آسیب حاد کلیه توسط پاسخ استرس بیش از حد اپیتلیال ناشی از گلوکوکورتیکوئیدها تشدید می شود

آسیب حاد کلیه (AKI) یک مشکل بالینی چالش برانگیز است که با عوارض و مرگ و میر زیاد همراه است و یک عارضه شایع در بیماران مبتلا به بیمار مبتلا به COVID {0} است. در آسیب حاد کلیه ، سلولهای اپیتلیال لوله ای (TEC) قسمت اصلی آسیب است و بازیابی آسیب حاد کلیه بستگی به انعطاف پذیری TEC دارد [1]. در کلیه با آسیب حاد ، پاسخ استرس مناسب باعث فعال شدن مناسب مکانیسم ترمیم می شود ، به طوری که کلیه پس از آسیب به طور کامل ترمیم می شود [1]. با این حال ، اگر پاسخ استرس کلیه بیش از حد باشد ، آسیب های ناشی از AKI نمی تواند به طور کامل ترمیم شود و به آسیب مزمن کلیه (CKD) پیشرفت می کند و حتی منجر به بیماری مزمن کلیه و نارسایی کلیه می شود [2]. از آنجا که پاسخ استرس ناشی از AKI پیشرفت CKD را پیش بینی می کند ، جلوگیری یا متوقف کردن واکنش های استرس جانبی از اهمیت بالینی اصلی نه تنها در مرحله آسیب حاد ، بلکه در مرحله ترمیم پس از آسیب است [3]. با این حال ، مکانیسم سلولی که توسط آن سلولهای اپیتلیال لوله ای کلیوی به استرس پاسخ می دهند کاملاً درک نشده است ، و هنوز هیچ اجماعی در مورد اینکه آیا باید از گلوکوکورتیکوئیدها در طول آسیب حاد کلیه استفاده شود ، وجود ندارد.

برای بیماری کلیوی روی Cistanche کلیک کنید

به تازگی ، مقاله گلوکوکورتیکوئیدها باعث ناسازگاری ، به رهبری پست دکترا ژو لوپینگ ، عضو تیم تحقیقاتی زو یونگ ، گروه غدد درون ریز ، بیمارستان وابسته به دانشگاه علوم پزشکی جنوب غربی ، به عنوان اولین نویسنده و استاد توماس وورزفلد ، کایچولوژی ، دانشگاه ماربورگ ، آلمان آپیتلیس ، به عنوان نویسنده مکاتبات پاسخگویان ، به عنوان نویسنده آگریلت ، به عنوان نویسنده برنامه ریزی شده است. در مجله علوم ترجمه پزشکی. از طریق RNA SEQ ، ATAC SEQ ، گیرنده گلوکوکورتیکوئید کلیوی (GR) ، حذفی خاص ، آسیب DNA و تجزیه و تحلیل متابولیک ، این مطالعه مکانیسم مولکولی و اهداف دارویی پاسخ استرس جانبی TEC را در آسیب حاد و ترمیم نشان داد. این یک دیدگاه جدید برای درک بیشتر از آسیب های حاد کلیوی که توسط گلوکوکورتیکوئیدهای مصنوعی (مانند دگزامتازون) تشدید می شود ، فراهم می کند.

در این مطالعه ، ما ابتدا یک مطالعه کوهورت از بیماران COVID {0}} انجام دادیم ، و دریافتیم که 64 ٪ از بیماران شدید Covid -19 با AKI رسوب میوگلوبین در TEC داشتند ، نشان می دهد که آسیب میوگلوبین به Tec مکانیسم پاتوفیزیولوژیک اصلی Pathophysiological of Seare Covid {{{{{} {}}

