کاهش علائم در بیماران تحت همودیالیز طولانی مدت: تمرکز بر خارش مزمن مرتبط با بیماری کلیوی

خلاصه

از زمان پیشرفت درمان جایگزینی کلیه، افزایش امید به زندگی برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی محدود شده است. با این حال، بیماران به طور فزاینده‌ای با صدای بلند صحبت می‌کنند که اگرچه مرگ و میر و امید به زندگی برای آنها اهمیت دارد، کیفیت زندگی آنها و به ویژه تسکین علائم مرتبط با درمان آنها در بسیاری از موارد اهمیت بیشتری دارد. اکثر علائم و عوارض جانبی مرتبط با دیالیز در حال حاضر هیچ درمان تایید شده ای در این جمعیت بیمار ندارند، با معدود درمان های موجود که بدون برچسب استفاده می شوند، اغلب بدون اثربخشی اثبات شده، با این حال هنوز به طور بالقوه عوارض جانبی بیشتری را به بار علائم فعلی بیمار اضافه می کنند. . این مقاله نشان خواهد داد که چگونه درک پاتوفیزیولوژی یک علامت منفرد، به ویژه سنگین دیالیز (خارش مزمن مرتبط با بیماری کلیوی) منجر به طراحی، توسعه و تایید قانونی درمانی برای آن علامت شد. مسیری که در اینجا توضیح داده شده را می توان برای سایر علائم مرتبط با دیالیز اعمال کرد، به این معنی که اگر نتوانیم سالها به زندگی بیماران اضافه کنیم، حداقل می توانیم به سالهای باقیمانده آنها عمر اضافه کنیم.

کلید واژه ها

خارش مزمن مرتبط با بیماری کلیوی، دیالیز، دیفلیکفالین، کیفیت زندگی، تسکین علائم.

برای دریافت اینجا کلیک کنیدمزایای سیستانچ

معرفی

این مقاله طراحی، توسعه، و تایید قانونی یک درمان برای یک علامت منفرد، به ویژه سنگین دیالیز [خارش مزمن مرتبط با بیماری کلیوی (CKD-aP)] را نشان خواهد داد. این امر از طریق اذعان به اهمیت مدیریت علائم CKD-aP برای بیماران و درک پاتوفیزیولوژی زمینه‌ای این علامت به دست آمد. این امر توسعه درمانی را برای هدف قرار دادن CKDaP، با استفاده از آزمایش‌های بالینی که به طور خاص برای اندازه‌گیری تأثیر و بهبود CKD-aP طراحی شده‌اند، امکان‌پذیر کرد. پیامدهای گزارش‌شده توسط بیمار (PROs) در همه کارآزمایی‌ها مورد استفاده قرار گرفت، که تنظیم‌کننده‌ها را قادر می‌سازد تا ارزش این درمان را در این جمعیت بیمار ارزیابی کنند و بنابراین منجر به تأیید نظارتی می‌شود - یک نقطه کلیدی در مسیر دسترسی به بیمار (شکل 1) [1] .

بار علائم و اهمیت آن برای بیماران

در مقایسه با جمعیت عمومی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت فیزیکی (QoL) در بیماران مبتلا به CKD [2] و در بیماران مبتلا به CKD تحت درمان جایگزین کلیه [3] به طور قابل ملاحظه ای کاهش می یابد. علاوه بر این، بار علائم بالا است [4، 5]، به طوری که بیش از نیمی از بیماران حداقل یک علامت را شدید یا طاقت فرسا گزارش می کنند [6]. شناخت روزافزون نیاز به تسکین علائم در بیماران دیالیز فرصتی برای پرداختن به این موضوع به روشی علمی قوی فراهم می کند.

این عدم گنجاندن اولویت های بیمار در برنامه های درمانی منجر به توسعه ابتکار نتایج استاندارد شده در نفرولوژی (SONG) [7] شد که در آن نتایج دیالیز با نیازهای همه ذینفعان (از جمله بیماران، مراقبان، پزشکان، محققان، و سیاستگذاران)، با SONG-HD [8] و SONG-PD [9] به ترتیب بر پیامدهای اصلی مرتبط با همودیالیز (HD) و دیالیز صفاقی (PD) تمرکز دارند. علائمی که توسط SONG-HD به عنوان مهم شناخته شده اند عبارتند از: خستگی (نتیجه اصلی)، افسردگی، درد، اضطراب، گرفتگی عضلات، خارش، حالت تهوع، سندرم پای بی قرار، کم خونی، عملکرد جنسی، و اختلال خواب. عدم لذت بردن از غذا، تحرک، زمان بدون دیالیز یا توانایی کار یا مسافرت؛ و همچنین کاهش عملکرد شناختی، تأثیر بر خانواده/دوستان، بستری شدن در بیمارستان و احساس خستگی پس از تشخیص. ابتکارات دیگر، مانند ابتکار سلامت کلیه [10]، یک مشارکت عمومی-خصوصی بین انجمن نفرولوژی آمریکا و سازمان غذا و داروی ایالات متحده، همچنین به دنبال ایجاد یک چارچوب مفهومی برای PRO های مبتنی بر علائم بوده است که به توسعه کمک می کند. PROs و PROs الکترونیکی (ePROs) برای ارزیابی خاص علائم فیزیکی مرتبط با درمان HD [11].

