یک روش مبتنی بر جمعیت برای تعیین فعالیت یکپارچه زمان در پرتودرمانی مولکولی

دنی هاردیانسیاه¹، آده ریانا¹، پیتر کلتینگ^2,3,نوران ر.ر زید^2,ماتیاس ایبر^4,سوپریانتو آ. پاویرو¹، آمبروس جی. بیر³، و گرهارد گلاتینگ^2,3*

خلاصه

زمینه:محاسبه فعالیت های ادغام شده با زمان (TIAs) برای تومورها و اندام ها برای دزیمتری در پرتودرمانی مولکولی مورد نیاز است. دقت TIA محاسبه شده به شدت به تابع ft انتخاب شده بستگی دارد. بنابراین انتخاب یک عملکرد مناسب از اهمیت بالایی برخوردار است. با این حال، انتخاب مدل (یعنی تابع) زمانی که داده‌های بیوکینتیک بیشتری نسبت به معمولاً در یک بیمار به دست می‌آید، دقیق‌تر عمل می‌کند. بنابراین، در این تحلیل گذشته‌نگر، روشی را برای انتخاب مدل مبتنی بر جمعیت توسعه دادیم که می‌تواند برای تعیین فعالیت‌های ادغام شده با زمان فردی (TIAs) استفاده شود. این روش در مثالی از [177Lu]Lu-PSMA-I&T نشان داده شده استکلیه هابیوکینتیک این بر اساس تناسب جمعیت است و به طور خاص برای مواردی با تعداد کم داده‌های بیوکینتیک در دسترس برای هر بیمار مفید است.

مواد و روش ها:بیوکینتیک کلیوی [177Lu]Lu-PSMA-I&T از سیزده بیمار مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک که با تصویربرداری مسطح به دست آمده بودند، استفاده شد. بیست تابع نمایی از پارامترهای مختلف توابع تک و دو نمایی به دست آمد. پارامترهای توابع (با ترکیبات مختلف پارامترهای مشترک و فردی) به داده‌های بیوکینتیک همه بیماران برازش داده شد. برازش بصری منحنی‌های برازش شده و ضرایب تغییرات CV، خوب بودن برازش قابل قبول در نظر گرفته شد.<50%. the="" akaike="" weight="" (based="" on="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion)="" was="" used="" to="" select="" the="" theft="" function="" most="" supported="" by="" the="" data="" from="" the="" set="" of="" functions="" with="" acceptable="" goodness="" of="">

نتایج:تابع A1 e−(- 1 به علاوه -Phys)t به علاوه A1(1 − )e−(Phys)t با پارامتر مشترک به عنوان تابعی که بیشترین پشتیبانی توسط داده‌ها را دارد با وزن آکایک 97 درصد انتخاب شد. پارامترهای A1 و -1 به صورت جداگانه برای هر بیمار برازش داده شد، در حالی که پارامتر به عنوان یک پارامتر مشترک در جمعیت برازش شد که مقدار 0.0037.9632±0. نتیجه‌گیری: انتخاب مدل مبتنی بر جمعیت ارائه‌شده اجازه می‌دهد تا تعداد بیشتری از پارامترهای توابع ft مورد بررسی قرار گیرد که منجر به تناسب بهتر می‌شود. همچنین عدم قطعیت وزن‌های آکایک به‌دست‌آمده و بهترین تابع فوت بر اساس آنها را کاهش می‌دهد. استفاده از پارامتر اشتراکی تعیین شده توسط جمعیت برای بیماران آینده امکان برازش عملکردهای مناسب تری را نیز برای بیمارانی که فقط تعداد کمی از داده های فردی برای آنها در دسترس است، فراهم می کند.

کلید واژه ها:TIAs، دوز جذبی، انتخاب مدل

مخاطب: ali.ma@wecistanche.com

زمینه

برنامه ریزی درمانی فردی برای درمان رادیونوکلئید برای به حداکثر رساندن دوز جذب شده تومور و در عین حال صرفه جویی در اندام های در معرض خطر مطلوب است [1-3]. دوزهای جذب شده برای بیشترین قسمت توسط فعالیت های یکپارچه زمان (TIA) تعیین می شود [4، 5]. TIA ها برابر با تعداد متلاشی شدن رادیونوکلئید استفاده شده در اندام مورد نظر است. برای محاسبه TIAها، ابتدا یک تابع ریاضی به داده‌های بیوکینتیک اندازه‌گیری شده به‌دست‌آمده از تصویربرداری دو بعدی یا سه بعدی در چندین نقطه زمانی [6-9] برازش داده می‌شود و سپس این تابع از زمان صفر تا بی‌نهایت ادغام می‌شود. مقادیر TIA محاسبه شده بر اساس این روش برازش به تابع ft انتخاب شده بستگی دارد [10]. بنابراین، استفاده از تابع "بهینه" ft [11] برای تعیین دقیق و دقیق TIAها و متعاقباً دوزهای جذب شده بسیار مهم است. معیارهای مرتبط برای یک تابع ft بهینه این است که.

(1) تابع بررسی شده با داده ها مطابقت دارد، یعنی خوبی برازش رضایت بخش است، و

(2) تابع بیشتر توسط داده های مشاهده شده پشتیبانی می شود. "بیشتر" در اینجا به مجموعه ای از عملکردهای معقول تعریف شده توسط محقق اشاره دارد.

