NAFLD مرتبط با سن: استفاده از پروبیوتیک ها به عنوان یک مداخله درمانی حمایتی بخش 1

خلاصهپیری انسان، فرآیندی طبیعی است که با تغییرات ساختاری و فیزیولوژیکی مشخص می‌شود، منجر به تغییر مکانیسم‌های هموستاتیک، کاهش عملکردهای بیولوژیکی و متعاقباً آسیب‌پذیری ارگانیسم در برابر استرس یا آسیب‌های خارجی می‌شود. جمعیت سالمندان به دلیل زوال سیستم های فیزیولوژیکی و بیولوژیکی مستعد ابتلا به بیماری ها هستند. با افزایش سن، تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) افزایش می‌یابد و این باعث آسیب لیپید، پروتئین و DNA می‌شود که منجر به اختلال عملکرد سلولی و تغییر فرآیندهای سلولی می‌شود. در واقع، استرس اکسیداتیو نقش کلیدی در پاتوژنز چندین اختلال مزمن، از جمله بیماری‌های کبدی، مانند بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) دارد. NAFLD، شایع ترین اختلال کبدی در دنیای غرب، با تجمع چربی داخل کبدی مشخص می شود. در جمعیت سالخورده بسیار شایع است. و ارتباط نزدیکی با چاقی، مقاومت به انسولین، فشار خون بالا و دیس لیپیدمی دارد. در میان عوامل خطر دخیل در پاتوژنز NAFLD، میکروبیوتای دیس بیوتیک روده نقش اساسی ایفا می کند که منجر به التهاب مزمن با درجه پایین، استرس اکسیداتیو و تولید متابولیت های سمی مختلف می شود. میکروبیوتای روده یک اکوسیستم پویا از میکروب‌هایی است که در حفظ هموستاز فیزیولوژیکی نقش دارند. تغییر ترکیب و عملکرد آن در طول پیری در بیماری های مختلف کبدی دخیل است. بنابراین، ترمیم میکروبیوتای روده ممکن است یک رویکرد مکمل برای درمان NAFLD باشد. تجویز پروبیوتیک‌ها که می‌توانند استرس اکسیداتیو را کاهش دهند و چندین خاصیت ضد پیری را ایجاد کنند، می‌تواند یک استراتژی برای اصلاح ترکیب و بازیابی میکروبیوتای سالم روده باشد. در واقع، پروبیوتیک ها می توانند مکمل معتبری برای پیشگیری و/یا کمک به درمان برخی از بیماری ها مانند NAFLD باشند، بنابراین مداخلات دارویی موجود را بهبود می بخشد. علاوه بر این، در پیری، مداخله پری بیوتیک ها و پیوند میکروبیوتای مدفوع، و همچنین پروبیوتیک ها، رویکردهای درمانی جدیدی را ارائه خواهند داد. با این حال، تحقیقات مربوطه محدود است و چندین کار تحقیقاتی علمی باید به زودی انجام شود تا کارایی آنها تأیید شود.

گلیکوزید سیستانچ همچنین می تواند فعالیت SOD را در بافت های قلب و کبد افزایش دهد و به طور قابل توجهی محتوای لیپوفوسین و MDA را در هر بافت کاهش دهد و به طور موثر رادیکال های مختلف اکسیژن فعال (OH-، H2O2 و غیره) را از بین ببرد و از آسیب DNA ناشی از آن محافظت کند. توسط رادیکال های OH گلیکوزیدهای فنیل اتانوئید سیستانچ دارای توانایی مهار قوی رادیکال های آزاد، توانایی کاهش بالاتری نسبت به ویتامین C، بهبود فعالیت SOD در سوسپانسیون اسپرم، کاهش محتوای MDA و اثر محافظتی خاصی بر عملکرد غشای اسپرم هستند. پلی ساکاریدهای سیستانچ می توانند فعالیت SOD و GSH-Px را در گلبول های قرمز و بافت ریه موش های آزمایشگاهی مسن ناشی از D-گالاکتوز افزایش دهند و همچنین محتوای MDA و کلاژن را در ریه و پلاسما کاهش دهند و محتوای الاستین را افزایش دهند. اثر پاک کنندگی خوب بر روی DPPH، طولانی شدن زمان هیپوکسی در موش های پیر، بهبود فعالیت SOD در سرم، و به تاخیر انداختن انحطاط فیزیولوژیکی ریه در موش های آزمایشگاهی پیر. و این پتانسیل را دارد که دارویی برای پیشگیری و درمان بیماری های پیری پوست باشد. در عین حال، اکیناکوزید موجود در سیستانچ توانایی قابل توجهی در از بین بردن رادیکال های آزاد DPPH دارد و می تواند گونه های فعال اکسیژن را از بین ببرد، از تخریب کلاژن ناشی از رادیکال های آزاد جلوگیری کند و همچنین اثر ترمیم خوبی بر آسیب آنیون رادیکال آزاد تیمین دارد.

