال بازیافت محتوای سیتوپلاسمی از طریق تخریب لیزوزومی است. اگرچه این مکانیسم تخریب در ابتدا تنها در شرایط گرسنگی مشاهده شد، مطالعات اخیر نشان داد که سلول‌ها دارای سطح پایه اتوفاژی برای تنظیم هموستاز پروتئین هستند. این سطوح پایه برای نگهداری آکسون و بقای نورون ها در شرایط عادی ضروری هستند [62،63]. یک شار اتوفاژیک عملکردی فرآیندی است که به شدت توسط ژن‌های مختلف مرتبط با اتوفاژی (ATG)، کینازها و سایر پروتئین‌های تنظیم‌کننده هماهنگ می‌شود. همه آنها با هم کار می کنند تا شروع صحیح، هسته زایی، ازدیاد طول، بسته شدن و همجوشی اتوفاگوزوم ها با لیزوزوم ها را برای کاهش بار سیتوزولی تنظیم کنند [64]. کاهش جریان اتوفاژی در هیپوکامپ در طول پیری مشاهده می‌شود، در حالی که برقراری مجدد سطوح آن، شکل‌گیری خاطرات جدید را تسهیل می‌کند [65]. اتوفاژی مختل یا ناکارآمد در نورون ها با تخریب عصبی همراه است، در حالی که فعال شدن اتوفاژی باعث ایجادمحافظت عصبی[5،54]. تغییرات در پروتئین های مربوط به فازهای اولیه و طویل شدن در اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) مشاهده شده است [66،67]، و محرک های اتوفاژی، مانند راپامایسین، اعمال می کنند.محافظت عصبیپس از ایسکمی مغزی، آسیب مغزی تروماتیک (TBI)، و AD [68-70]. ناک اوت خاص نورون (KO) ATG5 یا ATG7 باعث تخریب عصبی، تجمع اجسام ادغام سیتوپلاسمی و مرگ نورون ها می شود [62،71]، در حالی که بیان بیش از حد آنها در مدل PD مفید است [4]. در نهایت، p62 که بار در اتوفاگوزوم را مدیریت می کند و نقش کلیدی در مراحل پایانی تشکیل اتوفاگوزوم ایفا می کند، در مدل های مگس محافظت کننده عصبی است که با تجمعات پروتئینی مشخص می شود، که مشخصه بیماری های نورودژنراتیو است [6].

چندین مطالعه تجمع اتوفاگوزوم‌ها و اتولیزوزوم‌ها را در طول تخریب عصبی نشان داده‌اند، که نشان می‌دهد اتوفاژی بیش از حد فعال شده و ممکن است باعث مرگ نورون شود. تجمع نابجای فرآیندهای اتوفاژیک در سیتوپلاسم ممکن است ناشی از اختلال عملکرد لیزوزوم باشد، نه اتوفاژی بیش فعال [72]. اتوفاژی به درستی پس از TBI شروع می شود، اما اتوفاگوزوم ها به دلیل اختلال عملکرد لیزوزومی حذف نمی شوند، که منجر به اتوفاژی حل نشده می شود که باعث مرگ نورون ها می شود [73]. این مسیرهای لیزوزومی غیرعملکردی نیز پس از آسیب نخاعی (SCI) دیده می‌شوند که مانع بهبود عملکرد می‌شود [74]. انسداد مشابهی در پاکسازی اتوفاگوزوم ها نیز در بیماری های نورودژنراتیو (یعنی مغز انسان AD) توصیف شده است [75]. ادغام همه این شواهد نشان می‌دهد که افزایش وضوح اتوفاژی می‌تواند باعث محافظت شود. پلات اخیراً راه درمانی بهبود عملکرد پروتئین های لیزوزومی برای جلوگیری از تخریب عصبی را برجسته کرده است [76]. بیان بیش از حد فاکتور رونویسی EB (TFEB)، که یک شبکه رونویسی ضروری برای بیوژنز و عملکرد لیزوزوم را تعدیل می کند، اثرات محافظت کننده عصبی را در یک مدل موش PD [7] و یک مدل موش AD [8] ارتقا داده است.

القای اتوفاژی آنطور که ما می خواهیم خوب نیست. اگرچه این یک مکانیسم حفاظتی متعارف است، اما ماشین آلات یا فعال شدن بیش از حد آن می تواند مرگ سلولی را تسهیل کند [77،78]. مهار اتوفاژی پس از قرار گرفتن در معرض پریون‌های انسانی آسیب عصبی را کاهش می‌دهد، که نشان می‌دهد القای اتوفاژی منجر به مرگ نیز می‌شود [79]، و کاهش شروع اتوفاژی باعث بهبود عملکرد پس از نیم‌ریزش SC، جلوگیری از آپوپتوز و کاهش مرگ هرمی پس از ایسکمی در موش‌های نوزاد و بالغ می‌شود. [80-82]. اگر روی نورون‌های آکسوتومی شده تمرکز کنیم، مسدود کردن اتوفاژی برای نورون‌های روبروسنخاعی [80] محافظ عصبی است، در حالی که افزایش سطح ATG5 از MNs نخاعی محافظت می‌کند [5]. علاوه بر بحث، سلول های سرطانی تحت درمان با شیمی درمانی، اتوفاژی را برای غلبه بر مرگ آپوپتوز ناشی از درمان فعال می کنند، در حالی که اتوفاژی وابسته به MN آپوپتوز را مهار می کند [54]. علاوه بر این، ATG ها همچنین باعث مرگ نورونی می شوند. ATG5 قابلیت‌های خودوفاژیک خود را هنگام جدا شدن از دست می‌دهد و فعالیت خود را به سمت القای مرگ سلولی می‌برد [83-85]. Beclin1 دارای اثرات ضد آپوپتوز در شرایط عادی است، اما برش آن در C-پایانه سلول ها را به سیگنال های آپوپتوز حساس می کند [9]. بنابراین، بین هر دو فرآیند سلولی تداخلی وجود دارد و سلول‌ها می‌توانند آنها را تغییر مسیر دهند تا شانس بقای خود را برای مقابله با توهین افزایش دهند [83].