در حالی که مورد (1) را می توان به راحتی با اعمال معیارهای استاندارد مانند بازرسی بصری نمودار برازش شده بررسی کرد، ارزیابی کمی با استفاده از ضریب تغییرات پارامترهای برازش شده (< 50%)="" and="" the="" constraints="" for="" the="" correlation="" matrix="" elements="" (absolute="" values="" being="" lower="" than="" 0.8)="" [8],="" item="" (2)="" requires="" model="" (or="" function)="" selection="" based="" on="" quantitative="" analysis="" of="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion="" (aicc)="" [11,="">

انتخاب مدل دارای دو ورودی است: از یک طرف مجموعه مدل ها و از طرف دیگر داده های زیرین مشاهده شده. با این حال، اولی به دومی بستگی دارد، زیرا داده های کمی فقط اجازه استفاده از مدل ها (یا توابع مربوطه) با پارامترهای کمی را می دهد.

در پزشکی هسته ای، اندازه گیری بیوکینتیک اغلب فقط در چند نقطه زمانی انجام می شود. بنابراین، به جای استفاده از داده‌های تنها یک بیمار، یعنی انتخاب مدل مبتنی بر فرد (IBMS)، از جمله داده‌های بیماران دیگر با همان بیماری که با همان رادیودارو درمان شده‌اند، ممکن است برای تعیین عملکرد بهینه ft مهم باشد (مورد 2) بالا). چنین انتخاب مدل مبتنی بر جمعیت (PBMS) نسبت تعداد داده‌های مشاهده‌شده به‌عنوان ورودی به تعداد پارامترهای برآورد شده را افزایش می‌دهد و بنابراین عدم قطعیت در انتخاب مدل را کاهش می‌دهد. علاوه بر این، امکان استفاده از یک مجموعه مدل توسعه یافته را فراهم می کند، زیرا عملکردهایی با تعداد پارامترهای بالاتر امکان پذیر می شود. علاوه بر این، اطلاعات مربوط به شکل عملکردی منحنی زمان-فعالیت بیماران قبلی ممکن است برای بیماران آینده استفاده شود.

بنابراین، در این کار، یک روش کلی برای بهبود محاسبه TIA با استفاده از داده‌های بیوکینتیک یک جمعیت به جای تنها یک بیمار ارائه می‌کنیم. این روش انتخاب مدل مورد نیاز را بر اساس رویکرد PBMS انجام می دهد و در مثال ارائه شده استکلیه هابیوکینتیک در [177Lu]Lu-PSMA-I&T رادیو لیگاند درمانی. برای این منظور، مجموعه‌ای از مدل‌ها یا توابع ریاضی تعریف می‌شود، یک ft مبتنی بر جمعیت انجام می‌شود و تابعی که بیشتر توسط داده‌ها پشتیبانی می‌شود با استفاده از روش وزن‌های آکایک انتخاب می‌شود. روش توسعه‌یافته را می‌توان برای تعیین TIAهای فردی بیماران آینده با استفاده از بهترین تابع به‌دست‌آمده از یک جمعیت اندازه‌گیری شده قبلی استفاده کرد.

مواد و روش ها

داده های بیوکینتیک [177Lu]Lu-PSMA-I&T در کلیه ها

سیزده بیمار مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک در این تجزیه و تحلیل گذشته نگر وارد شدند [13، 14]. همه بیماران تحت درمان رادیو لیگاند [177Lu]Lu-PSMA-I&T (RLT) و سینتی گرافی کل بدن مسطح پس از درمان قرار گرفتند. داده‌های بیوکینتیک (داده‌های زمان فعالیت) [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT درکلیه هااز روی محاسبه شدکلیه هامناطق مورد علاقه با استفاده از میانگین هندسی شمارش قدامی و خلفی با اصلاحات پس زمینه. از سیزده بیمار، 3 بیمار دارای 5-داده نقطه زمانی، 1 بیمار دارای 4-داده نقطه زمانی و 9 بیمار دارای 3-داده نقطه زمانی بودند. داده های بیوکینتیک در (1.1±0.7) ساعت، (20.7±2.3) ساعت، (51.0±10.1) ساعت، (92.3±47.2) ساعت، (163.8±163.8) ساعت به دست آمد. 2.1) h pi

مجموعه ای از توابع نمایی بررسی شده است

مجموع توابع نمایی با افزایش پیچیدگی در مجموعه مدل مورد بررسی استفاده شد، زیرا این توابع ریاضی معمولاً برای توصیف فرآیندهای بیولوژیکی استفاده می‌شوند [6-9]:

در جایی که fia یک تابع ft با پارامترهای I است، Ai بزرگتر یا مساوی با 0 پیش فاکتورها هستند، Phys ثابت فروپاشی فیزیکی رادیونوکلئید است که از نیمه عمر T1/2 177Lu محاسبه شده است {{5} }فیزیک=ln (2)/T1/2- و -1 و -2 میزان پاکسازی بیولوژیکی رادیودارو را توصیف می‌کنند. علاوه بر این، از توابع زیر نیز استفاده شد که در قیاس با مقادیر ویژه منحط برای یک نوسانگر میرا تعریف شده است (به عامل اضافی t توجه کنید):