بنابراین ، نویسندگان از میوگلوبین برای ساخت مدل های موش AKI استفاده کردند و اثرات دگزامتازون را با یا بدون گلوکوکورتیکوئید مصنوعی بر روی کلیه موشها با آسیب حاد مشاهده کردند. نتایج نشان داد که دگزامتازون باعث افزایش آسیب کلیه می شود! مکانیسم مولکولی چیست؟ به منظور پاسخ به این سؤال ، نویسنده برای اولین بار یک مدل آزمایشگاهی از آسیب حاد کلیه را ایجاد کرد - در شرایط آزمایشگاهی 3D توبولوئیدهای کلیوی ، که به آن "توبولوئیدها" گفته می شود [4]. مشخص شد که تحریک میوگلوبین بیان ژنهای ناشی از استرس اکسیداتیو و NGAL ، نشانگر آسیب توبولوئیدهای کلیوی را تنظیم می کند. تجزیه و تحلیل NA-SEQ از توبولوئیدهای تحت درمان با میوگلوبین به مدت 12 ساعت نشان داد که میوگلوبین پاسخ التهابی و آپوپتوز توبولوئیدها را فعال می کند ، و فعال شدن این سیگنال های التهابی حداقل تا حدی توسط NF-κB تنظیم می شود. پس از آن ، توبولوئیدهای تحت درمان با میوگلوبین به عنوان ATAC-SEQ تحت درمان قرار گرفتند ، و نتایج دوباره نقش نظارتی NF-κB را در آسیب TEC ناشی از میوگلوبین تأیید کرد. علاوه بر این ، هر دو تجزیه و تحلیل غنی سازی نقوش فاکتور رونویسی و تجزیه و تحلیل AtacSeq نشان داد که توبولوئیدهای تحت درمان میوگلوبین باعث افزایش اتصال فاکتورهای رونویسی می شوند که تمایز سلول و تکثیر سلول ، از جمله KLF4 ، KLF9 و EGR1 را کنترل می کنند.

تجزیه و تحلیل رونویسی از توبولوئیدهای تحت درمان با میوگلوبین نشان داد که Hsd11b2 ، ژن برای ویرایش آنزیم 11 - hsd2 ، به طور قابل توجهی پایین تنظیم شد (Z-نمره:-{{6}. 9). 11 - hsd2 آنزیم یک آنزیم بیونوروطن کاتالیزوری است که فعال {10}}} هیدروکسی-گلوکوکورتیکوئیدها (مانند کورتیزول یا کورتیکوسترون) به {12}}} keto-glucococorticoidsone (مانند cort {{{{{{}}}} [5] نویسندگان سپس بیان آنزیم {16}}} HSD2 را در مدلهای حیوانات انسانی و AKI تشخیص دادند و نتایج نشان داد که {18}} HSD2 آنزیم به طور قابل توجهی در مدلهای حیوانات انسانی و AKI تنظیم می شود ، در حالی که فسفوریلاسیون (حالت فعال سازی GR) به طور قابل توجهی تنظیم شده بود. آیا آسیب حاد کلیه با مهار غیرفعال کردن گلوکوکورتیکوئیدهای فعال درون زا منجر به فعال شدن گیرنده های گلوکوکورتیکوئید می شود؟ برای پاسخ به این سؤال ، نویسندگان دو آزمایش مستقل انجام دادند: 1. موش های AKI با استروئید {23}} مهار کننده هیدروکسیلاز متیراپون برای مشاهده تأثیر مسدود کردن تشکیل گلوکوکورتیکوئید درون زا بر روی AKI تحت درمان قرار گرفتند. 2. 2. یک موش تراریخته ساخته شد ، که در آن ژن NR3C1 رمزگذاری GR به طور خاص در TEC (ژنوتیپ Pax {28}} CRE) غیرفعال شد ، و تأثیر حذفی خاص GR در TEC بر روی AKI مشاهده شد. نتایج نشان داد که کاربرد متیراپون و حذفی خاص GR تأثیر محافظتی آشکار بر کلیه دارد. به طور خلاصه ، فعال سازی گیرنده گلوکوکورتیکوئید درون زا ناشی از AKI آسیب TEC را تشدید می کند.

به منظور تجزیه و تحلیل مکانیسم که توسط آن فعال سازی GR آسیب TEC را تشدید می کند ، نویسندگان توبولوئیدها را با میوگلوبین تحت درمان قرار داده و اثر دگزامتازون را با یا بدون دگزامتازون بر آسیب TEC توسط RNaseq مشاهده کردند. نتایج نشان داد که دگزامتازون بیان شاخص آسیب TEC KRT20 را تنظیم می کند. جالب اینجاست که دگزامتازون اثر ضد التهابی مورد انتظار در داده های موجود در این مقاله را نشان نداد ، اما آسیب DNA TEC را افزایش داده و بیان ژنهای مربوط به ترمیم دو رشته DNA را مهار می کند. این موارد شامل BARD1 ، BLM ، BRCA1 ، BRIP1 ، DNA2 ، EXO1 ، FANCD2 ، MRE11 ، RAD51 ، RAD51AP1 ، RAD54L ، RPA2 ، XRCC2 و XRCC3 است.

