ارزیابی زنده ماندن پیوند کلیه و متابولیسم سلول های آن در طی پرفیوژن دستگاه

برای اطلاعات بیشتر:ali.ma@wecistanche.com

ماریا ایرنه بلینی^1,2,*فرانچسکو تورتوریچی^3,4، ماریا آیدا آمابیل²و ویتو دآندریا²

¹Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini Hospital, 00152 Roma, Italy²گروه علوم جراحی، دانشگاه ساپینزا، 00152 رم، ایتالیا؛ mariaida.amabile@uniroma1.it (MIA); vito.dandrea@uniroma1.it (VD)³موسسه ملی فیزیک هسته ای، INFN، 95123 کاتانیا، ایتالیا؛ francesco.tortorici@ct.infn.it⁴گروه فیزیک، دانشگاه کاتانیا، 95123 کاتانیا، ایتالیا^*مکاتبات: m.irene.bellini@gmail.com

خلاصه:کلیهپیوند درمان طلایی برای مرحله نهایی بیماری کلیوی است. سردخانه استاتیک در حال حاضر به عنوان روش استاندارد نگهداری در نظر گرفته می شود، اما تکنیک های پویا، مانندپرفیوژن ماشینی(MP)، نشان داده شده است که عملکرد پیوند را بهبود می بخشد، به ویژه درکلیه هااهدا شده توسط اهداکنندگان معیارهای توسعه یافته و اهدای پس از مرگ گردش خون. با کیفیت پایین اندام دلیل اصلی آن استکلیه هابدون پیوند، یک ارزیابی کیفیت دقیق، عینی و قابل اعتماد در طول نگهداری می تواند ارزش و حمایتی را برای تصمیم گیری پزشکان بیافزاید. نمایندگان مجلس در حال ظهور فناوری هایی با پتانسیل ارزیابی هستندکلیهدوام و کیفیت پیوند، هم در سناریوهای هیپوترمیک و هم در سناریوهای نرموترمیک. هدف از این بررسی، خلاصه کردن ابزارهای فعلی برای ارزیابی بقای پیوند با استفاده از MP قبل از کاشت در رابطه با آسیب ایسکمیک است.

کلمات کلیدی: آسیب خونرسانی مجدد ایسکمیک.کلیهپیوند؛ حفظ اندام

1. مقدمه

کلیهپیوند نشان دهنده درمان طلایی برای مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD) با امید به زندگی طولانی تر و کیفیت زندگی برتر، در مقایسه با جایگزین های فعلی درمان های جایگزین کلیوی است. با این حال، یکی از محدودیت‌های اصلی، نبود اهداکنندگان عضو مناسب است که منجر به مرگ و میر در لیست انتظار می‌شود [1].

برای گسترش مجموعه اندام های مناسب، جامعه پیوند به تدریج به استفاده از اهداکنندگان پس از مرگ گردش خون (DCD) باز شده است که در آن زمان متغیر ایسکمی گرم (WIT)، به عنوان مثال، یک دوره کم یا بدون اکسیژن و پرفیوژن خون در دمای بدن است. قبل از سرد شدن در طول بازیابی اندام، اندام را تحت تأثیر قرار می دهد [2،3]. یکی دیگر از منابع ارگانی که به طور فزاینده ای مورد استفاده قرار می گیرد، اهداکنندگان با معیارهای توسعه یافته (ECDs) هستند که به عنوان هر اهدا کننده با سن بیشتر از یا مساوی 60 سال یا بالای 50 سال با بیش از یا مساوی 2 مورد از شرایط زیر تعریف می شود: فشار خون بالا، کراتینین سرم انتهایی برابر یا بیشتر از 1.5 mg/dL یا مرگ ناشی از خونریزی داخل جمجمه ای [4].

اگر چه راه حلی بالقوه برای کمبود اندام، بخش قابل توجهی از این موارد غیر از استاندارد استکلیه هاپس از پیوند، عملکرد پیوند تاخیری (DGF) یا در صورت تداوم آسیب بیشتر، عدم عملکرد اولیه (PNF) پس از پیوند ایجاد می شود که منجر به خطرات مرگ و میر قابل توجهی برای گیرندگان می شود [5].