سه تابع (10)-(12) از معادله مشتق شده اند. (9) با کاهش تعداد پارامترهای فوت. علاوه بر توابع در معادله. (1) - (12)، ما توابع زیر را با استفاده از تمام داده‌های بیوکینتیک جمعیت بیمار و یک رویکرد پارامتر مشترک بررسی کردیم. پارامترهای مشترک برای همه بیماران یکسان فرض می شود و برای همه داده ها در جمعیت بیمار با هم تخمین زده می شود. سایر پارامترها به صورت جداگانه از داده ها برآورد شدند. همه توابع زیر از تابع f3a (معادل (6)) با پارامترهای مشترک متفاوت (معادل (13)-(15)) و پارامترهای مختلف (معادل (16)-(18)) مشتق شده اند:

که در آن پارامترها مشارکت‌های کسری نمایی‌های متناظر با مقادیر محدود شده بین 0 و 1 هستند. شاخص S به یک پارامتر مشترک اشاره دارد. برای کامل بودن، توابع نمایی زیر با پارامترهای یک و چهار تخمینی نیز تحلیل شدند:

برازش داده ها همه توابع (معادل (1) - (20)) به داده های بیوکینتیکی برازش شدندکلیه هابا استفاده از رویکردهای IBMS و PBMS با تمام پارامترها به مقادیر مثبت محدود شده است. اتصالات با استفاده از نرم افزار تحلیل و مدل سازی شبیه سازی SAAMII v.2.3 (Te Epsilon Group, Charlottesville, VA, USA) [15] انجام شد. تنظیمات محاسباتی زیر برای اتصالات استفاده شد: الگوریتم روزنبراک، معیار همگرایی 10-4، و مدل واریانس مبتنی بر مطلق با انحراف استاندارد کسری 0.15 [15].

خوب بودن سرقت ها با بازرسی چشمی نمودارهای نصب شده، ضریب تغییرات CV پارامترهای برازش شده بررسی شد.<0.5), and="" the="" off-diagonal="" values="" of="" the="" correlation="" matrix=""><><0.8 for="" most="" elements)="" according="" to="" the="" compilation="" in="" table="" 1="" in="" ref.="">

انتخاب مدل

برای انتخاب اینکه کدام تابع بیشتر توسط داده ها پشتیبانی می شود، معیار اطلاعات Akaike اصلاح شده AICc، که برای نسبت کم تعداد داده N به تعداد پارامترهای K، یعنی N/K تصحیح شده است.<40 [11],="" and="" the="" corresponding="" akaike="" weights="" [11]="" were="" calculated="" as="">

که در آن P تابع هدف تخمینی به حداقل رسیده برای برازش است، AICcmin پایین ترین مقدار AICc تمام توابع برازش شده است، i تفاوت بین AICci تابع I و AICcmin، F تعداد کل توابع بررسی شده و روش CCI است. وزن Akaike تابع i. وزن‌های آکایک نشان‌دهنده این احتمال است که مدل در بین کل مجموعه مدل‌های در نظر گرفته شده بهترین است [11].

From those functions which passed the goodness-of-fit test ("Data fitting" section), the functions with an Akaike weight>0.05 به عنوان توابعی که بیشتر از همه توسط داده ها پشتیبانی می شود انتخاب شدند. اینها برای تعیین مساحت زیر منحنی منحنی زمان فعالیت [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT درکلیه ها.

جریان کار

در روش PBMS پیشنهادی، پارامترهای معادله. (1) - (12) به نصب شدندکلیه هاداده های بیوکینتیک جمعیت (13 بیمار). برای بررسی اینکه آیا داده‌های بیماران را می‌توان با پارامترهای مشترک توصیف کرد، برازش جمعیت برای تخمین پارامترهای توابع در معادلات انجام شد. (13) تا (18) با تخمین پارامتر مشترک. انتخاب مدل با استفاده از وزنه های Akaike (بخش "برازش داده ها") انجام شد.

ما علاوه بر روش PBMS، روش IBMS [8، 9] را نیز با استفاده از توابع موجود در معادلات انجام دادیم. (1) - (12) برای بیماران P1، P3، و P4، که برای آنها پنج نقطه داده اندازه گیری بیوکینتیک در دسترس است. حداقل تعداد نقاط داده برای انتخاب مدل مبتنی بر AICc برابر با تعداد پارامترهای قابل تنظیم Kmax به اضافه 2 است که از معادله مشاهده می شود. (21). بنابراین فقط برای این 3 بیمار می توان از تمامی توابع با حداکثر 3 پارامتر استفاده کرد. سپس بهترین مدل به‌دست‌آمده از روش IBM برای این بیماران برای محاسبه TIA [177Lu]Lu-PSMA-I&T در تمام سیزده بیمار مورد استفاده قرار گرفت. عملکرد توابع انتخاب شده به عنوان بیشترین پشتیبانی شده توسط داده ها با استفاده از رویکرد PBMS و IBMS، به ترتیب، بر اساس بازرسی بصری از نمودار برازش ارزیابی شد. علاوه بر این، انحراف نسبی RD بین TIAها از هر دو رویکرد نیز مقایسه و تجزیه و تحلیل شد. از روش جک نایف برای تجزیه و تحلیل پایداری بهترین مدل انتخاب شده از طریق انتخاب مدل استفاده شد [11، 16]: برای این منظور، روش ترک یک بیرون 13 بار با تنها 12 بیمار برای محاسبه وزن‌های آکایک استفاده شد. از Te Jackknife برای بررسی اینکه آیا خروجی انتخاب مدل از هر دو PBMS و IBMS برای مجموعه متفاوتی از داده‌ها (یعنی کنار گذاشتن یک بیمار 13 بار) استفاده شده در تجزیه و تحلیل تغییر می‌کند، استفاده شد.