روی مکمل ضد پیری ریشه سیستانچ کلیک کنید

【برای اطلاعات بیشتر: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1. معرفی

به اصطلاح میکروبیوتای روده (GM) از جمعیت های مختلف میکروارگانیسم ها (باکتری ها، باستانی ها، قارچ ها و ویروس ها) که در دستگاه گوارش پستانداران ساکن هستند، تشکیل شده است. در سال‌های اخیر، علاقه قابل توجهی به میکروبیوتای روده گسترش یافته است، زیرا یکی از عوامل کلیدی در حفظ هموستاز فیزیولوژیکی روده، محافظت در برابر عوامل بیماری‌زا و تعدیل سیستم ایمنی در نظر گرفته می‌شود. همه این عملکردهای مهم GM را به یک سیستم اساسی تبدیل می کند که بتواند سلامت میزبان را تنظیم کند [1،2]. بسیاری از انواع تحقیقات در مورد ترکیب GM، که هم در حیوانات و هم در انسان انجام شده است، نقش آن را در شروع و پیشرفت چندین اختلال، از جمله نورودژنراتیو، برجسته کرده است. قلبی عروقی؛ دستگاه گوارش؛ و بیماری های متابولیک مانند چاقی، دیابت نوع 2 و بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) [3].

انحطاط پیشرونده بافت ها، با تغییر ساختار و عملکرد اندام ها، و از دست دادن هموستاز، افراد مسن را مستعد ابتلا به بیماری ها می کند [4-6]. در طول پیری، به طور گسترده گزارش شده است که افزایش عدم تعادل بین تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) و بیان آنزیم آنتی‌اکسیدانی منجر به شروع استرس اکسیداتیو (OS) و در نتیجه آسیب به پروتئین‌ها، DNA و اندامک‌های سلولی می‌شود [7]. به طور خاص، در روده، OS، همراه با سبک زندگی بی تحرک، تغییر در رژیم غذایی و تجویز داروها، باعث ایجاد دیس بیوز GM می شود که به افزایش نفوذپذیری روده کمک می کند و در نتیجه باکتری ها، اندوتوکسین ها و پرواکسیدان ها را آزاد می کند. گردش خون سیستمیک در نهایت، همه این عوامل در ایجاد بیماری های کبدی مانند NAFLD نقش دارند [8]. در حال حاضر، NAFLD شایع ترین بیماری مزمن کبدی در دنیای غرب در نظر گرفته می شود و با تجمع بیش از حد چربی در داخل کبد مشخص می شود و به شدت با چاقی، فشار خون بالا و مقاومت به انسولین مرتبط است [9]. پاتوژنز NAFLD به طور کامل شناخته نشده است، اما معتبرترین فرضیه تعامل بین عوامل محیطی (مانند رژیم غذایی پرکالری)، تغییرات GM، سبک زندگی بی تحرک و استعداد ژنتیکی است [10]. با گذشت زمان، NAFLD می تواند به استئاتوهپاتیت غیر الکلی (NASH) تبدیل شود و در نهایت به فیبروز، سیروز و کارسینوم کبدی تبدیل شود [11]. برای جلوگیری از پیشرفت NAFLD و در نتیجه بهبود سلامت سالمندان، پیشگیری از این بیماری مهم است. استفاده از پروبیوتیک‌ها، که میکروارگانیسم‌های زنده با مزایای سلامتی متعدد هستند، می‌تواند یک استراتژی معتبر باشد، به لطف توانایی آنها در بازگرداندن GM و تسکین استرس اکسیداتیو [12].

هدف این بررسی بر فاکتورهای احتمالی ایجاد کننده دیس بیوز GM و اختلال در نفوذپذیری روده در افراد مسن است، با تمرکز بیشتر بر سیستم عامل، با توجه خاص به ارتباط بین GM تغییر یافته و توسعه NAFLD. ما همچنین در مورد امضاهای GM مرتبط با NAFLD و استفاده از پروبیوتیک ها به عنوان یک استراتژی درمانی بالقوه برای بازگرداندن GM به شرایط سالم و مقابله با پیشرفت NAFLD بحث می کنیم.