بنابراین، آنچه برای آن مهم استمحافظت عصبی? تقویت یا مسدود کردن اتوفاژی؟ تنظیم دقیق پاسخ [86] است. القای اتوفاژی تنظیم شده اثرات مفیدی را با (1) حذف پروتئین ها / اندامک های غیرعملکردی، (2) اجازه دادن به سلول برای سازگاری مجدد با وضعیت جدید، و (3) تخریب اثرات مضر مانند التهاب یا القا کننده های آپوپتوتیک را به همراه دارد [87، 88]، که واسطه مرگ نورون است. با این حال، این اتوفاژی باید در یک بازه زمانی بسیار خاص فعال شود و از تخریب بیش از حدی که باعث مرگ سلولی می شود، جلوگیری شود.

در نهایت، اتوفاژی همچنین دارای عملکردهای غیر متعارف/تخریبی است، مانند تعدیل پاسخ التهابی، تشکیل خاطرات جدید [65]، حفظ هموستاز سیناپسی [89]، و حمل و نقل محموله در داخل سلول [90] . بنابراین، انسداد کامل آن منجر به آسیب غیرقابل برگشت به سیستم عصبی و/یا نورون ها می شود.

فواید سیستانش دسرتیکولا: می تواند به محافظت عصبی کمک کند

3.2. مقابله با بخش سکسی پاسخ پروتئین آشکار

نورون ها به پروتئین ها و توده ها که به اشتباه تا شده اند بسیار حساس هستند. ER مسئول پروتئوستاز سلولی است که سنتز، چین‌خوردگی و مرتب‌سازی پروتئین‌ها است. هر گونه تغییر در تناسب آن منجر به تجمع پروتئین‌های نادرست تا شده، القای استرس ER و فعال کردن پاسخ اضافه بار ER (ERO)، مسیرهای تخریب مرتبط با ER (ERAD) یا UPR، که یک پاسخ سلولی بسیار حفاظت‌شده است، می‌شود. تغییرات در توزیع و مورفولوژی ER و UPR در بیماری های عصبی [91-93] و زمانی که نورون پس از آسیب عصبی جدا می شود، مشاهده شده است [16،94]. پروتئین ایمونوگلوبولین اتصال (BIP) که با نام GRP78 نیز شناخته می‌شود، یک مرکب مقیم ER است که حسگر اصلی UPR است. در حالت غیرفعال، BIP به سه حالت محدود باقی می ماند.

عوامل UPR: پروتئین کیناز فعال شده با RNA ER کیناز (PERK) که پروتئین همولوگ C/EBP (CHOP) را القا می کند، پروتئین مورد نیاز به اینوزیتول{3}} آلفا (IRE1)، که پروتئین اتصال X-box را به هم متصل می کند. mRNA 1 (Xbp1) و فاکتور رونویسی فعال-6 آلفا (ATF6) [95،96]. هنگامی که BIP پروتئین های تا شده اشتباه را تشخیص می دهد، این مبدل ها فعال می شوند و تغییراتی را در بیان ژن پروتئین های خاص (یعنی چاپرون ها، فاکتورهای رونویسی) با هدف افزایش توانایی سلول در تا زدن صحیح پروتئین ها از طریق تعدیل بیان ژن، افزایش پاکسازی پروتئین های اشتباه ایجاد می کنند. پاکسازی پروتئین ها، یا مهار سنتز پروتئین، به سلول اجازه می دهد تا با استرس سازگار شود و زنده بماند [97]. به عنوان اثبات مفهوم، بیان بیش از حد BIP در نورون‌های دوپامین، بقای آن‌ها را افزایش می‌دهد، در حالی که کاهش آن باعث مرگ نورون‌های دوپامین سیاهرگ می‌شود [10]. علاوه بر این، موش های BIP plus / - انتشار سریع پاتوژنز پریون را نشان می دهند [98]. به طور کلی، مدولاسیون UPR ممکن است اثرات محافظتی بر تخریب عصبی [94] داشته باشد، همانطور که اخیراً توسط گروه ما بررسی شده است [99]. فعال‌سازی UPR یک رویداد اولیه در بیماری‌های نورودژنراتیو است و تعدیل دقیق آن اثرات مفیدی بر پیشرفت پاتولوژی دارد [100،101]. اگرچه UPR ممکن است به عنوان یک مکانیسم درون زا برای محافظت از سلول عمل کند، فعال شدن (بیش از حد) آن باعث ارتقاء آپوپتوز می شود [102] (یعنی محور PERK دارای قابلیت های طرفدار یا ضد آپوپتوز است [91]). علاوه بر این، شواهد اخیر نشان می دهد که اغتشاشات مختلف ER به طور متفاوت 3 شاخه UPR را فعال می کند، که نشان می دهد که فعال سازی هماهنگ آنها همیشه وجود ندارد.

بنابراین، سلول دارای یک برنامه خاص برای پاسخ به یک توهین خاص است. به عنوان مثال، انسداد CHOP یا بیان بیش از حد Xbp1 بقای نورون را پس از آسیب عصبی افزایش می دهد، که نشان می دهد هر شاخه نقش متفاوتی در مرگ نورون دارد [16].