با این حال، اکثر علائم و عوارض جانبی مرتبط با دیالیز در حال حاضر هیچ درمان تایید شده ای در این جمعیت بیمار ندارند، که منجر به یک نیاز برآورده نشده واضح می شود (جدول 1). حتی گزارش شده است که کیفیت زندگی مرتبط با سلامت در بیماران مسن تر یا ضعیف تر در بیمارانی که تصمیم می گیرند وارد مسیر دیالیز نشوند، به دلیل بار قابل توجه علائم مرتبط با دیالیز، مشابه است [12]. استثنای واضح برای نیاز برآورده نشده به درمان برای عوارض و علائم نامطلوب دیالیز، CKD-aP (و تأثیر مرتبط با آن بر اختلال خواب) است که اخیراً یک درمان خاص برای آن تأیید شده است [13].

مروری بر CKD-aP (اپیدمیولوژی، علت، نیاز به درمان برآورده نشده)

CKD-aP یک وضعیت شایع و ناراحت کننده برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیه است که تحت دیالیز قرار می گیرند [14]. داده‌های اخیر حاصل از مطالعه بین‌المللی نتایج مشاهده‌ای دیالیز و الگوهای تمرینی (DOPPS) (فازهای 4-6؛ 2009-18) نشان داد که 67 درصد از بیماران HD مورد بررسی گزارش کردند که از خارش رنج می‌برند و 37 درصد علائم متوسط ​​تا شدید را گزارش کردند. 15].

خارش به عنوان یکی از علائم HD در مقایسه با خارش در جمعیت عمومی یک علت زمینه ای منحصر به فرد دارد، به این معنی که مداخلات رایج برای خارش، مانند مرطوب کننده ها و کورتیکواستروئیدهای موضعی [16]، اغلب در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه بی اثر هستند [17].

CKD-aP می تواند به طور قابل توجهی کیفیت زندگی بیماران تحت HD را کاهش دهد و می تواند توانایی آنها را برای کار یا حفظ یک زندگی اجتماعی فعال مهار کند [14، 17]. همچنین با پیامدهای بالینی بدتر، از جمله افزایش خطر عفونت و نرخ بالاتر بستری شدن در بیمارستان و مرگ و میر همراه است [15]. با این حال، علی‌رغم این جنبه‌های منفی، CKD-aP هنوز توسط پزشکان شناسایی نشده است [17].

CKD-aP اغلب با سایر علائم فیزیکی و روانی-احساسی تجربه شده توسط بیماران HD، از جمله کیفیت خواب ضعیف، افسردگی، خستگی، و درد [17-19] که با هم نشان دهنده یک خوشه علائم مهم است که در بالینی به اندازه کافی مدیریت نمی شود، رخ می دهد. تمرین [20].

مکمل های سیستانچ و قرص سیستانچ

پاتوفیزیولوژی CKD-ap-نقش مرکزی مسیر اپیوئیدی

درک پاتوفیزیولوژی CKD-aP اولین قدم ضروری قبل از توسعه درمان بود. اگرچه پاتوفیزیولوژی هنوز به طور کامل شناخته نشده است، به نظر می رسد ترکیبی از چندین مکانیسم در بروز آن نقش داشته باشد (شکل 2). اینها شامل تجمع سموم اورمیک در پوست و فعال شدن مسیر خارش غیرهیستامینرژیک [21]، در نتیجه نوروپاتی محیطی، اختلال در تنظیم سیستم ایمنی و/یا عدم تعادل مواد افیونی، همراه با ریزالتهاب و خشکی متعاقب آن است [22-24].

توضیح هر یک از این مکانیسم ها یک مسیر درمانی بالقوه برای کاهش CKD-aP ارائه کرده است. با این حال، برای سال‌ها، درمان‌هایی با اثربخشی کافی مبهم باقی ماندند. به عنوان مثال، اکنون تصور می‌شود که تجمع و رسوب توکسین فقط در زیر مجموعه‌ای از بیماران باعث ایجاد CKD-aP می‌شود، زیرا افزایش کارایی دیالیز (با کاهش Kt/V) و کاهش کلسیم سرم، هورمون پاراتیروئید یا فسفر، همگی خارش را کاهش می‌دهند. نسبت کمی از بیماران [23].

نشان داده شده است که نوروپاتی محیطی باعث خارش می شود که نورون های بیمار به طور مستقل در حضور عوامل خارش زا فعال شوند و نوروپاتی محیطی در بیماران دیالیزی بسیار شایع است [23]. با این حال، کارآزمایی‌های بالینی در مقیاس بزرگ درمان‌هایی که درد مرتبط با نوروپاتی محیطی را کاهش می‌دهند، هنوز اثربخشی واضحی را در CKD-aP نشان نداده‌اند، و اگرچه در کارآزمایی‌های مقیاس کوچک مقداری کارآیی نشان داده‌اند [25]، ممکن است با نورولوژیک نیز مرتبط باشند. اثرات نامطلوب [26].

اختلال در تنظیم سیستم ایمنی همچنان یک تعدیل کننده بالقوه CKD-aP است، زیرا افزایش سطح ائوزینوفیل ها، ماست سل ها، هیستامین و تریپتاز گزارش شده است. با این حال، آنتی هیستامین ها اثر محدودی در برابر خارش دارند [23]. مشخص شده است که التهاب نقش کلیدی در حساس کردن رشته‌های عصبی کوچک در پوست دارد که احساس خارش را به مغز منتقل می‌کنند و علائم ناراحت‌کننده خارش را ایجاد می‌کنند. علاوه بر این، سطوح بالایی از نشانگرهای التهاب سیستمیک در بیماران مبتلا به CKD-aP مشاهده می‌شود. از جمله سطوح بالای سلول‌های T و گلبول‌های سفید، پروتئین واکنش‌گر C، اینترلوکین‌ها-6 و -2، و فریتین، در کنار سطوح پایین آلبومین [27].