آسیب و ترمیم DNA از نزدیک با متابولیسم سلولی ارتباط دارد [6]. سیگنال GR نقش مهمی در تنظیم متابولیسم انرژی از سلولهای بافت اسکلتی ، کبد و چربی ها دارد [7]. بنابراین ، نویسندگان همچنان به بررسی نقش دگزامتازون در متابولیسم سلولی ادامه دادند. هر دو رنگ آمیزی بافت کلیه انسان و کشت آزمایشگاهی نشان داد که دگزامتازون بیان ژن پاسخ به استرس FKBP51 را تنظیم می کند ، بیان mTORC1 ، یک مجموعه اصلی متابولیسم سلولی و فعال سازی S6 ، سیگنال پایین دست MTOR را مهار می کند. mTORC1 برای ترویج ترجمه پروتئین شناخته شده است [8] ، بنابراین ما پورومایسین را به مدل های موش AKI تزریق کردیم تا تأثیر حذفی GR را بر سنتز پروتئین پس از آسیب کلیه در موش ها ارزیابی کنیم. نتایج نشان داد که حذفی GR به طور قابل توجهی سنتز پروتئین پس از آسیب را افزایش می دهد. با این حال ، مسدود شدن دارویی مسیر سیگنالینگ mTOR - کاربرد راپامایسین - اثر محافظ حذفی GR را بر روی کلیه مسدود کرد. روی هم رفته ، این داده ها نقش نظارتی مسیر سیگنالینگ mTOR را در پاسخ استرس منفی TEC با واسطه GR تأیید می کنند.

سیگنال mTOR ارتباط نزدیکی با عملکرد میتوکندری دارد [9]. بنابراین ، نویسندگان نتیجه گرفتند که فعال سازی سیگنال GR و مهار mTOR ممکن است تنفس میتوکندری در TEC را مختل کند ، در حالی که حذفی GR ممکن است تنفس میتوکندری را در TEC تحریک کند. نتایج نشان داد که حذفی خاص TEC باعث غنی سازی ژنهای مرتبط با تنفس میتوکندری شده و بیان ژنهای مرتبط با تنفس میتوکندری را تنظیم می کند. این تنظیم تنظیم ژن در موشهای سالم بدون AKI مشاهده نشد ، و این امر تأکید بر همبستگی بین سیگنالینگ GR و تنفس میتوکندری در شرایط استرس. علاوه بر این ، اندازه میتوکندری در GR خاص TEC در مدلهای موش AKI ناشی از میوگلوبین در مقایسه با گروه شاهد بزرگتر بود و استفاده از دگزامتازون عملکرد تنفسی میتوکندری را مهار می کند.

به طور خلاصه ، از طریق تجزیه و تحلیل مدل های موش AKI ناشی از میوگلوبینوری و مدلهای 3D در شرایط آزمایشگاهی لوله های کلیوی انسان و موش ، این مقاله نشان می دهد که گلوکوکورتیکوئیدهای درون زا با فعال کردن سیگنال های GR ، آسیب TEC را تشدید می کنند ، در حالی که استفاده از گلوکوکوئیکوئیدیکوئیدهای ناشی از استرس گلوکوئیدوئید باعث افزایش استرس می شود. این پاسخ استرس جانبی مانع از برنامه های رونویسی مورد نیاز برای ترمیم DNA ، تقویت شکستگی های DNA DNA ناشی از آسیب ، و فعالیت mTOR و بیولوژیکی میتوکندری را مهار می کند. نویسندگان به طور خاص TEC GR را از بین بردند ، که به طور موثری آسیب به TEC ناشی از آسیب حاد کلیه را معکوس کرد و این اثر محافظتی به محافظت از برنامه های رونویسی مورد نیاز برای ترمیم DNA و حفظ فعالیت mTOR و عملکرد طبیعی بیولوژیکی میتوکندری بستگی دارد.

Cistanche چگونه با بیماری کلیه درمان می کند؟

سستنسیک داروی گیاهی سنتی چینی است که قرن ها برای درمان شرایط مختلف سلامتی از جمله بیماری کلیوی استفاده می شود. از ساقه های خشک شده حاصل می شودکوارتری، گیاه بومی بیابان های چین و مغولستان. مؤلفه های اصلی فعال Cistanche هستندگلیکوزیدهای فنیل اتانوئید, وابسته به اکناکوزیدوتعیار، که به نفع آن بودسلامت کلیه.