سیستانچ در گیاه هندی می تواند به محافظت عصبی کمک کند

فعال سازی اولیه PERK پس از آسیب مغزی اعمال می شودمحافظت عصبی، در حالی که سیگنال دهی مداوم از طریق این مسیر از دست دادن سلول را تشدید می کند [11]. بیان بیش از حد یا فعال‌سازی PERK دارویی، آسیب‌شناسی تاو را کاهش می‌دهد [12]، در حالی که جلوگیری از فعال‌سازی پایدار آن، مرگ نورون‌ها را کاهش می‌دهد [13] و کاهش حافظه مرتبط با سن را بهبود می‌بخشد [14]. مهار PERK در آستروسیت ها از دست دادن نورون ها را در یک مدل بیماری پریون در داخل بدن به تاخیر می اندازد. جالب توجه است که فعال شدن PERK در آستروسیت ها باعث اختلال در ترشح ترشح می شود و عملکرد سیناپتوژنی آن را تغییر می دهد و باعث از دست دادن سیناپسی می شود [15]. همان نویسندگان توضیح دادند که مکانیسم‌های اصلی پایین‌دستی که در این اثر مضر PERK دخیل هستند، مسیرهای چسبندگی ماتریکس خارج سلولی-سلول هستند که UPR را با آنویکیس پیوند می‌دهند (به بخش 3.4 زیر مراجعه کنید). سطح فاکتور رونویسی فعال 5 (ATF5) مستقیماً به فعال شدن فاکتور شروع ترجمه PERK/یوکاریوتی 2a (eIF2a) وابسته است. ATF5 مستقیماً با آن نورون‌هایی که در صرع انسانی نسبت به مرگ انعطاف‌پذیرتر هستند مرتبط است [26]. با این حال، عواقب بعدی این تأثیرات چندان روشن نیست. ATF5 بیان دو اثر ضد آپوپتوز (به زیر را ببینید)، لنفوم سلول B 2 (Bcl{20}}) و پروتئین تمایز سلولی لوسمی میلوئیدی القایی (Mcl-1) [103] را القا می‌کند، که مهار می‌کند. آپوپتوز ATF5 همچنین هدف مکانیکی راپامایسین (mTOR) را در بافت‌های غیر عصبی تعدیل می‌کند، که تعدیل‌کننده اصلی اتوفاژی است که UPR و اتوفاژی را به هم مرتبط می‌کند.

فعال‌سازی IRE1 نارسایی کبد را بهبود می‌بخشد [17] و عامل پایین‌دستی آن Xpb1 محافظت از قلب را ارتقا می‌دهد [18]،محافظت عصبیدر AD، در PD، و پس از سکته مغزی [19-21]. به طور قابل توجهی، یک مطالعه در رتینوپاتی دیابتی و ناشی از ایسکمی نشان داد که اثرات محافظتی UPR توسط Xbp1 واسطه می شود [22]. با این وجود، فعال شدن مزمن شاخه IRE1 منجر به فسفوریلاسیون فاکتور نکروز تومور-a (TNF-) مرتبط با گیرنده 2 (TRAF2) می شود و مرگ سلولی آپوپتوز را به روش های مختلف آغاز می کند [104-106]. بیان بیش از حد نابجا Ire1 منجر به مرگ عصبی وابسته به اتوفاژی در مدل PD Drosophila می شود [107]. بنابراین، یک مدولاسیون تنظیم شده از IRE{16}}Xbp1 در طول یک پنجره خاص ممکن است محافظتی را اعمال کند [108].

ما اخیراً توضیح دادیم که درمان دارویی NeuroHeal یا بیان بیش از حد sirtuin1 (SIRT1) باعث بقای MN پس از آسیب عصبی می شود و حضور ATF6 شکافته شده را افزایش می دهد در حالی که فسفوریلاسیون IRE1 را کاهش می دهد [23]. فعال سازی فارماکولوژیک ATF6 با فعال کردن پروتئوستاز [24] باعث محافظت در مدل های مختلف ایسکمی می شود و انسداد این فاکتور رونویسی اثرات مضری دارد. در جزئیات، ATF6 بیان پروتئین های مرتبط با پاسخ آنتی اکسیدانی را تعدیل می کند و ROS hormesis را تعدیل می کند [109]. بیان اجباری ATF6 نتیجه عملکردی پس از سکته را بهبود می بخشد و نویسندگان پیشنهاد می کنند که این اثر ممکن است با القای اتوفاژی واسطه شود [25].

بنابراین، چه چیزی از نظر درمانی جالب است، UPR فعال یا تضعیف کننده؟ فعال سازی شاخه های خاص UPR نکته کلیدی است. فعال سازی دقیق UPR می تواند با کمک به سلول برای بازگرداندن پروتئوستاز، اثرات محافظتی را افزایش دهد. با این وجود، این مفهوم باید با احتیاط انجام شود زیرا اگر استرس ادامه یابد و پروتئوستاز بازسازی نشود، UPR باعث آپوپتوز عصبی می شود که با واسطه شاخه PERK یا IRE1 انجام می شود [110]. علاوه بر این، UPR همچنین با اتوفاژی و بالعکس مرتبط است. BIP پاسخ اتوفاژیک را واسطه می کند و بقای نورون ها را تقویت می کند [111]. در نهایت، 3 شاخه UPR رونویسی ATG [112] را تعدیل می کنند، که نشان دهنده یک پیوند پیچیده بین هر دو فرآیند سلولی است.

3.3. آپوپتوز "امروز نیست".

آپوپتوز یک مرگ سلولی برنامه ریزی شده (PCD) وابسته به کاسپاز است که یکپارچگی غشای پلاسمایی سلولی و اندامک ها را حفظ می کند [113]. بی نظمی آن علت بسیاری از سرطان ها، آسیب شناسی های عصبی یا التهابی است. مرگ ناشی از کاسپاز یک فرآیند بسیار کنترل شده است که برای ایجاد مرگ نهایی سلولی نیاز به فعال سازی هماهنگ چند بازیکن دارد [114]. علائم مرگ شبیه آپوپتوز در مدل‌های موش‌های اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS)، AD یا PD یافت می‌شود، اگرچه مشخص نیست که آیا این عامل نهایی مرگ نورون است یا خیر [115]. در طول تکامل، سلول‌ها مکانیسم‌های مختلفی را برای جلوگیری از مرگ خود در صورت غیرضروری یا جلوگیری از PCD زودرس ایجاد کرده‌اند. سلول ها تنها زمانی باعث مرگ آپوپتوز کارآمد می شوند که تعادل بین دستگاه های پرو یا ضد آپوپتوز آنها را به سمت مرگ سوق دهد. بر اساس مدل‌های in vivo خود، مشاهده کردیم که RA باعث ایجاد مسیرهای آپوپتوز و همچنین مسیرهای ضد آپوپتوز می‌شود و تعادل آنها منجر به مرگ جایگزین و ناشناخته‌ای می‌شود که آپوپتوز کلاسیک نیست [2]. آخرین انتشارات در این زمینه نشان می دهد که کاسپازها همچنین با بازسازی سیستم عصبی بدون افزایش مرگ سلولی عمل می کنند [116] و فعالیت آنها به موقعیت درون سلولی آن بستگی دارد. بنابراین، اشکال فعال کاسپازها که در بافت‌های تخریب‌کننده عصبی یافت می‌شوند، می‌توانند نقش غیرمرتبط با مرگ داشته باشند و مرگ نورون نهایی از طریق مکانیسم‌های کشنده دیگر است.