نقش گیرنده های مواد افیونی در پاتوژنز خارش

عدم تعادل در سیستم اوپیوئیدی درون زا، که با بیان بیش از حد سیگنال گیرنده های مو-اپیوئیدی (MOR) و کاهش سیگنالینگ گیرنده کاپا مواد افیونی (KOR) مشخص می شود، در پاتوژنز خارش در CKD-aP نقش دارد [28]. علاوه بر این، عدم تعادل بیان MOR و KOR در پوست بیماران مبتلا به CKD-aP در مقایسه با بیماران بدون خارش مشاهده شده است [29]. چندین دارو که بر روی MOR و/یا KOR اثر می‌گذارند برای درمان CKD-aP مورد ارزیابی قرار گرفته‌اند، مانند نالترکسون، لوراتادین، و نالبوفین. با این حال، در کارآزمایی‌های بالینی، اینها عمدتاً اثربخشی محدودی را گزارش کرده‌اند [30-34]. برخی مطالعات امیدوارکننده با آگونیست جزئی MOR و آگونیست KOR، نالفورافین هیدروکلراید وجود دارد که در دوزهای بالاتر کاهش قابل توجهی در شدت خارش نشان داد، همانطور که از طریق مقیاس رتبه بندی عددی بدترین خارش (WINRS) [34] و مقیاس آنالوگ بصری [33] اندازه گیری شد. . نالفورافین در حال حاضر برای درمان CKD-aP در ژاپن و کره جنوبی تایید شده است.

سیستانچه توبولوزا

توسعه دیفلیکفالین

Difelikefalin یک آگونیست انتخابی و محدود محیطی KOR است که اخیراً در ایالات متحده و اروپا برای درمان خارش متوسط ​​تا شدید در بیماران تحت HD تایید شده است [13، 35]. Difelikefalin به عنوان آنالوگ یک پپتید شبه افیونی درون زا، Dynorphin A، که به عنوان یک تعدیل کننده عصبی خارش شناخته شده است، ساخته شد [36]. مشابه دینورفین A و سایر آگونیست های KOR، دیفلیکفالین با فعال کردن KOR ها بر روی نورون های حسی محیطی و سلول های ایمنی، خارش را کاهش می دهد [36، 37]. برای محدود کردن پتانسیل اثرات سایکوتیمتیک و دیسفوریک مشاهده شده با برخی دیگر از آگونیست های KOR، ساختار شیمیایی دیفلیکفالین انتخاب شد تا اطمینان حاصل شود که بستری برای انتقال دهنده های جذب دارو نیست و به طور قابل توجهی متابولیزه نمی شود. نیمه عمر دیفلیکفالین 23 تا 31 ساعت در بیماران تحت HD است. غلظت پلاسمایی دیفلیکفالین به دنبال HD به میزان 70 تا 80 درصد کاهش یافت و دیفلیکفالین در پلاسما پس از دو دوره دیالیز غیرقابل تشخیص بود [38].

ارزیابی CKD-aP

نفرولوژیست ها با اندازه گیری متغیرهای متعددی که در طول زمان ردیابی می شوند آشنا هستند تا بتوانند به طور دقیق پیشرفت بیماری را تعیین کنند. به عنوان مثال، ما اندازه‌گیری آسیب کلیه از طریق نسبت آلبومین ادرار به کراتینین ادرار و اندازه‌گیری نارسایی کلیه از طریق اندازه‌گیری میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی داریم و با هم برای مرحله‌بندی بیماری کلیوی استفاده می‌شوند. چنین سیستم مرحله‌بندی امکان استفاده مناسب از روش‌های تشخیصی و ایجاد درمان‌ها را فراهم می‌کند و پیش‌آگهی برای پیشرفت آینده بیماری کلیوی و حوادث قلبی عروقی در چنین بیمارانی فراهم می‌کند. برعکس، علائم تحت این بررسی قرار نگرفته اند.

از آنجایی که هیچ آزمایشی برای زنجیره علائم مانند کراتینین سرم یا آزمایش ادرار وجود ندارد، ابزاری برای نظارت بر علائم در طول زمان ضروری است. تأثیر بالینی CKD-aP را می توان در دو حوزه شدت علامت و تأثیر علامت بر بهزیستی بیمار تعیین کرد. ارزیابی علائم در یک چارچوب دو بعدی - شدت و تاثیر - به خوبی به بررسی پاسخ به درمان کمک می کند. اگرچه بسیاری از PRO سعی کرده اند شدت CKD-aP را بسنجند، تعداد کمی از آنها به طور دقیق آزمایش شده اند، و استفاده از چنین ابزاری مکانیسم اولیه برای تأیید نظارتی بود.

برای بیمارانی که با CKD-aP تشخیص داده شده اند، ارزیابی شدت خارش باید ارزیابی هم از سطح شدت خارش و هم تاثیر خارش بر کیفیت زندگی بیمار را در بر گیرد (شکل 3).