2. بیماری کبد چرب غیر الکلی و استئاتوهپاتیت غیر الکلی

بیماری کبد چرب غیر الکلی یک اصطلاح چتر شامل استئاتوز ساده یا کبد چرب غیر الکلی (NAFL) و پیشرفت آن به استئاتوهپاتیت غیر الکلی است. NAFLD تظاهرات کبدی "سندرم متابولیک" است که شامل دیس لیپیدمی، فشار خون بالا، مقاومت به انسولین و دیابت است [13،14]. اخیراً، اصطلاح NAFDL پیشنهاد شده است که با تعریف عمومی تر بیماری کبد چرب مرتبط با متابولیک (MAFLD) جایگزین شود، حتی اگر به طور کلی، نامگذاری سنتی هنوز توسط اکثر متخصصان ترجیح داده می شود، عمدتاً به دلیل بسیاری از آزمایشات بالینی. در حال حاضر به طور خاص NASH [15] را هدف قرار می دهند. حدود یک چهارم از جمعیت جهان از NAFLD رنج می برند [16]، با نرخ بیش از 43 درصد در بیماران مبتلا به سندرم متابولیک [17]. پیشرفت به NASH در حدود 10 درصد از بیماران مبتلا به NAFLD و بیشتر در بیماران مبتلا به دیابت (37.7 درصد) مشاهده شده است، که همچنین بالاترین میزان شیوع NAFL (55.5 درصد) را نشان می دهد [18]. در NASH، رسوب چربی کبدی با افزایش اکسیداسیون اسیدهای چرب آزاد و اختلال عملکرد میتوکندری همراه است که منجر به یک حالت التهابی مزمن می‌شود که به نوبه خود می‌تواند منجر به خطر بالای فیبروز، سیروز و توسعه کارسینوم سلول‌های کبدی شود [11،19] . به طور سنتی، اعتقاد بر این بود که دو ضربه اصلی در پاتوژنز NAFLD دخیل هستند، اولین تجمع چربی داخل کبدی ناشی از سبک زندگی بی تحرک، عادات غذایی بد و مقاومت به انسولین [20]، و دومی تولید بیش از حد چربی ناشی از چربی است. ROS [21]. فرضیه دو ضربه، با اجماع، اکنون بیش از حد ساده تلقی می شود و به جای آن یک "فرضیه چند ضربه" پیشنهاد شده است [11]. فرضیه چند ضربه به عنوان "پاسخ یکپارچه" ارگانیسم به ترکیبی از تغذیه پرکالری و سبک زندگی بی تحرک در میزبانی که از نظر ژنتیکی مستعد است، توصیف شده است که منجر به سندرم متابولیک و چاقی می شود [22]. این رویدادها با مقاومت به انسولین در عضله در پاسخ به افزایش سطح اسیدهای چرب آزاد در گردش همراه است که منجر به افزایش لیپوژنز de novo کبدی (DNL) و عدم تعادل در لیپولیز بافت چربی می شود و در نتیجه سطوح اسیدهای چرب در گردش بالاتری را به دنبال دارد. به کبد منتقل می شود [22]. مقاومت به انسولین همچنین به آزادسازی آدیپوکین ها و سیتوکین های التهابی از بافت چربی کمک می کند [23]. افزایش سن بر روند لیپوژنز de novo (DNL) بیشتر از طریق تغییرات در واسطه های سیستمیک مانند انسولین و لپتین تأثیر می گذارد. در واقع، افزایش سن یک حالت مقاوم به انسولین و لپتین است [24]. عوامل زیادی در ایجاد مقاومت به انسولین در پیری نقش دارند، از جمله افزایش چربی بدن و چربی احشایی، افزایش التهاب بافت چربی، افزایش سیتوکین های در گردش، سبک زندگی بی تحرک، و تغییر در هورمون رشد/فاکتور رشد شبه انسولین I. GH-IGF) محور [25]. نشان داده شده است که مقاومت به انسولین باعث افزایش درصد سهم DNL در تجمع چربی کبدی می شود [26]. فاکتورهای رونویسی پروتئین تنظیم کننده استرول متصل شونده به عنصر (SREBP){38}c و پروتئین اتصال دهنده به عنصر پاسخگو به کربوهیدرات (ChREBP){41}}، که به ترتیب توسط انسولین و گلوکز هدایت می شوند، نقش مهمی در تحریک DNL در سلول‌های کبدی از طریق افزایش رونویسی آنزیم‌های محدودکننده سرعت DNL مانند سنتاز اسید چرب (FAS)، استئاروئیل-CoA دساتوراز{44}} (SCD1) و آسیل کوآ کربوکسیلاز (ACC) [27]. همانند مقاومت به انسولین، در افزایش سن، سطوح لپتین سرم نیز افزایش می‌یابد، همراه با فقدان متناقض اثرات به دلایل متعدد، از جمله حساسیت زدایی گیرنده، جهش در ژن‌های کدکننده لپتین و گیرنده‌های آن و همچنین پروتئین‌های دخیل در خود تنظیمی لپتین. سنتز، و تغییرات در نفوذپذیری سد خونی مغزی [28،29]. لپتین به عنوان "سیگنال سیری" عمل می کند و در درجه اول در سطح هیپوتالاموس برای کاهش اشتها عمل می کند. بنابراین، کاهش سطح لپتین یا مقاومت به لپتین منجر به دریافت غذای بیشتر می شود [30]. علاوه بر نقش اصلی، لپتین ممکن است اثر مستقیمی بر DNL داشته باشد. گیرنده های لپتین نیز در بافت های محیطی از جمله کبد یافت شده اند [31]، بنابراین تغییرات در سیگنال دهی لپتین نیز ممکن است به مدولاسیون مستقیم مثبت آنزیم DNL منجر شود [24]. در کبد، تجمع بیش از حد چربی منجر به سمیت چربی می شود، وضعیتی که استرس اکسیداتیو را تقویت می کند و بر عملکردهای فیزیولوژیکی شبکه میتوکندری و آندوپلاسمی تأثیر می گذارد [32]. در مجموع، این فرآیندها منجر به التهاب مزمن کبدی همراه با مرگ سلولی، فعال شدن سلول های ستاره ای کبدی (HSC) و فیبروز می شود. با این حال، این فرض اولیه که استئاتوز همیشه مقدم بر التهاب است، همیشه صحیح نیست. در واقع، NASH همچنین می‌تواند آسیب اولیه کبدی باشد: این زمان‌بندی و ترکیبی از توهین‌ها است که تعیین می‌کند استئاتوز یا NASH ابتدا رخ دهد [33]. اخیراً، کمبود لیپوفاژی به عنوان عامل دیگری در تجمع بیش از حد چربی در پاتوژنز NAFLD شناسایی شده است [34]. لیپوفاژی یک فرآیند مرحله ای بسیار تنظیم شده است که شامل (1) جداسازی قطرات چربی درون وزیکول های سیتوزولی و تشکیل فاگوزوم با واسطه پروتئین است. (2) انتقال فاگوزوم به لیزوزوم و تشکیل اتوفاگولیزوزوم. و (3) تخریب چربی توسط لیپازهای لیزوزومی [35]. پروتئین های زیادی در این فرآیند نقش دارند. آداپتور محموله p62 ضروری است زیرا محموله لیپیدی را به اتوفاگوزوم ها متصل می کند. افزایش سطح P62 معمولاً نشانگر کاهش اتوفاژی است. LC{63}}II، پروتئینی که غشای دراز اتوفاگوزومی را هدف قرار می‌دهد، توسط پروتئازهای لیزوزومی تجزیه می‌شود. بنابراین، افزایش LC{64}}II نشان دهنده گردش مالی مختل شده آن است [36]. هر دو پروتئین P62 و LC{67}}II در موش‌های نر C57BL/6J تغذیه‌شده با رژیم غذایی پرچرب و سلول‌های Huh7 کشت‌شده با چربی/گلوکز بالا تجمع پیدا کردند [35]. علاوه بر این، در بیماران NAFLD، لیزوزوم‌های بارگذاری شده با قطرات چربی و خوشه P62/sequestosome (SQSTM)1 به ترتیب با امتیاز فعالیت NAFLD (NAS) و مرحله فیبروز و همچنین سطوح بیان ژن‌های لیزوزومی و ژن‌های مرتبط با اتوفاژی مرتبط بودند. نشان می دهد که اختلال اتوفاژی با ویژگی های بیماری پیشرفته مرتبط است [35].