آپوپتوز را می توان توسط مسیرهای ضد آپوپتوز که توسط سه خانواده پروتئین هدایت می شوند: پروتئین های مهارکننده FLICE، Bcl{2}} و مهارکننده های پروتئین های آپوپتوز (IAPs) مانع شد. IAP ها اعمال می کنندمحافظت عصبیدر مدل ایسکمی [27] یا از مرگ MN ها پس از آسیب عصبی در مراحل نوزادی اجتناب کنید [28]. پیشنهاد می شود که IAP ها مسئول انسداد مرگ عصبی پس از آکسوتومی در بزرگسالی باشند [29]. در همین راستا، یک تغییر پس از ترجمه IAP مرتبط با X (XIAP)، که عملکرد آنتی کاسپاز 3 آن را مسدود می کند، به عنوان عاملی در پاتوژنز PD توصیف شده است [117].

پیش شرطی سازی ایسکمیک، که تا حدی اثرات مضر ایسکمی را کاهش می دهد، از طریق IAP ها عمل می کند و سلول ها را قادر می سازد پس از فعال شدن آبشار کاسپاز زنده بمانند [30]. IAPها همچنین اثر بقای فاکتور نوروتروفیک مشتق شده از سلول گلیال (GDNF) را بر روی MN ها پس از آکسوتومی نوزادان واسطه می کنند [28]. سایر مسیرهای مولکولی که با تعدیل پروتئین های پرو آپوپتوز از مرگ سلولی جلوگیری می کنند، کینازهای تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی (ERK) و AKT هستند. از این نظر، مسیر AKT با مسدود کردن آپوپتوز به عنوان یک بازیکن حامی بقا توصیف شده است [31]. AKT القاء کننده آپوپتوز p53 را با ترویج تخریب آن مهار می کند و بنابراین توانایی های پیش آپوپتوز آن را مسدود می کند [32-34]. در غیر این صورت، کاسپازها می توانند AKT را با برش آن مهار کنند، که نشان دهنده یک مدولاسیون دقیق بقا و مرگ سلولی است [118]. از سوی دیگر، فعالیت AKT فاکتورهای رونویسی پروتئین O (FOXO) را فسفریله می کند. آنها با آپوپتوز مرتبط هستند [119] و اصلاح آنها باعث افزایش بقای سلولی می شود [35]. فسفوریلاسیون وابسته به AKT از FOXO ها از ورود آن به هسته جلوگیری می کند و از القای ژن های پیش آپوپتوز مانند واسطه برهمکنش مرگ سلولی Bcl-2- یا Bcl{19}} نوزده کیلودالتون-برهمکنش جلوگیری می کند. پروتئین 3 (Bnip3) [119-121]. از سوی دیگر، تغییرات پس از ترانسداکشن FOXO شبکه رونویسی آنها را در سلول تنظیم می کند و آن را به جای آپوپتوز به سمت القای اتوفاژی می برد [54,121-123]. بنابراین، مدولاسیون خاص خانواده FOXO یک راه جدید برای ارتقاء بقای عصبی با مهار آپوپتوز است [54,124].

در نهایت، فعالیت نورونی نیز یک محرک ضد آپوپتوز توسط دگرگونی ژن‌های ضد آپوپتوز وابسته به NMDA است [125،126]. برخی از این ژن‌های تنظیم‌شده به میتوکندری‌ها اجازه می‌دهند تا در برابر استرس مقاوم‌تر شوند [126] و به سلول کمک می‌کنند تا از توهین جان سالم به در ببرد.

3.4. نصب مجدد توسط Anti-Anoikis

تعامل بین سلول و ماتریکس خارج سلولی (ECM) برای یکپارچگی عملکردی صحیح آن در بافت ضروری است. هنگامی که از این تداخل جلوگیری می شود، سلول از طریق یک PCD به نام anoikis می میرد که مسیرهای مشترک با آپوپتوز را دارد. جالب توجه است، شکست برنامه‌های آنویکیس ذاتی، بدخیمی را به سلول‌های تومور می‌بخشد و به آنها انعطاف‌پذیری سلولی کافی برای فرار و اتصال مجدد به بافت‌های دیگر بدون مرگ می‌دهد [127,128]. عوامل اصلی این فعل و انفعالات پروتئین های اینتگرین هستند که از ترکیب و زیر واحدها تشکیل می شوند. این ترکیب ویژگی لیگاند و سیگنال دهی درون سلولی را تعیین می کند. سیگنال‌های ECM از طریق اینتگرین به نورون‌ها منتقل می‌شوند، که برای شکل سلولی، بقا، تحرک، تکثیر، توسعه، اتصال عصبی و شکل‌پذیری سیناپسی ضروری است [129]. اینتگرین ها همچنین برای سیگنال دهی درون سلولی فاکتورهای رشد [130] که تعدیل کننده های شناخته شده بقای نورون ها با مسدود کردن مکانیسم های پیش از مرگ هستند، مهم هستند. 1 زیرواحد اینتگرین برای برهمکنش سلول-ECM ضروری است و انسداد آن برای تحریک آنویکیس [36] و آپوپتوز عصبی [131] کافی است. علاوه بر این، سیگنال دهی درون سلولی این زیرواحد با بقای سلول های گانگلیونی شبکیه مرتبط است [132] و نقص آنها در اختلالات نورودژنراتیو وجود دارد [133].

