کدام بیماران CKD به آزمایش ژنتیک نیاز دارند؟ خلاصه مقاله (قسمت اول)

علل شایع بیماری مزمن کلیه (CKD) عبارتند از فشار خون بالا، دیابت، گلومرولونفریت و بیماری کلیه پلی کیستیک (PKD). بر خلاف بسیاری از علل، PKD یک بیماری کلیوی ارثی است. مشابه PKD، سندرم نفروتیک ارثی، گلومرولواسکلروز فوکال سگمنتال (FSGS)، سندرم آلپورت، سندرم اورمی همولیتیک آتیپیک (aHUS) و غیره هستند. با افزایش توانایی های آزمایش و تجزیه و تحلیل ژنتیکی، تشخیص و شناسایی علت بیماری دیگر دشوار نیست. CKD از طریق آزمایش ژنتیک. پزشکان باید تظاهرات بالینی، خطرات و مدیریت بیماران مبتلا به CKD ارثی، غربالگری بیماران و خانواده های آنها را که باید آزمایش ژنتیکی دریافت کنند، درک کنند و مدیریت جامعی را برای آنها ارائه دهند.

برای خرید سیستانچ برای بیماری کلیوی کلیک کنید

در 5 ژانویه 2023، متخصصان نفرولوژی از کلینیک کلیولند در ایالات متحده مروری بر بیماران مبتلا به CKD ارثی منتشر کردند که بر روی این موضوع تمرکز دارد که کدام بیماری ها باید آزمایش ژنتیکی دریافت کنند و اولویت های مدیریتی بیماران را روشن می کند. این مقاله برای راحتی خوانندگان، بیماری کلیه کیستیک و گلومرولونفریت ارثی را خلاصه می کند.

ناهنجاری های مادرزادی کلیه و مجاری ادراری (CAKUT)، بیماری کلیه توبولو بینابینی اتوزومال (ADTKD)، سنگ کلیه و رسوبات کلسیم کلیوی در "کدام بیماران CKD نیاز به آزمایش ژنتیک دارند؟"

بیماری کلیه کیستیک

ADPKD و ARPKD

بیماری کلیه پلی کیستیک اتوزومال غالب (ADPKD) یک بیماری کلیوی ارثی اتوزومال غالب (یا مغلوب) و نسبتاً شایع است که حدود 5 تا 10 درصد از بیماری کلیه مرحله نهایی (ESKD) را تشکیل می دهد. در بیشتر موارد، ADPKD به دلیل جهش در ژن های PKD1 و PKD2 ایجاد می شود. جهش های PKD1 تقریباً 85 درصد موارد ADPKD را تشکیل می دهند. عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به جهش PKD1 معمولاً در جوانی طبیعی است و علائم دیگری در آنها ایجاد نمی شود، اما عملکرد کلیه در حدود 40 سالگی غیرطبیعی می شود و در حدود 60 سالگی به ESKD پیشرفت می کند. بیماران مبتلا به جهش PKD2 بیشتر احتمال دارد که عملکرد غیرطبیعی کلیه در دوران کودکی ایجاد کنند. (حدود 7 سالگی). ADPKD می تواند ارثی باشد، بنابراین لازم است یک معاینه ژنتیکی بر روی اعضای خانواده بیماران انجام شود که برای تشخیص زودهنگام، مداخله زودهنگام و درمان زودهنگام مفید است.

بیماری کلیه پلی کیستیک اتوزومال مغلوب (ARPKD) یک بیماری نادر ارثی کلیه-کبد فیبروکیستیک است. بیماران اصلی نوزادان و کودکان خردسال هستند. جهش اصلی ژن PKHD1 است که می تواند منجر به کیست های کبدی و کلیوی شود. بر خلاف ADPKD، ARPKD عمدتا بر لوله های کلیوی و کبد تأثیر می گذارد و بر نفرون ها تأثیر نمی گذارد. حدود نیمی از بیماران اطفال نسبتاً سریع به ESKD پیشرفت می کنند.

ابزارهای تصویربرداری مانند اولتراسوند، CT و تشدید مغناطیسی (MRI) می‌توانند تعداد و اندازه کیست‌ها را برای تشخیص و اندازه‌گیری حجم کلی کلیه (TKV) ارزیابی کنند. پس از اصلاح داده های فوق با قد بیمار، می توان قضاوت کرد که آیا بیمار به درمان پاسخ می دهد یا خیر. از آنجایی که آنوریسم داخل جمجمه در بیماران ADPKD شایع است، برخی از مطالعات بالینی نشان می دهد که بیماران ADPKD و خانواده های آنها باید به طور جهانی غربالگری شوند.

اهداف درمانی برای بیماران مبتلا به ADPKD و ARPKD مشابه هستند، زیرا هم می توان از مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACEi) و هم مسدودکننده های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs) برای کنترل فشار خون، کاهش سدیم و افزایش مصرف مایعات استفاده کرد. Tolvaptan یک آنتاگونیست خوراکی گیرنده V2 است که می تواند در درمان ADPKD، کاهش میزان کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی (GFR) بیمار، بهبود فشار خون و کاهش درد ناشی از کیست استفاده شود. با این حال، پس از پیشرفت بیماران به ESKD، بیماران نیاز به دیالیز یا پیوند کلیه دارند.