3. میکروبیوتای روده و استرس اکسیداتیو

میکروبیوتای انسان شامل طیف وسیعی از میکروارگانیسم‌ها است که در قسمت‌های مختلف بدن از جمله پوست و دستگاه گوارش، دستگاه ادراری تناسلی و تنفسی زندگی می‌کنند [37]. علاوه بر این نواحی بدن، مجرای ادرار و غدد پستانی میکروب های خود را دارند [38]. GM یک اکوسیستم پیچیده و پویا متشکل از تریلیون‌ها میکروارگانیسم مشترک، شامل جوامع مختلف باکتری و برخی از اعضای باستانی، قارچ‌ها و ویروس‌ها است که در دستگاه گوارش زندگی می‌کنند و باعث ایجاد رابطه متقابل با میزبان می‌شوند [39،40]. ]. کلونیزاسیون دستگاه گوارش توسط باکتری ها در رحم، از طریق جفت و مایع آمنیوتیک مادر آغاز می شود [41]، در حالی که پس از تولد، نحوه زایمان (طبیعی یا سزارین)، تغذیه (شیردهی یا مصنوعی)، مصرف آنتی بیوتیک ها یا پروبیوتیک ها. در روزهای اولیه زندگی، ژنتیک و عوامل محیطی بر ترکیب GM تأثیر می گذارد [39،42]. بیفیدوباکتریوم عمدتاً بر مشخصات میکروبی نوزادان غالب است که می تواند به طور مداوم در طول 3 سال اول زندگی تغییر کند [43] با توجه به عوامل مختلفی مانند تغذیه، توزیع جغرافیایی [44]، زمینه ژنتیکی و محرک های ایمنی [45] . پس از 3 سالگی، GM الگوی بزرگسالی پیچیده تری پیدا می کند که در طول بزرگسالی نسبتاً پایدار است [37]. به عبارت دیگر، GM بزرگسالان سالم از باکتری های بی هوازی تشکیل شده است که بیشتر آنها (بیش از 90 درصد) متعلق به شاخه های باکتریایی (Bacteroidetes، Prevotella و Porphyromonas) و Firmicutes (Clostridia) هستند و درصد کمی از آنها (1-1) قرار دارند. 8 درصد از اکتینوباکتری ها (بیفیدوباکتریوم)، پروتئوباکتری ها و وروکومیکروبیا [46،47]. GM برای سلامت انسان ضروری است. در واقع، می تواند پاسخ های ایمنی ذاتی و سازگار را تعدیل کند، رشد سلولی را تنظیم کند و عملکرد سد اپیتلیال را حفظ کند [48]. علاوه بر این، GM همچنین در متابولیسم گلوکز و لیپید، تعادل انرژی، سم زدایی، سنتز ویتامین K و تولید اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه (SCFAs؛ استات، پروپیونات و بوتیرات) نقش دارد [45،47].