با این وجود، سلول‌ها برای مقابله با مرگ، زیرروال‌های ضد انویکیس ایجاد کرده‌اند که توسط تیروزین کینازها، GTPaseهای کوچک [128]، NF-kB [134]، PI3K/AKT، پروتوآنکوژن تیروزین-پروتئین کیناز (Src) یا ERK آغاز می‌شود. ، و با اتوفاژی [135،136]. NF-kB با تحریک پروتئین‌های ضد آپوپتوز مانند Bcl{12}} و IAP{13}} [135]، آنتی‌انوئیک‌ها را تعدیل می‌کند، در عین حال نقش PI3K/AKT در بقای سلول به طور گسترده مستند شده است و به بقا کمک می‌کند. سلول های تمایز یافته [36،37]. جدا شدن ECM همچنین باعث اتوفاژی می شود که یک مکانیسم خود محافظتی است که منجر به آپوپتوز بای پس می شود [135]. این شواهد دوباره یک شبکه پیچیده بین مکانیسم‌های محافظت از خود را نشان می‌دهند.

Anoikis همچنین در مرگ عصبی پس از TBI به دلیل افزایش ماتریکس متالوپروتئیناز (MMP) که پروتئین های ECM را از بین می برد، وجود دارد [137]. بیان و سطوح MMP ها پس از ترومای عصبی اصلاح می شوند و نقش های متفاوتی در دژنراسیون آکسون، تشکیل اسکار گلیال و بازسازی سیناپسی دارند. با توجه به بقای نورون ها، مهار MMP9 با کاهش تخریب لامینین، اثرات محافظتی در ایسکمی مغزی دارد [38]. MMPها همچنین در تخریب عصبی نقش دارند [138]. مطالعات اخیر نشان می دهد که مهار MMP9 دارای اثرات محافظتی در واحد حرکتی مدل موش های ALS [39،40] و در مدل های AD [41] است. بنابراین، درمان هایی برای مهار MMP های خاص به طور غیرمستقیم برنامه ضد آنویکیس را در نورون ها حفظ می کند و بقای آن را تسهیل می کند.

3.5. اسکلت سلولی و حمل و نقل موتوری

اسکلت سلولی عصبی از سه کمپلکس ساختاری مختلف تشکیل شده است: میکروتوبول‌ها (MTs)، رشته‌های میانی (IF) و میکروفیلامان‌های اکتین. آنها عملکردهای سلولی متفاوتی دارند: MT دینامیک نوریت و دندریت را تنظیم می کند [139]، اکتین مسئول مورفولوژی سلول است [140]، و IF ثبات مکانیکی را به ساختار اسکلت سلولی هدایت می کند [141]. نقص در کمپلکس‌های ساختاری در بیماری‌های نورودژنراتیو، در نوروپاتی‌های محیطی، در اختلال عملکرد سیناپسی مشاهده می‌شود و منجر به از دست دادن ستون فقرات بالغ می‌شود [141-146].

پویایی MT ها یک فرآیند بسیار کنترل شده است و عدم تعادل آن می تواند عواقب مخربی برای بقای نورون یا عملکرد آکسون داشته باشد [142]، در حالی که تثبیت آن مرگ نورون ها را مسدود می کند [147] و رشد آکسون ها را در سیستم عصبی مرکزی تسریع می کند [148]. به طور دقیق‌تر، ساختارهای اسکلت سلولی راه‌آهن هستند، در حالی که پروتئین‌های موتور کینزین و دینئین قطارهایی هستند که محموله را به ترتیب با حمل‌ونقل قدامی یا رتروگراد منتقل می‌کنند. بنابراین، کمپلکس های حرکتی نیز برای بقای نورون ها ضروری هستند. خانواده کینزین توسط اعضای کینزین-1 (با نام تاریخی KIF5c) و کینزین-3 (KIF1A، KIF1B و KIF1B) تشکیل شده است [149]. KIF5c در MNs غنی شده است [150] و فرسایش ژنتیکی آن با بیماری های MN و فلج مرتبط است [149,151]. اخیراً در پاتوژنز ALS اشاره شده است [152]. اختلال در تعامل آن با MTs منجر به دژنراسیون آکسون و متعاقب آن مرگ نورون می شود [153]. اختلال KIF5c منجر به اختلالات پویایی میتوکندری می شود که بسته به محرک ها منجر به بقای نورون یا مرگ می شود. علاوه بر این، KIF5c عملکرد میتوکندری را به خوبی تنظیم می کند، به سلامت سلولی تبدیل می شود (به بخش 3.6 زیر مراجعه کنید.) [42]، و تعدیل آن ممکن است باعث ارتقاء شود.محافظت عصبی. توده های پروتئینی، مانند آمیلوئید، اثر مضری بر پایداری KIF5a دارند که منجر به اختلال در حرکت میتوکندری و عملکرد چاه می شود [154].

پروتئین های رتروگراد نیز فعالیت می کنندمحافظت عصبی. آنها داینئین ها هستند و کمپلکس های چند پروتئینی هستند که توسط پروتئین های مختلف تشکیل شده اند و چسب p150 (dynactin1/DCNT1) فراوان ترین زیرواحدها هستند. یک زیرواحد 1 ناکارآمد دیناکتین (DCTN1) به عنوان مدل موش ALS استفاده شده است و جهش آن باعث انتقال آکسونی معیوب می شود که منجر به یک فنوتیپ شبیه ALS در موش می شود [155,156]. موش‌های KO مرگ MN وابسته به سن را نشان می‌دهند که با انسداد اتوفاژی همراه است [157]. DCTN1 نقش واضحی در انتقال واکوئل های اتوفاژیک درون بدن عصبی دارد و اختلال آن باعث تجمع آمفیزوم در آکسون های دیستال می شود که منجر به فنوتیپ AD مانند می شود [158]. آداپتور دینین، پروتئین لیزوزومی با تعامل Rab (RILP) نقش مهمی در بیوژنز، انتقال اتوفاگوزوم ایفا می کند و مهار آن باعث تجمع فرآیندهای اتوفاژیک می شود [44]. در مجموع، مشاهده شده است که اختلال عملکرد MT، همراه با محلی سازی نابجای کینزین و دینئین، منجر به اختلال عملکرد لیزوزوم می شود که باعث تجمع اتوفاگوزومی و دیستروفی پیش سیناپسی در AD می شود [159]. بیان بیش از حد DCTN1 در استئوکلاست ها از مرگ آپوپتوز جلوگیری می کند، که نشان می دهد پروتئین های حرکتی نیز در جلوگیری از مرگ سلولی در سایر انواع سلول ها و بافت ها نقش دارند [43].