کمی کردن شدت خارش و تأثیر خارش بر کیفیت زندگی بیمار

چندین مقیاس PRO یک بعدی و چند بعدی معتبر برای ارزیابی شدت خارش و کیفیت زندگی مرتبط با خارش در بیماران مبتلا به CKD-aP در دسترس است [39].

به عنوان مثال، پرسشنامه شدت بیماری خود ارزیابی (SADS) برای ارزیابی تأثیر شدت خارش معتبر است [4{13}}، 41]. این یک ابزار ساده و مناسب است که بیماران را قادر می سازد تا به سرعت شباهت سه توصیف به علائم تجربه شده توسط بیماران را ارزیابی کنند. بنابراین، پرسشنامه SADS به بیماران این امکان را می دهد که بسته به وجود آثار خراش روی پوست، تأثیر خارش بر خواب و وجود بیماری، خود را به یکی از سه «نوع» بیمار (A، B یا C) طبقه بندی کنند. آشفتگی/غم و اندوه ناشی از خارش، از نوع A (خفیف) تا نوع C (شدید). اگرچه این ابزار تا به امروز در مطالعات بالینی difelikefalin استفاده نشده است، استفاده از آن در الگوریتم درمان پیشنهاد شده است. در کارآزمایی‌های بالینی، ما می‌توانیم نرخ تکمیل نسبتاً بالایی را برای ابزارهای کیفیت زندگی پیچیده‌تر و چند سؤالی به دست آوریم که ممکن است زمان و منابع قابل توجهی برای تجزیه و تحلیل نیاز داشته باشد، در حالی که استفاده از مقیاس‌های تک‌سوالی (تک‌بعدی) ساده‌ترین و کارآمدترین زمان است. اقدامات برای ارزیابی شدت خارش گزارش شده توسط بیمار در عمل بالینی استفاده از 24-h WI-NRS نیز به عنوان یک ابزار مفید و تک سؤالی برای ارزیابی سریع شدت خارش ایجاد شده است. WI-NRS شامل یک 11-مقیاس نقطه‌ای معتبر از 0 ("بدون خارش") تا 10 ("بدترین خارش قابل تصور") است و بیماران شدت بدترین خارش خود را در طول {{15} قبلی ارزیابی می‌کنند. }h دوره [40، 42، 43]، با 3-پیشرفت نقطه ای در مقیاس که به عنوان یک بهبود معنادار اعتبارسنجی شده است [39].

بر اساس امتیاز WI-NRS و دسته SADS، خارش را می توان به عنوان "خفیف" یا "متوسط ​​تا شدید" طبقه بندی کرد (نمره WI-NRS بزرگتر یا مساوی 4؛ بیمار SADS نوع B یا C). این می تواند برای ترسیم مسیرهای خارش در بیماران فردی مفید باشد.

عصاره سیستانچ

سایر مقیاس‌های معتبر یک‌بعدی مناسب برای اندازه‌گیری شدت خارش که ممکن است مورد استفاده قرار گیرند، عبارتند از مقیاس آنالوگ بصری ({0}}خط میلی‌متر) و مقیاس رتبه‌بندی کلامی (4- مقیاس نقطه‌ای) [40، 42].

تأثیر خارش بر کیفیت زندگی بیمار را نیز می توان با پرسش از بیمار در مورد تأثیر خارش بر خواب یا خلق و خوی او، از طریق استفاده از یک معیار PRO معتبر ارزیابی کرد.

چندین پرسشنامه معتبر پوستی PRO در دسترس را می توان برای ارزیابی تأثیر خارش بر کیفیت زندگی استفاده کرد (جدول 2)، از جمله Skindex-10 [40]، 5-D itch [44]، و شاخص کیفیت زندگی درماتولوژی [45]. این ابزارها اغلب در تحقیقات بالینی مورد استفاده قرار می‌گیرند، اما ممکن است به دلیل طول، پیچیدگی و زمان مورد نیاز برای تکمیل و ارزیابی پاسخ‌ها، برای استفاده در عمل بالینی راحت نباشند.

ممکن است پرسشنامه برای برخی از بیماران مناسب نباشد (مثلاً افرادی که دارای اختلالات بینایی/شناختی شدید هستند). در عوض، می توان از این بیماران به صورت شفاهی در مورد اینکه خارش بر کیفیت زندگی آنها تأثیر می گذارد، سؤال شد. با این حال، مهم است که تشخیص داده شود که پرسشنامه ممکن است روش مناسبی برای ارزیابی شدت بیماری و کیفیت زندگی در همه بیماران نباشد. موانع زبانی یا موانع سوادآموزی، و همچنین عدم علاقه بیمار به تکمیل نظرسنجی ها، همگی می توانند بر استفاده از PRO ها تأثیر بگذارند، اگرچه ممکن است با استفاده از ePROs بهبود یابد [11].

در میان روش‌های درمانی برای درمان علائم در بیماران مبتلا به HD، طبق دانش ما، دیفلی‌فالین دارای بزرگترین برنامه توسعه بالینی در بین هر آگونیست کاپا برای CKD-aP در HD است، با 1306 بیمار تحت درمان فعال در کارآزمایی‌های فاز 3، که 400 نفر از آنها حداقل 1 مورد دریافت کرده‌اند. سال درمان مداوم [13، 46، 47].