هدف از این بررسی ارائه بینشی در مورد دلایل آسیب در مرحله حاد آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد بالینی، درک مکانیسم هایی است که این فرآیندها را در سناریوی بالینی هدایت می کند. این امکان یک ارزیابی پیشگیرانه را فراهم می کند که به طور بالقوه برای پیش بینی مفید استکلیهعملکرد و انتخاب نامزد احتمالی پیوند [6]، با در نظر گرفتن تطابق مناسب اهداکننده و گیرنده و افزایش میزان استفاده از اندام [7].

کلیک کنید تاcistanche deserticola ma و Cistanche برای بیماری مزمن کلیوی

2. پاتوژنز آسیب ایسکمیک

از زمان شروع پیوند بالینی، دوره ایسکمیک ناشی از کمبود اکسیژن و تامین خون پس از بازیابی اندام به عنوان یک عامل محدود کننده اصلی بر پیامدهای کوتاه مدت و بلندمدت تأثیر می گذارد [8]. بنابراین، رویکرد اولیه از جوزف موری، مجری اولین موفقکلیهپیوند، قرار بود تا حداقل دوره ایسکمیک را کوتاه کند، که در دو سالن مجاور فعالیت می کرد. به این ترتیب، هنگامی که ارگان بازیابی شد، بلافاصله در بدن گیرنده، اهداکننده، کاشته شد [9]

برای روشن شدن آسیب اندام و اختلال احتمالی زنده ماندن ناشی از دوره ایسکمیک، بررسی پاتوفیزیولوژی آسیب ایسکمیک-پرفیوژن مجدد (IRI) مهم است.

سلولمتابولیسممستقیماً با اکسیژن و خونرسانی به بدن حیاتی مرتبط است: فقدان پرفیوژن در نتیجه مرگ اهداکننده و پردازشگرهای بازیابی بنابراین زنجیره انتقال الکترون در داخل میتوکندری، مراکز انرژی سلول (شکل 1).

شکل 1. سلولمتابولیسم. گلیکولیز باعث تولید پیروات و NADH در سیتوپلاسم می شود. در غیاب اکسیژن، پیروات به لاکتات (یا به یک محصول تخمیر دیگر به عنوان اتانول) کاهش می یابد، که حذف می شود و NAD plus برای ادامه گلیکولیز مجددا مورد استفاده قرار می گیرد. در حضور اکسیژن، پیروات دکربوکسیله شده و به کوآنزیم A (CoA) متصل می شود تا NADH تولید کند. NADH الکترون های خود را تا زمانی که عنصر زنجیره نهایی یعنی اکسیژن است به میتوکندری اهدا می کند. انرژی آزاد شده توسط NADH در طول انتقال الکترون برای تولید ATP استفاده می شود.

به ناچار، کاهش تولید آدنوزین تری فسفات (ATP) همراه با اختلال در عملکرد پمپ های سدیم-پتاسیم و کلسیم که مستقیماً وابسته به ATP هستند، وجود دارد. خرابی پمپ‌های Na + K + ATPase باعث حفظ سدیم در سلول‌ها می‌شود و فعالیت پمپ‌های مبدل سدیم-هیدروژن (پمپ‌های Na plus -H plus) را کاهش می‌دهد. به همین ترتیب، پمپ های کلسیم (پمپ های Ca2 به علاوه -ATPase) روی شبکه آندوپلاسمی نیز ناکارآمد می شوند و بازجذب کلسیم را محدود می کنند. در سلول ها، تجمع یون های هیدروژن، سدیم و کلسیم باعث هیپراسمولاریته می شود که منجر به جریان آب به داخل سیتوپلاسم و تورم سلولی همراه با ادم اندام می شود. حفظ هیدروژن pH سلولی را کاهش می‌دهد و منجر به اختلال در فعالیت آنزیم و تجمع کروماتین هسته‌ای، با آسیب DNA، اسیدوز و تغییر سنتز پروتئین می‌شود [10]

این شواهد از اختلال عملکرد متابولیک به عنوان یک محرک IRI حاکی از نقش مهم ATP در طول حفظ اندام است. حالت ایسکمیک باعث ایجاد بی هوازی می شودمتابولیسم، منجر به سطح پایین تر تولید ATP و شکست کانال های تبادل یونی، به موازات تجمع سوکسینات می شود [11]. این تغییرات با باز شدن منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری (MPT) همراه است که پتانسیل غشای میتوکندری را از بین می برد و تولید ATP را بیشتر مختل می کند [12].