به طور خلاصه، کاهش انتقال آکسونی در بسیاری از بیماری‌های عصبی و پس از آسیب سیستم عصبی وجود دارد. این نقص منجر به تغییراتی در ساختار MT و/یا موتورهای مولکولی مورد نیاز برای انتقال آکسونی می شود [5]. انتقال آکسونی مناسب برای عملکرد طبیعی نورون‌ها حیاتی است و اختلالات در این فرآیند به نابودی نورون‌ها کمک می‌کند. تقویت ماشین‌های انتقال سلول، چه از طریق تثبیت اسکلت سلولی یا افزایش سطح/فعالیت پروتئین حرکتی، با برقراری مجدد جریان اتوفاژی صحیح در نورون، محافظت کننده عصبی است [5].

3.6. عملکرد خوب میتوکندری

عملکرد نورون ها به تعادل انرژی و کلسیم (Ca2 به علاوه) بستگی دارد، بنابراین عملکرد میتوکندری برای آنها بسیار مهم است. میتوکندری اندامک های ساکن نیستند. آن‌ها شکل، اندازه، تعداد یا مکان‌یابی را در داخل سلول تغییر می‌دهند و این توانایی را دارند که با شکافت با هم ترکیب شوند یا تقسیم شوند تا با تقاضای سلولی سازگار شوند. آنها از طریق چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) و فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OXPHOS) از طریق زنجیره انتقال الکترون (ETC) انرژی تولید می کنند. فعال سازی OXPHOS منجر به ROS می شود که دارای طیف گسترده ای از عملکردها (تمایز، اتوفاژی، پاسخ ایمنی) در سطوح فیزیولوژیکی [160] و بازسازی آکسون ها [60] است. با این وجود، در سطوح فوق فیزیولوژیکی، ROS مضر هستند زیرا باعث آسیب به لیپیدها، DNA و پروتئین ها می شوند. این تغییرات با بیماری های نورودژنراتیو، SCI و TBI مرتبط است. میتوکندری ها همچنین از طریق درگیری در مسیرهایی که مرگ نورون ها را تعدیل می کنند، به عنوان تنظیم کننده اصلی بقای نورون ها عمل می کنند.

میتوکندری ها توسط اسکلت سلولی، پروتئین های حرکتی و آداپتورهای مناسب به اطراف سلول منتقل می شوند. در نورون‌ها، آنها عمدتاً توسط آداپتورهای Miro و Milton/پروتئین‌های پیوند دهنده به کینزین 1 (TRAK) روی MTs قاچاق می‌شوند [161]. این حرکات میتوکندری در نورون ها برای حفظ تناسب اندام بهینه در سیناپس ها، تولید انرژی، بافر کردن Ca2 پلاس و غیره ضروری هستند [162]. میتوکندری ها اغلب نزدیک به ER محلی می شوند و غشاهای ER مرتبط با میتوکندری یا غشاهای مرتبط با میتوکندری (MAMs) را تشکیل می دهند. این ریز دامنه‌های غشایی اتصالات برگشت‌پذیری هستند که بر انواع فرآیندهای سلولی مانند سنتز/انتقال لیپیدها، Ca2 به علاوه دینامیک/سیگنال دهی، اتوفاژی، شکل و اندازه میتوکندری، آپوپتوز و متابولیسم انرژی تأثیر می‌گذارند [163]. MAM ها در اختلالات عصبی مانند AD، PD و ALS تغییر می کنند [164]. میتوکندری به عنوان یک مرکز ATG عمل می کند، غشاهایی را برای تشکیل اتوفاگوزوم ها تامین می کند و جریان اتوفاژیک را تعدیل می کند [165]. میتوکندری ها نیز از UPR(mt) رنج می برند، و بسته به مسیر فعال شده، با طول عمر طولانی در کرم ها و موش ها مرتبط است [166]، اما فعال شدن بیش از حد آن باعث تخریب عصبی می شود [167].

اختلال عملکرد میتوکندری از تعداد ناکافی میتوکندری، ناتوانی در تهیه بسترهای لازم برای آنها، یا اختلال در انتقال الکترون و ماشین آلات سنتز ATP ناشی می شود. سطوح بالای ROS و گونه های فعال مرتبط (RNS) را می توان توسط آنزیم های دیسموتاز و آنتی اکسیدان ها خنثی کرد [168]. تغییرات در این آنزیم‌ها و مجتمع‌های تنفسی میتوکندریایی خاص در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند ALS و PD مشاهده شده است [169]. اختلالات در تعداد و عملکرد میتوکندری به شدت هموستاز سلولی را مختل می کند و باعث شروع بیماری می شود. بنابراین، سلول ها به دنبال حفظ تعادل پویا بین فرآیندهای متضاد بیوژنز و پاکسازی میتوکندری هستند. تجمع میتوکندری های ناکارآمد و/یا از دست دادن بیوژنز آن باعث مرگ سلولی می شود. راه‌های درمانی اخیر برای جلوگیری از تخریب عصبی با تعدیل NAD پلاس [170]، علائم اپی ژنتیکی [171] یا تعدیل محور سروتونین در مغز [172]، هدفشان تقویت بیوژنز میتوکندری است. پاکسازی ناکارآمد میتوکندری توسط میتوفاژی نیز نتیجه می دهدمحافظت عصبی. بیان بیش از حد کیناز 1 ناشی از PTEN (PINK1)، که برای شروع فرآیند میتوفاژی ضروری است، بقای نورون ها را در یک مدل مگس HD افزایش می دهد [45]. علاوه بر این، مکمل NAD به علاوه سمیت عصبی را در مدل جهش یافته PINK{4}} PD کاهش می‌دهد [173].