نتایج

با استفاده از رویکرد PBMS، پارامترهای توابع نمایی در معادلات. (1) - (20) به داده های بیوکینتیکی برازش داده شدندکلیه هادر همه بیماران اتصالات معیارهای خوب بودن ft را برای 14 تابع مورد بررسی قرار ندادند، یعنی برازش بر اساس بازرسی بصری نمودار نصب شده یا خوب بودن ناکافی فوت (جدول 1) شکست خورد. تابع f4 با 4 پارامتر نمی‌تواند برای بیمارانی که داده‌های مربوط به آن را دارند برازش داده شود

فقط {{0}}نقاط زمانی. از بین 5 تابع باقیمانده، f3aS4 به عنوان تابعی که بیشترین پشتیبانی توسط داده ها در رویکرد PBMS بر اساس وزن 97 درصدی Akaike انتخاب شد (جدول 1). مقدار تخمینی که به عنوان یک پارامتر مشترک در همه بیماران برازش شد، (0.0037.9632±0) ​​است. بر اساس روش جک نایف، نتیجه روش PBMS برای تابع f3aS4 بسیار پایدار بود (وزن آکایک متوسط ​​97 درصد با دامنه 33 درصد -100 درصد، جدول 1).

با استفاده از رویکرد IBM، پارامترهای توابع نمایی در معادلات. (1) - (12) به صورت جداگانه به داده های بیوکینتیکی برازش داده شدندکلیه هادر بیماران P1، P3 و P4. معیارهای برازش برای 8 تابع تصویب نشد (جدول 2). تابع f2b به عنوان بهترین مدل در رویکرد IBM بر اساس مقادیر وزن‌های Akaike 100 درصد، 60 درصد و 100 درصد به ترتیب برای P1، P3 و P4 انتخاب شد (جدول 2). روش Jackknife برای تکنیک IBMS انجام نشد زیرا کاهش تعداد داده ها به 4 برای بیماران P1، P3 و P4 امکان محاسبه وزن AICc را فقط برای توابع با 2 پارامتر فراهم کرد (معادل (21)).

شکل 1 مقایسه تابع f3aS4 به دست آمده از رویکرد PBMS و تابع f2b از رویکرد IBM را در توضیح داده های بیوکینتیک بررسی شده نشان می دهد.کلیه ها. بررسی بصری نمودارها در شکل 1 نشان می دهد که تابع f3aS4 عملکرد نسبتاً بهتر یا حداقل معادل تابع f2b دارد. شکل 2 فعالیت های ادغام شده با زمان (TIA) مربوطه را نشان می دهد.

بحث

در این کار، ما از انتخاب مدل مبتنی بر جمعیت برای محاسبه TIAهای فردی استفاده کردیم، که تعیین دقیق آن برای دزیمتری فردی و برنامه‌ریزی درمان مهم است. استفاده از یک روش انتخاب مدل سودمند است زیرا برخلاف اعمال قانون شست [7] یا صرفاً حدس زدن کاربر، تکرارپذیری نتایج را با انتخاب عینی یک تابع ft از مجموعه ای از توابع (مدل ها) افزایش می دهد. انتخاب یک مدل ریاضی خوب (یعنی تابع) برای محاسبه TIA مهم است، زیرا استفاده از یک تابع نامناسب نتیجه را باطل یا حداقل بدتر می کند. بنابراین، انتخاب مدل یک جنبه مهم و حیاتی در تجزیه و تحلیل داده های علمی است [12].

داده های جمعیتی موجود در پزشکی هسته ای معمولاً ناهمگن و پراکنده هستند. روش ارائه شده را می توان برای این موقعیت رایج استفاده کرد. اطلاعات فارماکوکینتیک داده های ناهمگن را می توان از یک جمعیت مشتق شده و برای تناسب فردی معرفی کرد. مزایای روش ما با بهبود هر دو ورودی، یعنی (1) داده ها و (2) مجموعه مدل هایی که از بین آنها بهترین انتخاب می شود، به دست می آید. این نیز به نوبه خود نتیجه را بهبود می بخشد.

(1) داده های یک جمعیت به جای تنها یک بیمار برای روش انتخاب مدل استفاده می شود. در [177Lu]Lu-PSMA-I&T رادیو لیگاند درمانی به عنوان مثال ما، استفاده از تابع f2b موردی است که هر دو رویکرد PBMS و IBMS یکسان هستند. همانطور که از جدول 1 مشاهده می شود، وزن Akaike، یعنی احتمال اینکه f2b بهترین تابع باشد، با ضریب بزرگتر از 3247 در مقایسه با تابع f3aS4 کمتر است، که نشان دهنده تناسب بسیار بهتری است. همچنین، f2b تابعی با کمترین احتمال از همه توابع با خوبی قابل قبول فوت است. ارزیابی پایداری روش انتخاب مدل نیاز به استفاده از روش Jackknife دارد [11، 16]: برای بهترین عملکرد PBMS f3aS4، حذف یک بیمار داشتن 5، 4 یا 3 نقطه داده منجر به نسبت N/K به ترتیب 41/25≈1.64، 42/25≈1.68، 43/25≈1.72 می شود. این نسبت‌ها فقط اندکی با نسبت کل بیماران متفاوت است: N/K{30}}/27≈1.70. برای بهترین عملکرد IBMS f2a، یک نقطه داده از بیمار مورد بررسی باید برای ارزیابی پایداری حذف شود. بنابراین، حذف یک نقطه داده برای بیمارانی که دارای 5، 4 یا 3 نقطه داده هستند، منجر به نسبت N/K 4/2=2، 3/2=1.5، 2/{44}}، به ترتیب. با این حال، از معادله (21)، برای محاسبه AICc چنین است که Kmax{46}}N-2. بنابراین، ارزیابی پایداری روش IBMS برای بیمارانی که فقط 4 یا 3 نقطه داده دارند غیرممکن و به احتمال زیاد برای بیماران با 5 نقطه داده در دسترس ناپایدار می شود.