با این حال، این مراحل اولیه برنامه توسعه دارو بود که پایه موفقیت بعدی آزمایشات بالینی را تشکیل داد. از اهمیت ویژه ای برای دیفلیکفالین، نشان دادن عدم فعالیت موآگونیست یا متابولیسم و ​​حداقل محدودیت محیطی آن بود، با یک مطالعه ارزیابی سوء مصرف بعدی که تأیید کرد که پتانسیل پایینی به عنوان یک داروی سوء مصرف دارد [38] و بنابراین یک داروی کنترل شده در نظر گرفته نمی شود. ماده [13].

اثربخشی و ایمنی دیفلی‌فالین داخل وریدی توسط دو کارآزمایی فاز 3 تصادفی‌سازی شده، کنترل‌شده با دارونما (KALM-1 و KALM-2) مورد ارزیابی قرار گرفت [13، 47، 48]، که در مجموع 851 نفر ثبت‌نام کردند. بیماران بزرگسال در HD با خارش متوسط ​​تا شدید. در هر یک از دو کارآزمایی، بیماران دیفلیکفالین 5/5 میکروگرم بر کیلوگرم وزن خشک بدن یا دارونما را پس از جلسات HD سه بار در هفته به مدت 12 هفته دریافت کردند. علاوه بر معیارهای بالینی اثربخشی، این کارآزمایی‌ها از معیارهای PRO معتبر شدت بیماری و کیفیت زندگی مرتبط با خارش استفاده کردند که امکان اندازه‌گیری مستقیم بهبود بار علائم CKD-aP را در این جمعیت بیمار خاص فراهم کرد. نسبت بیمارانی که در نمرات WI-NRS روزانه 3-ساعت کاهش بیشتر یا بیشتر از 3-ساعت کاهش یافته بودند، با دیفلیکفالین در مقابل دارونما در هفته 12 به طور قابل توجهی بیشتر بود (KALM{19}} : 49 درصد در مقابل 28 درصد، P< کیفیت زندگی مرتبط، همچنین در هفته 12 برای Skindex{30}} و 5-D itch PROs (شکل 4) [46، 47] گزارش شد. تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی KALM-1 و KALM-2 نشان داد که عوارض جانبی مکرر با بروز بیش از یا مساوی 2 درصد با دیفلیکفالین و بیشتر از یا مساوی 1 درصد بیشتر از گروه دارونما رخ می دهد. شامل: اسهال (9.0 درصد در مقابل 5.7 درصد با دارونما)، سرگیجه (6.8 درصد در مقابل 3.8 درصد)، تهوع (6.6 درصد در مقابل 4.5 درصد)، اختلالات راه رفتن، از جمله زمین خوردن (6.6 درصد در مقابل 5.4 درصد) و هیپرکالمی (4.7 درصد در مقابل 3). درصد) [49].

علاوه بر این، در ارتباط با بهبود شدت خارش، نشان داده شده است که درمان با دیفلیکفالین به طور قابل توجهی کیفیت خواب را در مقایسه با دارونما (که از طریق پرسشنامه کیفیت خواب و 5-سوال ناتوانی خواب مقیاس خارش D ارزیابی می‌شود) بهبود می‌بخشد، که هر دو سنگین هستند. علائم برای بیماران [8، 50-52].

در مطالعات KALM، بیماران داروهای ضد خارش موجود را ادامه دادند. اگرچه حدود یک سوم از بیماران همزمان داروهای ضد خارش تجویز می‌شدند، اما اکثر آنها از آنتی هیستامین‌ها استفاده می‌کردند که بعید به نظر می‌رسد در CKD-aP موثر باشند، زیرا تصور نمی‌شود CKD-aP شامل مسیر هیستامینرژیک باشد [21]. تنها 1.2 درصد از بیماران گاباپنتین را به عنوان یک داروی ضد خارش تجویز کردند (اگرچه برای برخی از بیماران برای شرایط غیرمرتبط با خارش نیز گاباپنتین تجویز شد). بنابراین الگوریتم درمانی برای CKD-aP (شکل 3) شروع درمان با دیفلیکفالین را به عنوان تنها درمان تایید شده برای این بیماری در ایالات متحده و اروپا و همچنین تنها درمان با چندین آزمایش بالینی در مقیاس بزرگ در این جمعیت بیمار پیشنهاد می کند. با این حال، داده های ایمنی حاصل از مطالعات بالینی نشان داده است که بیماران ممکن است در صورت تمایل، داروهای ضد خارش همزمان تجویز شده را ادامه دهند.

اگر بیماران برای دیفلیکفالین منع مصرف دارند، در دسترس نیست، یا بیماری مقاوم گزارش شده است، استفاده از گاباپنتین به عنوان یک درمان جایگزین یا اضافی پیشنهاد می‌شود و به دنبال آن درمان‌های دیگری مانند فتوتراپی یا مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین، که شواهدی از اثربخشی دارند، پیشنهاد می‌شود. در آزمایشات بالینی کوچک و کنترل نشده [53].

منابع

1. سازمان غذا و داروی ایالات متحده. راهنمایی برای صنعت: معیارهای نتیجه گزارش شده توسط بیمار: استفاده در توسعه محصولات پزشکی برای حمایت از ادعاهای برچسب‌گذاری.