از آنجایی که ATP ارز انرژی سلول ها است، کاهش قابلیت زنده ماندن و آسیب منجر به تخلیه ATP می شود. این را می توان به طور غیرمستقیم از افزایش غلظت هیپوگزانتین خارج سلولی، یک واسطه مرکزی درمتابولیسمATP؛ بنابراین، آسیب سلولی ثانویه به کاهش ATP را می توان از هیپوگزانتین خارج سلولی نیز اندازه گیری کرد، که به راحتی می تواند از غشای سلولی عبور کند.

با توجه به موارد فوق، سلول کند می شودمتابولیسمدر شرایط هیپوترمی، می تواند آسیب سلولی و عواقب کشنده را نجات دهد. با کاهش دما و سلولیمتابولیسم، استفاده از اکسیژن و میزان کاهش در بسترهای انرژی مانند ATP به طور موازی کاهش می یابد. در دمای هیپوترمی (4 ◦C)، میزان متابولیسم 10 درصد از دمای طبیعی فیزیولوژیکی است و نرخ واکنش های شیمیایی مورد علاقه 40 درصد است که در اندام های پرفیوژن در دمای بدن (37 درجه سانتیگراد) است. معادله تی هاف علاوه بر این، رابطه آرنیوس بیان می‌کند که با کاهش دما، تحریک حرارتی مولکول‌ها و برهمکنش‌های شیمیایی آنها نیز کاهش می‌یابد [12].

سایر رویدادهای بیوشیمیایی در طول ایسکمی رخ می دهد که بلافاصله به آسیب ایسکمیک کمک نمی کند، اما بعداً یک آبشار از رویدادهای سمی را در زمان اکسیژن رسانی مجدد با خونرسانی مجدد خون فعال می کند و به این ترتیب آسیب بافتی قبلی را تشدید می کند.

در جریان خونرسانی مجدد، بازیابی خون، تغییر ساختار اکسیژن را با عنوان یک الکترون مشخص می کند. این "آنیون سوپراکسید"، اولین گونه اکسیژن فعال (ROS) تولید می کند. هنگامی که تولید ROS افزایش می یابد، آسیب اکسیداتیو به طور موازی دنبال می شود و اگر مکانیسم های ترمیم سلول ناکافی باشد، به عنوان مثال، سیستم های آنتی اکسیدانی برای از بین بردن فقدان واسطه واکنشی یا اجرا نشدن مجدد، ضایعات متعاقب آن به اسکلروز گلومرولی تبدیل می شوند، که باعث از بین رفتن برگشت ناپذیر می شود. که سلول زنده می ماند.

در میان مولدهای احتمالی ROS، عمدتاً اکسیدوردوکتازها، توجه ویژه باید به نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید هیدرید میتوکندری (NADH) و نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات (NADPH) اکسیداز باشد. جالب توجه است، بر خلاف سایر آنزیم هایی که ROS ثانویه به فرآیند کاتالیزوری خاص خود تولید می کنند، NADPHoxidase در واقع تنها آنزیمی است که وظیفه اصلی آن تولید ROS است [13]. علاوه بر این، به ویژه برایکلیهمنشاء اولیه ROS در قشر کلیه، خود NADPH اکسیداز است [14،15].

با جزئیات بیشتر، NADPH هیدروژن ها را به گلوتاتیون و تیوردوکسین ها اهدا می کند، که به نوبه خود توسط گلوتاردوکسین ها، پراکسیردوکسین ها و گلوتاتیون پراکسیدازها برای خنثی کردن ROS، با کسب پتانسیل کاهشی استفاده می شوند. بنابراین، NADPH را می توان به عنوان اهداکننده نهایی قدرت تقلیل به سیستم های آنتی اکسیدانی و جاذب کننده های تجمع واسطه های واکنش سمی در نظر گرفت.