بیماری کلیوی که به عنوان بیماری کلیوی نیز شناخته می شود ، به شرایطی اشاره دارد که در آن کلیه ها به درستی کار نمی کنند. این می تواند منجر به ایجاد مواد زاید و سموم در بدن شود و منجر به علائم و عوارض مختلف شود. Cistanche ممکن است از طریق چندین مکانیسم به درمان بیماری کلیه ASE کمک کند.

در مرحله اول ، Cistanche دارای خواص دیورتیک است ، به این معنی که می تواند تولید ادرار را افزایش داده و به از بین بردن مواد زاید از بدن کمک کند. این می تواند به تسکین بار در کلیه ها کمک کند و از ایجاد سموم جلوگیری کند. با ترویج دیورز ، Cistanche همچنین ممکن است به کاهش فشار خون بالا کمک کند ، یک عارضه شایع بیماری کلیوی.

علاوه بر این ، Cistanche نشان داده شده است که اثرات آنتی اکسیدانی دارد. استرس اکسیداتیو ، ناشی از عدم تعادل بین تولید رادیکال های آزاد و دفاع آنتی اکسیدانی بدن ، نقش مهمی در پیشرفت بیماری کلیوی دارد. IES به خنثی کردن رادیکال های آزاد و کاهش استرس اکسیداتیو کمک می کند و از این طریق کلیه ها را از آسیب محافظت می کند. گلیکوزیدهای فنیل اتانوئید موجود در Cistanche به ویژه در اصلاح رادیکال های آزاد و مهار پراکسیداسیون لیپیدها مؤثر بوده اند.

علاوه بر این ، Cistanche اثرات ضد التهابی دارد. التهاب یکی دیگر از عوامل اصلی در پیشرفت و پیشرفت بیماری کلیوی است. خصوصیات ضد التهابی Cistanche به کاهش تولید سیتوکین های ضد التهابی و مهار فعال شدن مسیرهای اجباری التهاب کمک می کند ، بنابراین باعث التهاب در کلیه ها می شود.

علاوه بر این ، Cistanche نشان داده شده است که دارای اثرات سیستم ایمنی است. در بیماری کلیوی ، سیستم ایمنی بدن قابل تنظیم است و منجر به التهاب بیش از حد و آسیب بافت می شود. Cistanche با تعدیل تولید و فعالیت سلولهای ایمنی مانند سلولهای T و ماکروفاژها به تنظیم پاسخ ایمنی کمک می کند. این تنظیم ایمنی به کاهش التهاب و جلوگیری از آسیب بیشتر به کلیه ها کمک می کند.

علاوه بر این ، Cistanche با ترویج بازسازی لوله های کلیوی با سلول ، عملکرد کلیه را بهبود می بخشد. سلولهای اپیتلیال لوله ای کلیوی نقش مهمی در تصفیه و جذب مجدد محصولات زباله و الکترولیت دارند. در بیماری کلیوی ، این سلول ها می توانند آسیب ببینند و منجر به عملکرد کلیه آسیب دیده می شوند. توانایی Cistanche در ترویج بازسازی این سلول ها به بازگرداندن عملکرد مناسب کلیه و بهبود سلامت کلی کلیه کمک می کند.

علاوه بر این تأثیرات مستقیم بر کلیه ها ، Cistanche اثرات مفیدی بر سایر اندام ها و سیستم های بدن دارد. این رویکرد جامع به سلامت در بیماری کلیوی از اهمیت ویژه ای برخوردار است ، زیرا این بیماری اغلب بر روی ارگان ها و سیستم های متعدد تأثیر می گذارد. نشان داده شده است که CHE اثرات محافظتی بر روی کبد ، قلب و رگ های خونی دارد که معمولاً تحت تأثیر بیماری کلیه قرار می گیرند. با ترویج سلامت این اندام ها ، Cistanche به بهبود عملکرد کلی کلیه و جلوگیری از عوارض بیشتر کمک می کند.

در پایان ، Cistanche یک داروی گیاهی سنتی چینی است که قرن ها برای درمان بیماری کلیه استفاده می شود. مؤلفه های فعال آن دارای اثرات دیورتیک ، آنتی اکسیدان ، ضد التهابی ، ایمنی و احیا کننده هستند که به بهبود عملکرد کلیه و محافظت از کلیه ها در برابر آسیب بیشتر کمک می کند. ، Cistanche تأثیرات مفیدی بر روی سایر اندام ها و سیستم ها دارد و آن را به یک رویکرد جامع برای درمان بیماری کلیه تبدیل می کند.