به طور کلی، GM بر اساس ترکیب آن، به عنوان اندامی با درجه بالایی از تنوع و ناهمگنی توصیف می‌شود که قادر به تغییر و سازگاری با نیازهای بدن انسان میزبان است [37]. در نتیجه، GM هر فرد دارای ترکیب منحصر به فردی است که با دیگران متفاوت است [49]. با این وجود، ترکیب GM با افزایش سن افراد به دلیل عوامل مختلف از جمله سبک زندگی، عادات غذایی، استرس، استفاده از آنتی بیوتیک ها و داروها و محرک های محیطی به شدت تغییر می کند [39،50] (شکل 1). این رویداد منجر به آسیب و از دست دادن هموستاز روده می شود [51]، و بنابراین، در افراد مسن، GM ویژگی های خاصی مانند باکتری های مفید کمتر، تغییرات در گونه های غالب روده (کاهش Firmicutes و افزایش باکتری های هوازی اختیاری) را به دست می آورد. تکثیر پاتوبیونت ها تکثیر (استرپتوکوک ها، استافیلوکوک ها، انتروباکتری ها و انتروکوک ها) که مسئول شروع یک حالت التهابی در روده در روده هستند [37،52،53]. علاوه بر این، میکروبیوتای دیس بیوتیک دیگر قادر به انجام عملکردهای مفید اولیه خود نیست، بنابراین منجر به تولید متابولیت های سمی و التهاب می شود که به نوبه خود باعث ایجاد انواع بیماری های متابولیک مانند هیپرکلسترولمی، دیابت، چاقی، NAFLD می شود. ، و پیشرفت آن به NASH [54،55].

از آنجایی که افراد مسن در تورم و جویدن مشکل دارند، در ارتباط با کاهش تحرک گوارشی [56]، تغذیه نقش کلیدی در تغییر پروفیل GM ایفا می کند [57]. رژیم غذایی فاقد فیبر و پروتئین، به عنوان مثال، و همچنین کمبود ویتامین D و کلسیم، می تواند ترکیب GM را تغییر دهد، [58،59]. علاوه بر این، مصرف پروتئین‌های گیاهی، پروتئین‌های حیوانی، اینولین، روغن زیتون و اسیدهای چرب غیراشباع امگا (PUFA) نیز می‌تواند GM را تعدیل کند [60]. علاوه بر رژیم غذایی، دیس بیوز GM همچنین می‌تواند ناشی از استرس اکسیداتیو و درمان با داروهایی که هدف قرار دادن سلول‌های انسانی به جای میکروارگانیسم‌ها است، مانند داروهای ضد دیابت (متفورمین)، مهارکننده‌های پمپ پروتون (PPIs)، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) و آنتی سایکوتیک های غیر معمول (AAPs) [61،62].