عملکرد میتوکندری با ROS و پاسخ آنتی اکسیدانی سلولی پیوند متقابل دارد. به این ترتیب، فاکتور رونویسی فاکتور 2 مربوط به فاکتور هسته ای مشتق از فاکتور هسته ای (Nrf2) بیان ژن های محافظ سلولی و سم زدایی را برای مبارزه با استرس اکسیداتیو و التهاب عصبی تنظیم می کند و هدف آن کاهش آسیب عصبی است. بنابراین، می‌تواند یک دستکاری مؤثر برای به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی باشد [174-176]. تحت تحریک ROS، Nrf2 از پروتئین مرتبط با ECH شبه کلچ (Keap1) جدا می شود و در نتیجه بیان آنزیم های آنتی اکسیدانی را تنظیم می کند [177]. توضیح داده شده است که Keap1 واسطه ی ubiquitination p62 است [178]. هنگامی که Keap1 کاهش می یابد، p62 در سلول ها تجمع می یابد و باعث سمیت سلولی می شود، در حالی که بیان بیش از حد آن باعث تخریب p62 از طریق مسیر اتوفاژی می شود. از طرف دیگر، p62 Nrf2 را از طریق مسیر اتوفاژی فعال می‌کند تا مسیر عنصر پاسخ‌دهنده آنتی‌اکسیدانی p62-Keap{20}Nrf2- (ARE) را تشکیل دهد و با آسیب اکسیداتیو ناشی از ROS مقابله کند [179] ]. علاوه بر این، Nrf2 حلقه‌های تنظیمی را تشکیل می‌دهد که در تنظیم بیوژنز میتوکندری نقش دارند. Nrf2 بیان گیرنده گاما فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم 1-آلفا (PGC-1) و فاکتور تنفسی هسته ای (NRF1) را افزایش می دهد که مستقیماً در تنظیم رونویسی mtDNA نقش دارند. در نهایت، Nrf2 بیان PINK1 را تنظیم می کند، که نقش کلیدی در القای میتوفاژی ایفا می کند [180]، که نشان می دهد ظرفیت آنتی اکسیدانی سلول نیز بر وضعیت میتوکندری تأثیر می گذارد.

بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی هم به مهار مسیر Nrf2 و هم به اختلال در اتوفاژی مربوط می‌شوند که منجر به تجمع ROS، اندامک‌های پیر و پروتئین‌های نادرست تا شده می‌شود [181,182]. بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی به تعداد زیادی از تجمعات پروتئینی و ROS مربوط می‌شوند و باعث ایجاد محور بازخورد مثبت p{4}Keap1-Nrf2 می‌شوند که یک مکانیسم محافظتی در نورون‌ها است [183,184]. بیان Nrf2 در مدل های حیوانی AD و مغز بیماران مبتلا به AD کم است [185]. اتصال Nrf2 به ARE به زودی در طول پیشرفت بیماری رخ می دهد که با افزایش تولید ROS مطابقت دارد [186]. محافظت کننده های عصبی Nrf2 با کاهش تولید ROS و سمیت ناشی از ROS با واسطه A [187,188]. در HD، اختلال در کمپلکس میتوکندری II وجود دارد که باعث افزایش ROS می شود [48]. در مرحله اولیه HD، درمان با آگونیست Nrf2 منجر به افزایش ژن‌های محافظ سلولی حیاتی از طریق Keap1-Nrf2-ARE در آستروسیت‌ها و میکروگلیا می‌شود [189]. فعال‌سازی مسیر Keap1-Nrf2-ARE توسط مولکول‌های کوچک در آستروسیت‌ها، مقاومت نورون‌ها را در برابر سمیت غیر تحریک‌کننده گلوتامات تسریع می‌کند [46-48]. تغییر عملکرد میتوکندری، بیوژنز و میتوفاژی از ویژگی های پاتولوژیک مهم در PD هستند و Nrf2 یک فاکتور رونویسی مهم است که کنترل کیفیت میتوکندری و هموستاز را تنظیم می کند [190]. در PD، سیستم Nrf2-ARE [191,192] فعال می‌شود و فعال‌سازی دارویی آن از پیشرفت PD جلوگیری می‌کند [49،50]. فعال سازی Nrf2 نقش محافظتی در برابر ROS و مرگ سلولی ناشی از پروتئین جهش یافته سوپراکسید دیسموتاز 1 (SOD1) ایفا می کند. علاوه بر این، بیان بیش از حد آستروسیت Nrf2 بقای MN های SC را افزایش می دهد و طول عمر را در موش های تراریخته SOD1 افزایش می دهد [51،52]. علاوه بر این، تداخل بین p62 و مسیر Keap1-Nrf2 در زمینه اتوفاژی ممکن است نقش مهمی در حذف ROS، جلوگیری از آسیب اکسیداتیو، و تعدیل استرس ER در طول آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد مغزی ایفا کند [53].

در نهایت، میتوکندری‌ها بقای نورون‌ها را هدایت می‌کنند، زیرا آنها آغازگرهای داخلی و خارجی مرگ را حس می‌کنند، و باعث ایجاد آبشارهای سیگنالی می‌شوند که در میتوکندری همگرا می‌شوند و سپس دوباره به یک یا چند مسیر مرگ سلولی واگرا می‌شوند که منجر به نوع متفاوتی از مرگ سلولی می‌شود (مانند آپوپتوز درونی). ) [193].

گیاه سیستانچ در پس از میلاد

4. هدف قرار دادن مدولاسیون سیستمی

4.1. محدودیت کالری

محدودیت کالری (CR) طول عمر را در موجودات مختلف افزایش می دهد و اثرات محافظتی بر روی چندین اندام دارد. CR بر کل ارگانیسم تأثیر می گذارد: از محیط سیستمیک گرفته تا جمعیت های مختلف درون سلولی. در سال 2010، کرومر و همکارانش پیشنهاد کردند که مزایای CR وابسته به اتوفاژی وابسته به SIRT است [194]. از طرف دیگر، اشاره شده است که CR در بیماری PD توسط یک محور گرلین-AMPK محافظ عصبی است و AMPK یک محرک اصلی اتوفاژی است [195]. با توجه به عدم امکان آشکار برای حفظ یک CR طولانی مدت، علاقه درمانی برای کشف "مقلیدهای" جدید CR (CRM) مطرح شد که اثرات فیزیولوژیکی CR را در ارگانیسم تقلید می کند [196]. تقلیدهای CR و CR با بهبود عملکرد شناختی از طریق القای اتوفاژی [197]، کارایی را در مدل‌های موش AD بررسی کرده‌اند، بنابراین آنها راه‌های درمانی جدیدی برای درمان تخریب عصبی هستند.