2. Agarwal R. توسعه یک ابزار ارزیابی علائم CKD خود تجویزی. Nephrol Dial Transplant 2010؛ 25:160-6.

3. Mittal SK، Ahern L، Flaster E و همکاران. خود ارزیابی عملکرد فیزیکی و ذهنی بیماران همودیالیزی. Nephrol Dial Transplant 2001؛ 16:1387-94.

4. van der Willik EM، Hemmelder MH، Bart HAJ و همکاران. اندازه‌گیری مرتب بار علائم و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت در بیماران دیالیزی: اولین نتایج از ثبت هلندی اقدامات گزارش‌شده توسط بیمار. کلین کلین J 2021؛ 14: 1535-44.

5. Lowney AC، Myles HT، Bristowe K، و همکاران. درک آنچه بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت بیماران همودیالیزی تأثیر می گذارد: یک مطالعه مشترک در انگلستان و ایرلند. J Pain Simptom Manage 2015؛ 50:778-85.

6. Moskovitch JT، Mount PF، Davies MRP. تغییرات در بار علائم در بیماران دیالیزی با استفاده از پرسشنامه گزارش علائم در کلینیک ارزیابی شد. J Palliat Care 2020؛ 35:59-65.

7. کمیته اجرایی SONG. نتایج استاندارد در ابتکار نفرولوژی

8. کمیته اجرایی SONG. SONG-HD.

9. کمیته اجرایی SONG. SONG-PD.

10. Flythe JE, Hilliard TS, Ikeler K, et al. به سمت نوآوری بیمار محور: یک چارچوب مفهومی برای اقدامات نتیجه گزارش شده توسط بیمار برای دستگاه های جایگزین کلیه. Clin J Am Soc Nephrol 2020؛ 15:1522-30. https://doi. org/10.2215/cjn.00110120

11. پرز- مورالس آر، بوادس-فوستر JM، استیو-سیمو وی و همکاران. پیامدهای الکترونیکی گزارش شده توسط بیمار در نفرولوژی: تمرکز بر همودیالیز J Clin Med 2022؛ 11:861.

12. Verberne WR، van den Wittenboer ID، Voorend CGN و همکاران. کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و علائم مراقبت محافظه کارانه در مقابل دیالیز در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی: یک بررسی سیستماتیک Nephrol Dial Transplant 2021؛ 36:1418-33.

13. سازمان غذا و داروی ایالات متحده. اطلاعات مربوط به تجویز کورسووا

14. شیرازیان س، آینا او، پارک ی و همکاران. خارش مرتبط با بیماری مزمن کلیه: تأثیر بر کیفیت زندگی و چالش های مدیریت فعلی Int J Nephrol Renovasc Dis 2017؛ 10:11–26.

15. Sukul N، Karaboyas A، Csomor PA و همکاران. خارش خود گزارش شده و پیامدهای بالینی، مرتبط با دیالیز و گزارش شده توسط بیمار در بیماران همودیالیزی. Kidney Med 2021؛ 3: 42-53.

16. Nowak DA، Yeung J. تشخیص و درمان خارش. Can Fam Physician 2017؛ 63:918-24

17. Rayner HC، Larkina M، Wang M، و همکاران. مقایسه بین المللی شیوع، آگاهی و درمان خارش در افراد تحت همودیالیز. Clin J Am Soc Nephrol 2017؛ 12:2000- 7.

18. Pisoni RL، Wikström B، Elder SJ و همکاران. خارش در بیماران همودیالیزی: نتایج بین المللی از نتایج دیالیز و الگوهای تمرین مطالعه (DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2006؛ 21:3495-505.

19. Weiss M، Mettang T، Tschulena U و همکاران. کیفیت زندگی مرتبط با سلامت در بیماران همودیالیزی که از خارش مزمن رنج می برند: نتایج حاصل از GEHIS (مطالعه اپیدمیولوژی آلمانی همودیالیز خارش). Qual Life Res 2016؛ 25:3097-106.

20. عهدوت RS، کلانتر زاده ک، برتون جو، و همکاران. یک رویکرد جدید برای خوشه های علائم ناخوشایند اطراف خارش در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی و تحت درمان دیالیز. Curr Opin Nephrol Hypertens 2022؛ 31:63-71

21. Reddy VB، Iuga AO، Shimada SG و همکاران. خارش ناشی از گاو توسط یک سیستئین پروتئاز جدید ایجاد می شود: لیگاندی از گیرنده های فعال شده با پروتئاز. J Neurosci 2008؛ 28: 4331-5.

22. Lanot A، Kottler D، Béchade C. [بیماری مزمن کلیه مرتبط با خارش]. نفرول تر 2021؛ 17:488-95.

23. Verduzco HA، شیرازیان S. خارش مرتبط با CKD: بینش های جدید در تشخیص، پاتوژنز، و مدیریت. Kidney Int Rep 2020؛ 5:1387-402.

24. Namer B, Carr R, Johanek LM et al. مسیرهای محیطی مجزا برای خارش در انسان J Neurophysiol 2008؛ 100: 2062-9.

25. Aquino TMO، Luchangco KAC، Sanchez EV و همکاران. یک مطالعه تصادفی کنترل شده از فرمول موضعی گاباپنتین 6 درصد برای خارش مزمن مرتبط با بیماری کلیوی. Int J Dermatol 2020؛ 59:955-61.