تجمع ROS تولید شده توسط فرآیندهای متابولیک سلولی و تنفسی به عنوان یکی از دلایل افزایش سن شناخته شده است [63]. یعنی ROS و گونه‌های نیتروژن فعال (RNS) برای تکثیر و تمایز سلولی، آزادسازی سیتوکین‌ها، متابولیسم و ​​پاسخ ایمنی ضروری هستند. آنها به طور طبیعی توسط سلول های ارگانیسم در سطوح پایین تولید می شوند [7]. در شرایط فیزیولوژیکی، ارگانیسم دارای چندین مکانیسم دفاعی آنتی اکسیدانی از جمله آنزیم ها (کاتالاز، گلوتاتیون پراکسیداز و سوپراکسید دیسموتاز) و آنتی اکسیدان ها (مانند ویتامین C، ویتامین E، اسید اوریک، کاروتنوئیدها و فلاونوئیدها) است که می تواند از آن در برابر اکسیدان محافظت کند. گونه ها؛ در عوض، با افزایش سن افراد، عدم تعادل سلولی بین این دفاع‌ها و تولید ROS به نفع اکسیدان‌ها وجود دارد که منجر به OS می‌شود [7،64]. OS باعث آسیب مولکولی و سلولی، به ویژه به پروتئین ها، لیپیدها، DNA و اندامک ها می شود [7،65]، بنابراین به تکثیر کنترل نشده، التهاب و مرگ سلولی از طریق آپوپتوز کمک می کند [66].

در طول پیری، تغییر ماکرومولکول‌های سلولی، و همچنین اختلال در سطح میتوکندری، که منبع اصلی انرژی است، و متعاقب آن تولید بیشتر ROS، در نهایت منجر به شروع اختلالات مرتبط با افزایش سن می‌شود [64].

به طور خاص، در سطح روده، قرار گرفتن مداوم مخاط در معرض اکسیدان های حاصل از رژیم غذایی و باکتری ها منجر به تولید بیش از حد ROS و در نتیجه شروع استرس اکسیداتیو می شود [66]. سیستم عامل ممکن است اتصالات سفت اپیتلیال کولون را مختل کند و متعاقباً نفوذپذیری مخاط روده را افزایش دهد و در نتیجه منجر به پدیده ای به نام سندرم «نشت کننده روده» شود. این وضعیت با انتقال پرو اکسیدان ها و آنتی ژن ها مانند لیپوپلی ساکاریدها (LPS)، باکتری ها و اندوتوکسین های آنها به گردش خون سیستمیک مشخص می شود، جایی که آنها به اندام های هدف مختلف می رسند [40،46] و در نتیجه چندین شرایط پاتولوژیک از جمله اختلالات متابولیک و بیماری های عفونی و سیستمیک (مانند قلبی، نورودژنراتیو و نئوپلاستیک) [40،67].

همانطور که قبلا ذکر شد، در حالی که به نظر می رسد ترکیب GM مستقیماً با تولید ROS در روده مرتبط است [68]، نویسندگان دیگر [60] برعکس نشان دادند که فراوانی و ترکیب GM ممکن است بر تولید روده ای ROS تأثیر بگذارد. مصرف باکتری های پروبیوتیک و مواد مغذی آنتی اکسیدانی قادر به تغییر GM ممکن است تولید ROS را با مهار آنزیم های پرو اکسیدان و تحریک آنزیم های آنتی اکسیدان و مسیرهای مرتبط کاهش دهد [60]. علاوه بر این، GM خود می تواند مولکول های آنتی اکسیدانی (گلوتاتیون، بوتیرات و فولات) تولید کند که قادر به محافظت از روده در برابر سموم و ROS هستند [69].

در نهایت، با توجه به اینکه عدم تعادل بین تولید گونه های اکسیژن و دفاع آنتی اکسیدانی باعث آسیب روده می شود، مقدار بیش از حد ROS و RNS منجر به افزایش استرس اکسیداتیو سلولی می شود که به دیس بیوز GM کمک می کند، که به نفع چندین بیماری گوارشی، مانند التهاب و اختلالات متابولیک است. مانند NAFLD [60]. تغییر میکروبیوتای روده عامل مهمی است که به پاتوژنز NAFLD و پیشرفت آن به NASH کمک می کند [54]. به طور خاص، دیس بیوز و استرس اکسیداتیو منجر به اختلال در نفوذپذیری روده می شود که منجر به آزاد شدن اندوتوکسین ها و متابولیت های میکروبیوتا، به دست آمده از تخمیر ساکارولیتیک و پروتئولیتیک، در سطح کبد و در نتیجه افزایش تجمع چربی کبدی می شود. و التهاب [8]، نشانه های معمول این بیماری است. با گذشت زمان، اگر این شرایط ادامه یابد، NAFLD به NASH، شکل شدیدتر، که با آسیب سلولی کبدی، التهاب مزمن و فیبروز مشخص می‌شود، پیشرفت می‌کند (شکل 2).