این پایداری بالاتر نتایج PBMS در مقایسه با IBMS هنگام مقایسه نتایج در جداول 1 و 2 نیز مشاهده می شود: در حالی که برای روش PBMS وزن Akaike برای بهترین عملکرد 97.4 درصد است (جدول 1) با میانه 97 درصد و محدوده ای از 33 تا 100 درصد، برای روش IBMS بهترین عملکرد فوت یک بیمار (P3، جدول 2) با وزن تنها 60 درصد کاملا نامشخص است و مهمتر از همه روش جک نایف برای محاسبه عدم قطعیت برای وزن های آکایک برای هر سه بیمار غیرممکن است. (2) مجموعه‌ای از مدل‌ها، که از بین آنها بهترین انتخاب می‌شود، با Kmax{12}}(N-2) [8, 9, 11, 12] نیز محدود می‌شود. بنابراین، در مثال ما، روش PBMS در اصل اجازه می دهد تا توابع مجموعه مدل را با حداکثر 44 پارامتر گنجانده شود. واضح است که توابع پیچیده‌تر و بیشتر در تابع، نتیجه انتخاب مدل بهتری را ممکن می‌سازد و بنابراین بیوکینتیک واقعی را نیز بهتر منعکس می‌کند. در مقابل، انتخاب مدل فردی (به عنوان مثال برای بیماران با سه نقطه داده) تنها برای توابع بسته به تنها یک پارامتر ممکن است. با این حال، چنین توابعی نمی توانند به اندازه کافی بیوکینتیک را منعکس کنند.

مزیت دیگر روش PMBS امکان استفاده از توابع با پارامترهای مشترک در جمعیت است. برای جمعیت بیمار ما، تابعی را برای تخمین به دست آوردیمکلیهTIA با =0.9632. این نتیجه را می توان با استفاده از پارامتر مشترک به عنوان یک پارامتر ثابت و تخمین A1 و -1 فقط برای بیماران بعدی برای بیماران آینده اعمال کرد. بنابراین، هنگامی که بهترین مدل شناسایی شد، این مدل می تواند برای بیماران بعدی با پارامترهای ثابت متناظر مورد استفاده قرار گیرد. حتی بیمارانی که داده های کمتری دارند را می توان با استفاده از پارامترهای مشترک به عنوان پارامترهای ثابت برازش داد.

یک مشکل کلی در دزیمتری بالینی این است که مشخص نیست کدام تابع با داده ها مطابقت دارد. این حتی برای مواردی که داده‌های زیادی در هر اندام دارند، صادق است، اما برای مواردی که تنها داده‌های کمی دارند، بیشتر مرتبط است. این نیز یک مسئله تکرارپذیری است، زیرا هر کاربر احتمالاً از عملکرد دیگری استفاده می کند که نتایج بسیار متفاوتی را به همراه دارد. روش پیشنهادی ما به دو دلیل بسیار تکرارپذیرتر خواهد بود: اول، ما از بسیاری از توابع استفاده می‌کنیم و بهترین را انتخاب می‌کنیم (انتخاب مدل): این در حال حاضر تنوع در نتایج به‌دست‌آمده توسط کاربران مختلف را کاهش می‌دهد. دوم، همچنین انتخاب مدل دارای عدم قطعیت است، که ممکن است حتی محاسبه آن غیرممکن باشد، همانطور که در مثال خود برای IBMS نشان می‌دهیم، اگر فقط برای داده‌های یک بیمار اعمال شود. این عدم قطعیت در رویکرد PBMS با افزودن اطلاعات موجود در جمعیت بیماران مشابه تا حد زیادی کاهش می یابد (جدول 1 و 2).

برای مثال، می‌توانیم به وضوح از نمودارهای شکل 1 ببینیم که تابع f3aS4 به‌دست‌آمده از رویکرد PBMS در مقایسه با تابع f2b که توسط رویکرد IBM ترجیح داده می‌شود، عملکرد بهتر یا مشابهی دارد. شکل 2 تأثیر بزرگی را که عملکرد ft انتخاب شده ممکن است برای TIA برخی از بیماران داشته باشد نشان می دهد (به عنوان مثال P6).

مزایای بزرگ استفاده از PBMS نسبت به IBMS این فرض را دارد که سینتیک در جمعیت دارای اشتراکات مناسب است که به درستی توسط PBMS شناسایی می شود. برای این، به ویژه لازم است که توابع "درست" را در مجموعه توابع مورد بررسی قرار دهیم. به عنوان مثال، اگر تابع f3aS4 را در مجموعه توابع خود قرار نمی دادیم، تابع f3aS3 به عنوان بهترین تابع با وزن Akaike 98.1 درصد (که حتی بیشتر از تابع f3aS4 است) انتخاب می شد. بنابراین، تنها بر اساس وزن Akaike، نمی‌توانیم نتیجه بگیریم که یک تابع بسیار خوب است. در نتیجه، تاکید زیادی باید بر گنجاندن تمام توابع مرتبط در مجموعه مدل شود.