4.2. ورزش

ورزش بدنی به دلیل توانایی آن در کاهش شرایط پاتوفیزیولوژیکی مانند درد نوروپاتیک یا بهبود نتایج عملکردی در مدل‌های سکته مغزی مورد توجه قرار گرفته است [198]. همچنین با مهار واکنش التهابی و افزایش تعادل آنتی اکسیدانی، پیشرفت PD را کند می کند [199]. توصیف شده است که ورزش با افزایش سطوح درون زا عوامل نوروتروفیک عمل می کند [200،201]. علاوه بر این، ترشح هورمون عضلانی را تعدیل می‌کند و اثرات محافظتی در مغز، نوروژنز و بهبود پیری مغز را ارتقا می‌دهد [202]. در واقع، اخیراً توضیح داده شده است که همان هورمون، آیریزین، در تشکیل استخوان نقش دارد [203]، که نشان می دهد ورزش بر کل بدن تأثیر می گذارد.

5. یافتن محافظ عصبی موثر: آنچه وجود دارد و به کجا می رویم

علائم بارز بیماری های نورودژنراتیو فعال نشدن صحیح UPR، تجمع فرآیندهای اتوفاژیک، نقص عملکرد خوب میتوکندری و غیره است. در مجموع، آنها بر نورون ها غلبه خواهند کرد و باعث نابودی آنها می شوند. یک محافظ عصبی موثر باید این مکانیسم ها را با تقویت سلول با انعطاف پذیری کامل در برابر پیری/توهین اصلاح کند. ما باید شبکه مولکولی درون سلول را کاملاً اصلاح کنیم و آن را به سمت بازیابی کامل عملکردها سوق دهیم. داروهای تایید شده مانند Riluzole برای ALS [204]، یا آزمایش‌های بالینی در حال انجام، مانند Rapamycin برای ALS [204]، Spermidine و DH برای AD [205،206]، تنها یکی از این فرآیندهای دژنراتیو را هدف قرار می‌دهند و نورون تحت تأثیر قرار می‌گیرد. بقیه اگرچه آنها ممکن است اثرات مفیدی داشته باشند، ما پیشنهاد می کنیم یک رویکرد ژنتیکی یا دارویی برای تایید مسیرهای مولکولی مختلف - درمان چند هدف - به جای تنها یک هدف پیدا کنیم.

بیان بیش از حد خاص پروتئین های خاص مانند SIRT1، BIP، و/یا ATG5 بقای نورون ها را پس از آسیب عصبی تسهیل می کند.محافظت عصبیدر بیماری های عصبی آنها عمدتاً شبکه های UPR یا اتوفاژی را به دقت تنظیم می کنند. فعال‌سازی SIRT1 با استفاده از موش‌های تراریخته یا ناقل‌های ویروسی، محافظت در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مختلف مانند ALS، AD، و HD [207-209] و همچنین پس از آسیب عصبی [55] را نشان داد. فعالیت داستیلاز SIRT1 مکانیسم‌های مختلف حفاظتی درون‌زا را تأیید می‌کند: اتوفاژی، UPR را با کاهش PERK تعدیل می‌کند و برش ATF6 را افزایش می‌دهد [23,210]، دارای اثرات ضد آپوپتوز است، و فعالیت AKT را برای مهار آنویکیس تعدیل می‌کند [211,212]. بنابراین، مدولاسیون دقیق آن ممکن است انعطاف‌پذیری سلولی را افزایش دهد. از مطالعه اخیر ما، به این نتیجه رسیدیم که تعدیل فعالیت داستیلاز SIRT1 یک گره ضروری برای شبکه مولکولی برای دستیابی به انعطاف پذیری سلولی است [54،55]. در نهایت، بیان بیش از حد BIP در برابر تجمعات محافظت می کند و باعث اتوفاژی و میتوفاژی می شود [99]، بنابراین مدولاسیون آن نیز یک رویکرد موثر برای خوشه بندی مسیرهای محافظت کننده عصبی مختلف است.

6. نکات پایانی

تقویت مکانیسم های درون زا ازمحافظت عصبیراه‌های درمانی هیجان‌انگیزی را برای درمان بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی یا حفظ هموستاز بافتی پس از تروما عصبی باز می‌کند. اگرچه امروزه این یک زمینه ناشناخته است، اما ممکن است نتایج بیوپزشکی موثرتری را نسبت به مسدود کردن یک علامت مشخص پاتوفیزیولوژیکی بتن ارائه دهد. بنابراین، تایید آنها توسط درمان های ژنتیکی، دارویی، یا سیستمی-تعدیلی می تواند پیشرفت آسیب شناسی را به تاخیر بیاندازد و بهبود عملکردی را افزایش دهد. استراتژی درمانی بهینه باید شامل مدولاسیون مشخص مکانیسم های درون زا حفاظت برای مدل سازی مجدد شبکه کامل و دستیابی به حفاظت باشد.

مشارکت های نویسنده: DR-G. و SM-M.-A. نسخه خطی را نوشت و سی سی بررسی انتقادی انجام داد. همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

بودجه: این تحقیق هیچ بودجه خارجی دریافت نکرد.

بیانیه در دسترس بودن داده ها: هیچ داده جدیدی در این مطالعه ایجاد یا تجزیه و تحلیل نشده است. اشتراک گذاری داده در این مقاله کاربرد ندارد.

تضاد منافع: نویسندگان هیچ گونه تضاد منافعی را اعلام نمی کنند.