4. توسعه میکروبیوتای روده و NAFLD در مدل های حیوانی

در دهه‌های گذشته، آزمایش‌های پیوند مدفوع در موش‌ها، شواهد فزاینده‌ای در مورد نقش علی بین تغییرات GM و توسعه NAFLD/NASH ارائه کرده است [71،72]. GM در مدل های حیوانی مختلف NAFLD مورد مطالعه قرار گرفت و تغییر آن با پیدایش و پیشرفت NAFLD مرتبط بود. موش‌های بالغ بدون میکروب که با رژیم غذایی منظم تغذیه می‌شدند، وقتی در معرض میکروبیوتای برداشت‌شده از حیوانات معمولی قرار گرفتند، 60 درصد افزایش در محتوای چربی بدن و افزایش مقاومت به انسولین را نشان دادند که احتمالاً به دلیل افزایش جذب مونوساکارید از لومن روده، که منجر به القای لیپوژنز de novo کبدی می شود [73]. به طور مشابه، موش‌های بدون میکروب نوع وحشی که با رژیم غذایی غربی، پرچرب و غنی از قند تغذیه می‌شوند، در مقایسه با حیواناتی که در شرایط معمولی بزرگ شده‌اند، کمتر مستعد ابتلا به استئاتوز هستند [74،75]. برعکس، استئاتوز به طور منظم در موش‌های بدون میکروب ناک اوت (KO) ایجاد می‌شود که فاقد فاکتور چربی ناشی از ناشتا (FIAF)، یک مهارکننده لیپوپروتئین لیپاز در گردش است که معمولاً توسط GM سرکوب می‌شود، که نشان می‌دهد FIAF یک واسطه ذخیره‌سازی انرژی تنظیم‌شده توسط میکروبی است [74]. ]. شناخت نقش GM در توسعه NAFLD همچنین متضمن این مفهوم است که NAFLD به طور بالقوه یک فرآیند قابل انتقال است [76]. موش‌های بدون میکروب کلونیزه‌شده با محتوای سکوم جمع‌آوری‌شده از اهداکنندگان، اعم از پاسخ‌دهنده یا غیرپاسخ‌دهنده به رژیم غذایی پرچرب، هنگامی که با همان رژیم غذایی تغذیه می‌شوند، علائمی مشابه با اهداکننده مربوطه نشان دادند. به عبارت دیگر، موش‌های بدون میکروب دریافت کننده میکروبیوتای روده از موش‌های پاسخ‌دهنده، دچار ماکروسستئاتوز و هیپرگلیسمی شدند. به طور متفاوت، موش‌هایی که میکروبیوتای روده را از موش‌های غیر پاسخگو دریافت می‌کنند، هنگامی که با رژیم غذایی پرچرب تغذیه می‌شوند، NAFLD ایجاد نمی‌کنند [77]. اثر مشابهی در موش‌های کلونی‌شده با GM انسان از افراد سالم یا بیماران NAFLD مشاهده شد: موش‌هایی که با رژیم غذایی پرچرب تغذیه می‌شدند، علائم شدید NAFLD را هنگام دریافت میکروبیوتا از بیماران NAFLD و بالعکس [78] نشان دادند. در کار جدیدتر، کورستین به موش های اهدایی که با رژیم غذایی پرچرب تغذیه شده بودند، برای تعدیل ترکیب میکروبیوتا تجویز شد. پیوند میکروبیوتا از اهداکنندگان تحت درمان با کوئرستین در موش‌های بدون میکروب منجر به یک فنوتیپ محافظ در برابر NAFLD ناشی از رژیم غذایی شد [79]. علاوه بر این، در موش هایی که با رژیم غذایی غربی تغذیه می شدند، بدتر شدن علائم NASH با کاهش گیرنده کموکاین CX3CR1 همراه با پروتئین G همراه بود. کاهش GM با استفاده از آنتی‌بیوتیک‌های وسیع الطیف نیز برای محافظت از موش‌ها در برابر NASH ناشی از رژیم غذایی، مشابه آنچه در موش‌های بدون میکروب نشان داده شد، یافت شد [80].

رژیم غذایی با کمبود متیونین کولین (MCD) یکی دیگر از مدل های حیوانی تثبیت شده NAFLD است. در این مدل، کمبود کولین بر صادرات تری گلیسیرید از طریق لیپوپروتئین‌های با چگالی بسیار کم (VLDL) تأثیر می‌گذارد که منجر به استئاتوز کبدی می‌شود. علاوه بر این، فقدان متیونین سنتز گلوتاتیون را مختل می کند و باعث افزایش قابل توجه آسیب اکسیداتیو می شود [14]. NAFLD ناشی از رژیم غذایی MCD با بالون شدن کبد، استرس اکسیداتیو مشخص، التهاب مزمن، و فیبروز، بدون ایجاد هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و مقاومت به انسولین مشخص می شود. بنابراین، برای مطالعه التهاب و فیبروز مناسب تر است [81]. در موش ها، تجویز رژیم غذایی MCD باعث ایجاد تغییرات مداوم در GM و اختلال در سد روده می شود [82]. با این حال، به طور غیرمنتظره، در موش‌های MCD، درمان با آنتی‌بیوتیک‌های وسیع الطیف، با هدف از بین بردن میکروبیوتا، همان اثری را که در موش‌های بدون میکروب یا تحت درمان با آنتی‌بیوتیک که با رژیم غذایی غربی تغذیه شده‌اند، ایجاد نمی‌کند و منجر به تشدید استئاتوز می‌شود. التهاب، نمره فعالیت NAFLD هیستوپاتولوژیک بالاتر (NAS) و نسبت وزن کبد به بدن به طور قابل توجهی بالاتر [83]. در مقابل، مدولاسیون میکروبیوتا از طریق پروبیوتیک ها اثرات مفیدی را هم در مدل NAFLD پرچرب و هم در NASH ناشی از MCD نشان داده است [84]، که نشان می دهد در مدل MCD، میکروبیوتا فعالیت محافظتی خود را حفظ می کند که در مقادیر زیاد از بین می رود. -مدل های رژیم غذایی چرب و غربی NAFLD. این آخرین کارها نشان می دهد که میکروبیوتا باید هم به عنوان یک عامل درمانی بالقوه و هم به عنوان یک هدف دارویی برای درمان NAFLD دیده شود.