سل نفرون

سل نفرون (NPHP)، یک بیماری کلیه کیستیک اتوزومال مغلوب، یکی از شایع ترین علل ESKD ناشی از ژنتیک در کودکان و نوجوانان است. بیماران معمولاً قبل از 30 سالگی به ESKD پیشرفت می کنند. بر خلاف PKD، فیبروز توبولو بینابینی و کیست در بیماران NPHP فقط در محل اتصال قشر و مدولا متمرکز است و حجم کلیه های بیمار معمولاً نرمال یا کوچک است، بنابراین سونوگرافی یا تشخیص NPHP تصویربرداری دشوارتر است. در حال حاضر بیش از 20 جهش ژنی باعث ایجاد NPHP می شوند و حدود 25 درصد از NPHP ناشی از جهش در ژن NPHP1 است. تظاهرات بالینی درگیری خارج کلیوی شامل نقایص استخوانی، اختلال بینایی و فیبروز کبدی است. علائم بالینی پلی اوری زودرس، فشار خون شدید و ESKD بود.

آزمایش ژنتیک می تواند تشخیص NPHP را در بیش از 70 درصد موارد تایید کند، اما برای بقیه بیماران، بیوپسی کلیه دقیق ترین روش معاینه است. تغییرات لوله ای و ضخیم شدن غشای پایه از یافته های بیوپسی رایج هستند. متاسفانه، به جز کنترل فشار خون بالا و افزایش مصرف مایعات، در حال حاضر هیچ گزینه درمانی خاصی برای بیماران مبتلا به NPHP وجود ندارد.

گلومرولونفریت ارثی

سندرم نفروتیک ارثی

جمعیت مبتلا به سندرم نفروتیک ارثی شامل کودکان و بزرگسالان است. به طور معمول، سندرم نفروتیک ایدیوپاتیک یا با واسطه خود ایمنی است. استروئید درمانی روش درمانی معمول برای بیماران مبتلا به گلومرولونفریت با واسطه ایمنی یا سندرم نفروتیک است، با این حال، برخی از بیماران سندرم نفروتیک مقاوم به استروئید (SRNS) دارند. در حال حاضر، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد SRNS ممکن است از نظر ژنتیکی مرتبط باشد، که به صورت درگیری گلومرولی جدا شده یا با تظاهرات بالینی خارج کلیوی به دلیل جهش در ژن‌های مؤثر بر پودوسیت‌ها ظاهر می‌شود. پزشکان باید خدمات آزمایش ژنتیک را در زمان مناسب به بیماران ارائه دهند. نتایج آزمایشات ژنتیکی می تواند به پزشکان در پیش بینی و ارزیابی احتمال موفقیت آمیز هورمون درمانی و همچنین ارزیابی خطر عود بیماری کلیوی پس از پیوند کلیه کمک کند.

افراد مبتلا به سندرم نفروتیک که دارای:

①سندرم نفروتیک اولیه یا SRNS در<1 year old;

② سندرم نفروتیک در بیماران بالغ رخ می دهد<25 years old;

③بدون پاسخ به سرکوب کننده سیستم ایمنی/درمانی؛

④ ویژگی های خارج کلیوی مطابق با علت سندرم نفروتیک وجود دارد.

⑤قومیت خاص (مانند نفروپاتی APOL1 در جمعیت آفریقایی-آمریکایی).

ژن‌های مختلفی در ارتباط با ایجاد سندرم نفروتیک وجود دارد که می‌توان آن‌ها را با تأثیر بر محل تشخیص داد، مانند تأثیر بر هسته، لیزوزوم، میتوکندری، اسکلت سلولی و غیره.

جهش‌های ژنتیکی می‌توانند منجر به الگوهای آسیب متعدد مانند بیماری حداقل تغییر (MCD)، FSGS، گلومرولوپاتی فروپاشی و اسکلروز مزانژیال منتشر شوند. اکثر موارد FSGS در بزرگسالان اتوزومال غالب بوده و شامل جهش در ژن های INF2، TRPC6، ACTN4، SCARB2 و PAX2 است. توجه داشته باشید، همه بیماران مبتلا به FSGS به پروتئینوری مبتلا نمی شوند. اسکلروز مزانژیال منتشر معمولاً با جهش در ژن هایی مانند LAMB2، PLCE1 و NPHS1/2 همراه است. در نهایت، جهش‌های DGKE و INF2 ممکن است با نفروپاتی غشایی، FSGS و میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) مرتبط باشند.

در حال حاضر، هیچ درمان قطعی برای سندرم نفروتیک ارثی وجود ندارد و تنها می توان از راهبردهای درمانی محافظه کارانه مانند ACEi یا ARB استفاده کرد. در برخی موارد، ایندومتاسین ممکن است مقاومت به سرکوب کننده های ایمنی را کاهش دهد. مکمل CoQ ممکن است در موارد جهش ژن CoQ2 یا CoQ6 مفید باشد. برای جهش های ژن ARHGDIA، ممکن است اپلرنون در نظر گرفته شود.