داده های بیوکینتیک ازکلیه هادر [177Lu]Lu-PSMA-I&T رادیو لیگاند درمانی برای نشان دادن این روش استفاده شد. با این حال، این روش می تواند برای اندام های مختلف و همچنین برای تومورها استفاده و اجرا شود. تنها بخشی از این روش که ممکن است نیاز به تطبیق با اندام های مختلف داشته باشد به مجموعه عملکردها مربوط می شود، زیرا این مجموعه باید دارای عملکردهای مناسبی باشد که بتواند به خوبی بیوکینتیک اندام مورد نظر را توصیف کند. برای مثال، اگر تومورها فاز انباشتگی طولانی داشته باشند، باید توابع مناسبی را در مجموعه عملکرد گنجانده شود تا عملکردی که به بهترین شکل توسط داده ها پشتیبانی می شود، در واقع بیوکینتیک مربوطه را به خوبی توصیف کند.

ورودی، پردازش و خروجی روش PBMS پیشنهادی در این مطالعه دارای محدودیت‌های زیر است.

برای ورودی PBMS:

1. عدم قطعیت داده های کمی ممکن است بر انتخاب مدل تأثیر بگذارد. نشان داده شده است که داده های کمی دقیق و دقیق به عنوان ورودی برای محاسبه TIA ضروری هستند [17] و اصول "زباله در زباله ها خارج می شوند" اعمال می شوند. از آنجایی که هدف اصلی این مطالعه معرفی روش PBMS است، اجرای این روش برای موارد خاص، به عنوان مثال پیاده سازی در اندام های مختلف یا تجزیه و تحلیل اثر کمی سازی تصویر، خارج از حوصله این مطالعه است.

2. تعداد داده های مورد استفاده در مطالعه ما نسبتاً کم است. در این مقاله، روشی را ارائه می کنیم که عمدتاً در مواردی که داده های زیادی در دسترس نیست مورد نیاز است. بنابراین، نتیجتاً مهم است که این روش برای بیمارانی با داده‌های محدود ارائه شود. البته داده‌های بیشتر منجر به نتایج دقیق‌تر و دقیق‌تر می‌شود. اگرچه تعداد کم داده ها به طور طبیعی اهمیت نتایج ما را محدود می کند، از سوی دیگر، نتایج نشان می دهد که رویکرد ما کارآمد است.

3. انتخاب مدل مورد استفاده در مطالعه ما بر اساس یک روش خاص، یعنی AICc است. روشهای دیگری نیز برای انتخاب مدل وجود دارد مانند آزمون F [11، 18] و معیار اطلاعات بیزی (BIC، [11، 19]). با این حال، نشان داده شده است که روش AICc یک رویکرد موثر و کارآمد است که برای مدل‌های تودرتو و غیر تودرتو قابل استفاده است [11].

4. مجموع توابع نمایی با پیچیدگی فزاینده در مجموعه مدل مورد بررسی استفاده شد، زیرا چنین توابع ریاضی معمولاً برای توصیف فرآیندهای بیولوژیکی استفاده می‌شوند [6-9]. در همه توابع، فروپاشی فیزیکی به عنوان یک عامل پیاده‌سازی می‌شود، زیرا نشان داده شد که چنین رویکردی نتایج بهتری به دست می‌دهد اگر من بزرگتر یا برابر با 0 به علاوه در نظر گرفته شود [20، 21]. با این حال، هیچ قانون کلی وجود ندارد که کدام تابع را در مجموعه توابع مدل گنجانده شود، به جز اینکه باید از تمام اطلاعات نظری و تجربی موجود برای تعریف مجموعه مناسبی از مدل‌های کاندید به صورت پیشینی استفاده کرد [11]. این نتیجه این است که AICc فقط می تواند بهترین مدل Kullback-Leibler را از مدل های کاندید انتخاب کند. "اگر همه مدل های نامزد ضعیف باشند، AICc بهترین مدل تقریبی، اما با این وجود ضعیف را انتخاب می کند." [11].

توابع اضافی (غیر نمایی) می توانند به مجموعه توابع آزمایش شده در تجزیه و تحلیل ما اضافه شوند. با این حال این توسط دانش تجربی قبلی پشتیبانی نمی شود زیرا توابع نمایی برای توصیف بیشتر بیوکینتیک کافی هستند. بر اساس داده های بیوکینتیک ارائه شده در شکل 1، همچنین اضافه کردن مجموع نمایی با پارامترهای بیشتر موثر نخواهد بود. اگرچه ما می‌توانیم با آزمایش تعداد بیشتری از توابع، اطمینان بیشتری در نتایج انتخاب مدل خود به دست آوریم، این کار باعث افزایش حجم کار می‌شود که به احتمال زیاد همان نتیجه را برای تابعی که به بهترین وجه توسط داده‌ها پشتیبانی می‌شود، افزایش می‌دهد.

5. در این مطالعه، روشی را تنها بر اساس داده های موجود پیشنهاد می کنیم. بدیهی است که بررسی تأثیر برنامه‌های زمانی مختلف بر بهبود هنگام استفاده از این روش نیز مورد توجه است، اما خارج از محدوده این مطالعه است.