26. Agarwal P، Garg V، Karagaiah P، و همکاران. خارش مزمن مرتبط با بیماری کلیوی. Toxins 2021؛ 13:527.

27. شیرازیان س، آینا او، پارک ی و همکاران. خارش مرتبط با بیماری مزمن کلیه: تأثیر بر کیفیت زندگی و چالش های مدیریت فعلی Int J Nephrol Renovasc Dis 2017؛ 10:11–26.

28. Mettang T، Kremer AE. خارش اورمیک. کلیه Int 2015؛ 87:685-91.

29. Wieczorek A، Krajewski P، Kozioł-Gałczy ´nska M et al. بیان گیرنده های مواد افیونی در پوست بیماران همودیالیزی که از خارش اورمیک رنج می برند. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020؛ 34:2368-72.

30. Legroux-Crespel E, Clèdes J, Misery L. مطالعه مقایسه ای در مورد اثرات نالترکسون و لوراتادین بر خارش اورمیک. پوست 2004؛ 208:326-30.

31. Pauli-Magnus C، Mikus G، Alscher DM et al. نالترکسون خارش اورمیک را تسکین نمی دهد: نتایج یک مطالعه متقاطع تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما. J Am Soc Nephrol 2000؛ 11:514-9.

32. Peer G، Kivity S، Agami O et al. کارآزمایی متقاطع تصادفی نالترکسون در خارش اورمیک. Lancet 1996؛ 348: 1552-4.

33. Kumagai H، Ebata T، Takamori K و همکاران. اثر یک آگونیست جدید گیرنده کاپا، نالفورافین هیدروکلراید، بر خارش شدید در 337 بیمار همودیالیزی: یک مطالعه فاز III، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما. Nephrol Dial Transplant 2010؛ 25:1251-7.

34. Mathur VS, Kumar J, Crawford PW, et al. یک کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، قرص نالبوفین ER برای خارش اورمیک. Am J Nephrol 2017؛ 46:450-8.

35. خلاصه داروهای الکترونیکی. خلاصه ویژگی های محصول Kapruvia.

36. Kardon AP، Polgár E، Hachisuka J et al. دینورفین به عنوان یک تعدیل کننده عصبی برای مهار خارش در شاخ پشتی نخاع عمل می کند. Neuron 2014؛ 82:573-86.

37. Cowan A، Kehner GB، Inan S. هدف قرار دادن خارش با لیگاندهای انتخابی برای گیرنده های اوپیوئیدی κ. Handb Exp Pharmacol 2015؛ 226:291-314.

38. شرام ام جی، اسپنسر RH، کیان جی، و همکاران. ارزیابی پتانسیل سوء مصرف دیفلیکفالین، یک آگونیست انتخابی گیرنده کاپا-افیونی، در مصرف کنندگان چند داروی تفریحی. Clin Transl Sci 2022؛ 15:535-47.

39. Vernon MK، Swett LL، Speck RM و همکاران. اعتبارسنجی روان‌سنجی و آستانه‌های تغییر معنی‌دار مقیاس رتبه‌بندی عددی بدترین شدت خارش برای ارزیابی خارش در بیماران مبتلا به خارش مزمن مرتبط با بیماری کلیوی. نتایج J Patient Rep 2021؛ 5:134.

40. Mathur VS, Lindberg J, Germain M, et al. مطالعه طولی خارش اورمیک در بیماران همودیالیزی. Clin J Am Soc Nephrol 2010؛ 5:1410-9.

41. Manenti L، Leuci E. آیا احساس خارش می کنید؟ راهنمای تشخیص و اندازه گیری خارش مزمن مرتبط با بیماری کلیوی در بیماران دیالیزی. کلین کلین J 2021؛ 14: i8-15.

42. Phan NQ، Blome C، Fritz F و همکاران. ارزیابی شدت خارش: یک مطالعه آینده‌نگر بر روی اعتبار و پایایی مقیاس آنالوگ بصری، مقیاس رتبه‌بندی عددی و مقیاس رتبه‌بندی کلامی در 471 بیمار مبتلا به خارش مزمن. Acta Derm Venereol 2012؛ 92:502–7.

43. Vernon M, Ständer S, Munera C و همکاران. تغییر معنی دار بالینی در نمرات شدت خارش: ارزیابی در بیماران مبتلا به خارش مزمن مرتبط با بیماری کلیوی. J Am Acad Dermatol 2021؛ 84:1132-4.

44. Elman S, Hynan LS, Gabriel V et al. مقیاس خارش 5-D: اندازه گیری جدید خارش. Br J Dermatol 2010؛ 162:587-93.

45. Basra MK، Fenech R، Gatt RM و همکاران. شاخص کیفیت زندگی درماتولوژی 1994-2007: بررسی جامع داده‌های اعتبارسنجی و نتایج بالینی. Br J Dermatol 2008؛ 159:997-1035.

46. ​​Fishbane S، Wen W، Munera C، و همکاران. ایمنی و اثربخشی طولانی مدت دیفلیکفالین در بیماران مبتلا به خارش مزمن مرتبط با بیماری کلیوی: تجزیه و تحلیل از KALM-1 و KALM-2. Am J Kidney Dis 2021؛ 77:593-4.

47. Wooldridge TD، Mccafferty K، Schoemig M et al. اثربخشی و ایمنی دیفلیکفالین برای خارش متوسط ​​تا شدید مرتبط با CKD: یک مطالعه فاز 3 جهانی در بیماران همودیالیزی (KALM{4}}). J Am Soc Nephrol 2020؛ 31:22-3.