HUS

سندرم همولیتیک اورمیک (HUS) یک اختلال تهدید کننده زندگی است که می تواند باعث کم خونی، ترومبوسیتوپنی و نارسایی حاد کلیه به دلیل فعال شدن کنترل نشده مسیر کمپلمان شود. در اکثریت قریب به اتفاق موارد، HUS با عفونت E.coli تولید کننده سم شیگا همراه است، با این حال، HUS غیرمرتبط با عفونت E. coli تولید کننده سم شیگا، یعنی aHUS، گاهی دیده می شود. برخلاف HUS، جهش‌های ژنی علت اصلی فعال‌سازی غیرطبیعی کمپلمان در بیماران aHUS هستند. به طور خاص، جهش‌های ژنی می‌توانند باعث از دست دادن عملکرد پروتئین‌های تنظیم‌کننده مانند CFH، CFI، C3 و CD46 شوند که در نتیجه باعث فعال شدن غیرطبیعی مسیر کمپلمان در بیماران می‌شود. در حال حاضر، eculizumab دارویی برای درمان aHUS است و در چین به بازار عرضه شده است.

سندرم آلپورت

سندرم آلپورت یک اختلال کلاژن نوع IV است که قدمت آن به قرن نوزدهم باز می گردد، اما شیوع و بروز آن مورد بحث قرار گرفته است. سندرم آلپورت عمدتاً با جهش‌های ژنی COL4A3، COL4A4 و COL4A5 مرتبط است که COL4A3 و COL4A4 روی اتوزوم‌ها توزیع می‌شوند، در حالی که COL4A5 روی کروموزوم X است. بنابراین، سندرم آلپورت نیز به وراثت غالب وابسته به X و وراثت غالب غیر مرتبط با X تقسیم می شود.

سندرم آلپورت با ضایعات غشای پایه گلومرولی (GBM) مشخص می شود. زیر میکروسکوپ الکترونی، در مقایسه با جمعیت عادی، GBM بیماران اولیه نازک‌تر است و ضایعات تقسیم‌شده یا لایه‌ای GBM در بیماران پیشرفته دیده می‌شود. تظاهرات زیر میکروسکوپ نوری ناهنجاری های گلومرولی، هیپرپلازی GBM و گلومرولواسکلروز بود. پس از رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس، رنگ‌آمیزی منفی و رنگ‌آمیزی مثبت غیراختصاصی مانند IgG، IgA، IgM، C3 یا C1q نیز می‌توان یافت. علائم بالینی شدیدترین پروتئینوری است.

پیشرفت هایی در تشخیص سندرم آلپورت وجود دارد. به طور خاص، آزمایش ژنتیکی می تواند بیماران را طبقه بندی کند، که برای روشن شدن نوع ژنتیکی بیماری مفید است. با این حال، پیشرفت در درمان سندرم آلپورت کند بوده است. در حال حاضر، اساس درمان سندرم آلپورت حداکثر دوز قابل تحمل ACEi یا ARB است. با این حال، مطالعات بالینی اولیه نشان داده‌اند که به نظر می‌رسد مهارکننده‌های هم‌ترانسپورتر 2 سدیم-گلوکز (SGLT-2i) مفید باشند، اما مطالعات بالینی در مقیاس بزرگ هنوز برای تأیید مورد نیاز است. درمان در تحقیقات بالینی پیش بالینی و اولیه شامل پاریکالسیتول، درمان با سلول های بنیادی، مهارکننده های گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی و غیره است.

بیماری فابری

بیماری فابری یک بیماری نادر با شیوع حدود 1/100،000 در جمعیت عمومی و 0.12 درصد از بیماران ESKD است. کشور من آن را در اولین دسته از کاتالوگ های بیماری های نادر در سال 2018 گنجانده است. علت شناسی ناشی از کمبود -galactosidase (-gala) ناشی از جهش ژن Xq21 است.3-q22. این بیماری نه تنها کلیه ها بلکه کل بدن را درگیر می کند و افراد در هر سنی می توانند به بیماری فابری مبتلا باشند.

نفروپاتی در بیماری فابری با پروتئینوری خفیف تا شدید و هماچوری میکروسکوپی مشخص می شود. در مراحل اولیه، GFR بیمار معمولاً نسبتاً طبیعی است یا به طور قابل توجهی کاهش نمی یابد. با این حال، با پیشرفت بیماری، عملکرد کلیه بیمار به تدریج کاهش می یابد و باعث افزایش فشار خون می شود. پودوسیت ها را می توان در زیر میکروسکوپ الکترونی مشاهده کرد که با گرانول های آرام پر شده اند، شبیه به نوارهای گورخر، و این پدیده اغلب به عنوان "جسم گورخر" نامیده می شود.

برای اطلاعات بیشتر:ali.ma@wecistanche.com