برای پردازش PMBS: نرم افزار خاصی، یعنی SAAMII، برای تجزیه و تحلیل برازش استفاده شد. با این حال، برای اینکه یک فوت قابل تکرار باشد، همان داده های ورودی، همان تابع هدف، و یک الگوریتم دلخواه که حداقل تابع هدف را پیدا می کند، کافی است. بنابراین، هر نرم افزاری که قادر به چنین الگوریتمی باشد، نتایج یکسانی را به همراه خواهد داشت. نرم افزاری که از همین الگوریتم استفاده می کند، به عنوان مثال، نرم افزار NUKFIT [8] است که برای استفاده آکادمیک رایگان است. برای خروجی PBMS: در بدترین حالت، اطلاعات جمعیت موجود در بهترین تابع به دست آمده با استفاده از روش PBMS ممکن است برای تعیین دقیق TIA بیمار بعدی مناسب نباشد. با این حال، بعید است که این اتفاق بیفتد زیرا در بسیاری از مطالعات نشان داده شده است که پیاده سازی اطلاعات جمعیت می تواند دقت محاسبه TIA را بهبود بخشد [3، 22].

نتیجه گیری

در این تجزیه و تحلیل گذشته نگر، ما روشی را برای انجام یک انتخاب مدل برای جمعیت بیمار برای تخمین TIAهای فردی برای بیماران بعدی پیشنهاد می کنیم. با استفاده از روش پیشنهادی، می‌توانیم یک تابع توجیه‌شده بهتر برای تعیین TIA به دست آوریم، زیرا انتخاب مدل بر اساس جمعیت بیمار، یعنی بر روی داده‌های بیشتر، به جای تنها بر روی یک بیمار است. داده های بیشتر، از یک سو، تعداد بیشتری از پارامترهای توابع ft مورد بررسی را امکان پذیر می کند و بنابراین فضای توابع برازش را افزایش می دهد که می تواند در مجموعه توابع برای انتخاب مدل گنجانده شود. از سوی دیگر، عدم قطعیت وزن‌های آکایک به‌دست‌آمده و در نتیجه عدم قطعیت را در تابع منتخب بیشترین پشتیبانی شده ft کاهش می‌دهد. این رویکرد به ویژه در صورتی مهم است که - همانطور که اغلب در پزشکی هسته‌ای بالینی اتفاق می‌افتد - فقط تعداد کمی از داده‌های بیوکینتیک به ازای هر بیمار در جمعیت بیمار مورد بررسی موجود باشد.

فواید و عوارض جانبی cistanche، برای کسب اطلاعات بیشتر اینجا را کلیک کنید

Abbدورiatiبرs

AICc: اصلاح معیار اطلاعات Akaike. IBMS: انتخاب مدل مبتنی بر فردی. PBMS: انتخاب مدل مبتنی بر جمعیت. RD: انحراف نسبی. RLT: رادیو لیگاند درمانی. TIA: فعالیت یکپارچه با زمان.

طلاthors' cبرسهbutiبرs

DH تجزیه و تحلیل گذشته نگر را طراحی کرد، تحقیقات انجام داد و دستنوشته را نوشت. AR تحقیق انجام داد و نسخه خطی را نوشت. من در جمع آوری داده های بیمار شرکت داشتم و دستنوشته را نوشتم. NZ، SAP، و AJB نسخه خطی را بررسی و نوشتند. PK و GG تجزیه و تحلیل گذشته نگر را طراحی کردند و دستنوشته را نوشتند. همه نویسندگان نسخه نهایی را خوانده و تایید کردند.

Funding

بودجه دسترسی آزاد توسط Projekt DEAL فعال و سازماندهی شده است. این کار توسط یک کمک هزینه تحقیقاتی مشترک از دانشگاه اندونزی با شماره قرارداد NKB-1947/UN2.R3.1/HKP.05.00/2019 و دانشگاه اولم، آلمان به عنوان شریک برای این تحقیق پشتیبانی شد. . NRRZ با تشکر از کمک مالی DAAD (سرویس تبادل علمی آلمان، کمک هزینه های تحقیقاتی، برنامه های دکترا در آلمان 2018/{8}}) ​​قدردانی می کند.

آواilability of داta و mateریals

داده های استفاده شده در صورت درخواست معقول از نویسنده مربوطه در دسترس است.

Declaratiبرs

Ethics برنامهrتخم مرغl و consent to participate

کمیته اخلاق دانشگاه فنی مونیخ تجزیه و تحلیل گذشته نگر (مجوز 115/18 S) را تأیید کرد و از الزام به کسب رضایت آگاهانه چشم پوشی شد.

باهمsent for میخانهلیcatiبر

همه نویسندگان مقاله را مطالعه کردند و با انتشار آن موافقت کردند.

شرکتmپلی اتیلنting interests

نویسندگان اعلام می کنند که هیچ منافع رقابتی ندارند.

Author جزئیات

1 بخش فیزیک پزشکی و بیوفیزیک، گروه فیزیک، دانشکده ریاضیات و علوم طبیعی، دانشگاه اندونزی، 16424 دپوک، اندونزی. 2 فیزیک پرتوهای پزشکی، گروه پزشکی هسته‌ای، دانشگاه اولم، آلبرت-اینشتین-آلی 23، 89081 اولم، آلمان. 3 گروه پزشکی هسته ای، دانشگاه اولم، 89081 اولم، آلمان. 4 گروه پزشکی هسته ای، کلینیکوم رچتس در ایسار، دانشگاه فنی مونیخ، 81675 مونیخ، آلمان.

منابع

1. Lassmann M، Chiesa C، Flux G، Bardiès M، کمیته ED. سند راهنمای کمیته دزیمتری EANM: عملکرد خوب گزارش دزیمتری بالینی. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011؛ ​​38 (1): 192-200.