یک مدل جایگزین NAFLD شامل مکمل دوزهای بالای فروکتوز در یک رژیم غذایی منظم است [14]. جالب توجه است که مکمل‌های فروکتوز بالا لزوماً منجر به افزایش وزن بدن نمی‌شود، اما در واقع باعث افزایش نسبت وزن کبد به وزن بدن می‌شود [75]، که از این ایده جدید حمایت می‌کند که استئاتوز کبدی ناشی از رژیم غذایی لزوماً مقدم بر افزایش وزن بدن نیست [85] ]. فروکتوز در دوزهای بالا با رشد بیش از حد میکروبیوتا و افزایش نفوذپذیری روده همراه است که منجر به فعال شدن وابسته به اندوتوکسین سلول های کوپفر کبدی می شود. سرکوب فعال‌سازی سلول‌های کوپفر با واسطه اندوتوکسین در موش‌های جهش یافته گیرنده شبه تلفات (TLR){7}} منجر به کاهش تجمع تری گلیسیرید کبدی تقریباً 40 درصد در مقایسه با موش‌های نوع وحشی تغذیه‌شده با فروکتوز شد [{{{ 11}}]. استئاتوز ناشی از فروکتوز نیز در موش‌های بدون میکروب وجود ندارد، که تأیید می‌کند که محصولات باکتریایی مانند LPS برای القای استئاتوز کبد مورد نیاز هستند و نشان می‌دهد که میکروبیوتای روده در پاتوژنز بیماری کبد چرب تجربی نقش دارد [75].

چندین فرضیه در مورد اینکه چگونه GM ممکن است به توسعه NAFLD و پیشرفت به NASH کمک کند، فرموله شده است. همانطور که قبلاً ذکر شد، آنها شامل افزایش نفوذپذیری روده می‌شوند که منجر به افزایش جذب توسط میزبان سموم و متابولیت‌های تولید شده میکروبی مانند LPS، تری‌متیل آمین N-اکسید (TMAO)، کولین و اتانول می‌شوند که باعث التهاب می‌شوند و ایمنی را تحت تأثیر قرار می‌دهند [71] . به نظر می رسد نفوذ سلول های ایمنی مانند ماکروفاژهای مشتق از مونوسیت و گرانولوسیت های نوتروفیل، دو واسطه التهاب کبدی در طول NASH، نقش مرتبطی در بدتر شدن NAFLD با واسطه میکروبی دارند. آنتاگونیست های گیرنده کموکاین، با مهار جذب مونوسیت، بالون شدن سلول های کبدی، فیبروز و التهاب را در هر دو مدل رژیم غذایی غربی و رژیم غذایی MCD کاهش می دهند [87]. سلول‌های ایمنی نفوذی سطوح بالایی از گیرنده‌های تشخیص بیماری‌زا (PRRs)، از جمله اعضای خانواده التهابی NLR را بیان می‌کنند که برای شناسایی سموم آزاد شده توسط میکروبیوتا که از طریق گردش خون به کبد می‌رسند، تعیین شده‌اند [88]. جالب توجه است، در موش‌های دارای کمبود التهاب NLRP3 و NLRP6، میکروبیوتای نامطلوب روده با از دست دادن یکپارچگی سد روده و افزایش انتقال سموم با منشاء میکروبی به کبد مرتبط است، جایی که آنها التهاب کبدی را فعال می‌کنند [89]. این داده ها نشان می دهد که انتقال محصولات باکتریایی از روده به کبد بخشی از یک سری تعاملات پیچیده بین روده، میکروبیوتای آن و کبد است که اغلب به عنوان محور روده-کبد شناخته می شود و به کبد کمک می کند. تجمع چربی و التهاب در NASH [90].

【برای اطلاعات بیشتر: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】