48. Fishbane S, Jamal A, Munera C, et al. کارآزمایی فاز 3 دیفلیکفالین در بیماران همودیالیزی با خارش. N Engl J Med 2019؛ 382:222-32.

49. Cara Therapeutics Inc. KORSUVA (difelikefalin) تزریق برای استفاده داخل وریدی. نکات برجسته اطلاعات مربوط به تجویز.

50. احدوت RS، کلانتر زاده K، McCafferty K و همکاران. بهبود کیفیت خواب ناشی از کاهش شدت خارش در بیماران مبتلا به خارش متوسط ​​تا شدید تحت همودیالیز. کنگره جهانی خارش مجازی 2021.

51. Weiner DE، Walpen S، Schaufler T et al. کاهش خارش با دیفلیکفالین با بهبود کیفیت خواب در بیماران همودیالیزی با خارش ارتباط دارد. انجمن نفرولوژی آمریکا 2021 مجازی، 2021؛

52. Fishbane S, Mathur V, Germain MJ et al. کارآزمایی تصادفی کنترل شده دیفلیکفالین برای خارش مزمن در بیماران همودیالیزی. Kidney Int Rep 2020؛ 5:600-10.

53. Lipman ZM، Paramasivam V، Yosipovitch G و همکاران. مدیریت بالینی خارش مزمن مرتبط با بیماری کلیوی: گزینه های درمانی فعلی و رویکردهای آینده کلین کلین J 2021؛ 14: i16-22.

54. Jhamb M، Weisbord SD، Steel JL و همکاران. خستگی در بیماران تحت دیالیز نگهدارنده: مروری بر تعاریف، اقدامات و عوامل کمک کننده Am J Kidney Dis 2008؛ 52:353-65.

55. Nadort E, Schouten RW, Witte SHS et al. درمان علائم افسردگی فعلی در بیماران دیالیزی: مروری سیستماتیک و متاآنالیز. Gen Hosp Psychiatry 2020؛ 67: 26-34.

56. Raina R، Krishnappa V، Gupta M. مدیریت درد در بیماران مرحله نهایی بیماری کلیوی: یک بررسی کوتاه. Hemodial Int 2018؛ 22:290-6.

57. Ishida JH، McCulloch CE، Steinman MA، و همکاران. استفاده از گاباپنتین و پره گابالین و ارتباط با پیامدهای نامطلوب در بیماران همودیالیزی. J Am Soc Nephrol 2018؛ 29:1970-8.

58. دیویسون اس.ان. شیوع و مدیریت درد مزمن در مرحله نهایی بیماری کلیوی J Palliat Med 2007؛ 10:1277-87.

59. Cohen SD، Cukor D، Kimmel PL. اضطراب در بیماران تحت درمان با همودیالیز. Clin J Am Soc Nephrol 2016؛ 11:2250–5.

60. مجیز س.ک. گرفتگی عضلات در طول همودیالیز. Int J Artif Organs 1994؛ 17:570-2.

61. لینچ KE، فلدمن HI، برلین JA و همکاران. اثرات ال-کارنیتین بر افت فشار خون و گرفتگی عضلانی مرتبط با دیالیز: یک متاآنالیز. Am J Kidney Dis 2008؛ 52:962-71.

62. Salib M, Memon AN, Gowda AS et al. بیماران دیالیزی مبتلا به سندرم پای بیقرار: آیا می‌توانیم درد آنها را تسکین دهیم؟ Cureus 2020; 12:e10053.

63. O'Connor NR، Corcoran AM. مرحله نهایی بیماری کلیوی: مدیریت علائم و برنامه ریزی مراقبت از قبل Am Fam Physician 2012؛ 85:705-10.

64. نواک ام، شاپیرو سی ام، مندلسون دی و همکاران. تشخیص و مدیریت بی خوابی در بیماران دیالیزی Semin Dial 2006؛ 19:25-31.

65. Mathur VS, Lindberg J, Germain M et al.Investigators INR. مطالعه طولی خارش اورمیک در بیماران همودیالیزی. Clin J Am Soc Nephrol 2010؛ 5:1410-9.

راجیو آگاروال 1، جیمز برتون 2، مائوریتزیو گالینی 3، کامیار کلانتر زاده 4، گرت مایر 5، کارول پولاک 6 و جاک سی سپیتوفسکی 7.

1 Richard L. Roudebush VA مرکز پزشکی و دانشگاه ایندیانا، ایندیاناپولیس، IN، ایالات متحده،

2 دپارتمان علوم قلب و عروق، بیمارستان های دانشگاهی لستر NHS Trust، لستر، انگلستان،

3 گروه علوم زیست پزشکی و بالینی "لوئیجی ساکو"، دانشگاه دی میلانو، میلان، ایتالیا،

4 بخش نفرولوژی، فشار خون بالا و پیوند کلیه، دانشگاه کالیفرنیا، ایروین، کالیفرنیا، ایالات متحده،

5 گروه داخلی IV (نفرولوژی و فشار خون)، دانشگاه پزشکی اینسبروک، اینسبروک، اتریش،

6 آزمایشگاه تحقیقات کلیه، موسسه کولینگ، دانشگاه سیدنی، بیمارستان رویال نورث شور، سنت لئوناردز، سیدنی، استرالیا.

7 گروه پوست، ونورولوژی و آلرژولوژی، دانشگاه پزشکی، Wroclaw، لهستان.