2. Glatting G, Bardiès M, Lassmann M. برنامه ریزی درمان در رادیوتراپی مولکولی. Z Med Phys. 2013؛ 23 (4): 262-9.

3. Hardiansyah D, Maass C, Attarwala AA, Müller B, Kletting P, Mottaghy FM, et al. نقش برنامه‌ریزی درمان مبتنی بر بیمار در درمان رادیونوکلئید گیرنده پپتیدی Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016؛ 43 (5): 871-80.

4. Hardiansyah D، Kletting P، Begum NJ، Eiber M، Beer AJ، Pawiro SA، و همکاران. پارامترهای فارماکوکینتیک مهم برای فردی کردن درمان 177 Lu-PSMA: تجزیه و تحلیل حساسیت جهانی برای یک مدل فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک. Med Phys. 2021؛ 48 (2): 556-68.

5. Zvereva A، Kamp F، Schlattl H، Zankl M، Parodi K. تاثیر تنوع بین بیماران بر تخمین دوز اندام بر اساس طرحواره MIRD: تجزیه و تحلیل حساسیت مبتنی بر عدم قطعیت و واریانس. Med Phys. 2018؛ 45 (7): 3391-403.

6. Strand SE، Zanzonico P، Johnson TK. مدل سازی فارماکوکینتیک Med Phys. 1993؛ 20 (2 Pt 2): 515-27.

7. Siegel JA, Thomas SR, Stubbs JB, Stabin MG, Hays MT, Koral KF, et al. جزوه MIRD شماره. 16: تکنیک‌هایی برای جمع‌آوری و تجزیه و تحلیل داده‌های توزیع بیولوژیکی رادیودارویی کمی برای استفاده در تخمین دوز تشعشع انسانی. J Nucl Med. 1999؛ 40 ​​(2): 37S-61S.

8. Kletting P، Schimmel S، Kestler HA، Hänscheid H، Luster M، Fernandez M، و همکاران. پرتودرمانی مولکولی: نرم افزار NUKFIT برای محاسبه ضریب فعالیت ادغام شده با زمان. Med Phys. 2013؛ 40 (10): 102504.

9. Kletting P، Schimmel S، Hänscheid H، Luster M، Fernandez M، Nosske D، و همکاران. نرم افزار NUKDOS برای برنامه ریزی درمان در رادیوتراپی مولکولی. Z Med Phys. 2015؛ 25:264-74.

10. Konijnenberg M. از تصویربرداری تا دزیمتری و اثرات بیولوژیکی. QJ Nucl Med Mol Imaging. 2011؛ ​​55 (1): 44-56.

11. Glatting G، Kletting P، Reske SN، Hohl K، Ring C. انتخاب تابع ft بهینه: مقایسه معیار اطلاعات Akaike و آزمون F. Med Phys. 2007؛ 34 (11): 4285-92.

12. برنهام کی پی، اندرسون DR. انتخاب مدل و استنتاج چند مدل نیویورک: اسپرینگر; 2002.

13. Begum NJ، Thieme A، Eberhardt N، Tauber R، D'Alessandria C، Beer AJ، و همکاران. اثر حجم کل تومور بر دوز موثر بیولوژیکی به تومور وکلیه هابرای 177 پپتید PSMA نشاندار شده با Lu. J Nucl Med. 2018؛ 59 (6): 929-33.

14. Kletting P، Thieme A، Eberhardt N، Rinscheid A، D'Alessandria C، Allmann J، و همکاران. مدل‌سازی و پیش‌بینی پاسخ تومور در درمان رادیو لیگاند. J Nucl Med. 2019؛ 60 (1): 65-70.

15. Barrett PH، Bell BM، Cobelli C، Golde H، Schumitzky A، Vicini P، و همکاران. SAAM II: نرم افزار شبیه سازی، تجزیه و تحلیل و مدل سازی برای مطالعات ردیاب و فارماکوکینتیک. متابولیسم. 1998؛ 47 (4): 484-92.

16. Shao J, Tu D. چاقو و چکمه. نیویورک: اسپرینگر; 1995.

17. Glatting G, Lassmann M. دزیمتری پزشکی هسته ای: تصویربرداری کمی و محاسبات دوز. Z Med Phys. 2011؛ ​​21 (4): 246-7.

18. Sachs L. Angewandte Statistik. روش آماری Anwendung. ویرایش نهم برلین: Springer; 1999. ص. 887.

19. شوارتز جی. برآورد ابعاد یک مدل. Ann Stat. 1978؛ 6 (2): 461-4.

20. Glatting G, Reske SN. درمان پوسیدگی رادیواکتیو در مدل‌سازی فارماکوکینتیک: تأثیر بر تخمین پارامتر در 13 N-PET قلبی. Med Phys. 1999؛ 26 (4): 616-21.

21. Williams LE، Odom-Maryon TL، Liu A، Chai A، Raubitschek AA، Wong JY، و همکاران. در اصلاح واپاشی رادیواکتیو در مدل سازی فارماکوکینتیک Med Phys. 1995؛ 22 (10): 1619-26.

22. Maass C، Sachs JP، Hardiansyah D، Mottaghy FM، Kletting P، Glatting G. وابستگی دقت برنامه ریزی درمان در درمان رادیونوکلئید گیرنده پپتیدی به برنامه نمونه برداری. EJNMMI Res. 2016؛ 6 (1): 30