NADPH را می توان به روش های متعددی تولید کرد، از جمله چرخه کاتالیز شده توسط آنزیم های موضوعی، ایزوسیترات دهیدروژنازها، و دهیدروژنازهای فولات. با این حال منبع اصلی دو آنزیم از شاخه اکسیداتیو مسیر پنتوز فسفات (PPP) است: 6-فسفوگلوکونات دهیدروژناز (6PG) و آنزیم محدود کننده سرعت PPP گلوکز {{3}فسفات دهیدروژناز (G6PD) [16]. ].

3. پیامدهای آسیب خونرسانی مجدد ایسکمیک

تظاهرات بالینی آسیب ایسکمی- پرفیوژن مجدد متنوع است. از نظر پاتولوژیک، ایسکمیک حادکلیهآسیب (AKI) با آسیب های کشنده و کشنده به لوله های داخلی، به ویژه در لوله های پروگزیمال مشخص می شود. به نظر می رسد پودوسیت ها، سلول های اپیتلیال گلومرولی بسیار متمایز که در بیرونی ترین لایه سد فیلتراسیون گلومرولی قرار دارند، بیشتر مستعد آسیب هستند. پیوندهای پودوسیت‌ها با سلول‌های اطراف در هم تنیده می‌شوند تا دیافراگم شکافی را تشکیل دهند که نشان‌دهنده محافظت نهایی برای جلوگیری از از دست دادن بیش از حد پروتئین از فیلتر گلومرولی است [17].

همانطور که در بالا ذکر شد، استرس اکسیداتیو می تواند باعث مرگ سلولی شود. این در واقع در لوله های کلیوی بیماران AKI نشان داده شده است.کلیه ها; اگر آسیب پایدار باشد اما کشنده نباشد، لوله های کلیوی دارای ظرفیت ترمیم هستند و با توجه به ظرفیت مخزن خود، عمدتاً به کیفیت خود کلیه مربوط می شود، به عنوان مثال، اهداکننده زنده در مقابل ECD یا DCD، یا اهداکنندگان جوان در مقابل اهداکنندگان مسن، پارانشیم کارآمد با بافت فیبروتیک جایگزین می شود، با پیشرفت به سمت کمبود مزمن [18،19] و از دست دادن ظرفیت فیلتراسیون.

بیماری سیستانش-کلیه

3.1. عملکرد پیوند تاخیری

عملکرد پیوند کلیه پس از پیوند معمولاً به عنوان عدم عملکرد فوری، تاخیری (DGF) یا عدم عملکرد اولیه (PNF) تعریف می شود. اکثر مراکز DGF را به عنوان نیاز برای دیالیز در هفته اول پس از پیوند تعریف می کنند.

تشخیص بر اساس برون ده ادرار کم، کاهش آهسته سطح کراتینین سرم و افزایش بی ثباتی متابولیک است. تعریف DGF عملکردی (f-DGF) شامل عدم کاهش سطح کراتینین سرم به میزان حداقل 10 درصد در هر روز برای سه روز متوالی در هفته اول پس از پیوند است، اما شامل بیمارانی که رد حاد یا مسمومیت با مهارکننده کلسینورین دارند نمی شود. در بیوپسی ثابت شده است [20].

آسیب به پودوسیت ها در لوله ها، که به عنوان نکروز حاد توبولی (ATN) نیز شناخته می شود، عمدتاً توسط IRI ایجاد می شود، علت اصلی DGF پس از پیوند در نظر گرفته می شود [21]. DGF بر پیامدهای کوتاه مدت و بلندمدت تأثیر دارد، خطر رد حاد (AR)، اسکار پارانشیم و کاهش عملکرد پیوند و بقا را افزایش می دهد. همچنین هزینه بستری قابل توجهی دارد، با عوارض کلی دریافت کننده بالاتر [6]. نرخ DGF به طور معمول بر یک سوم اهداکنندگان فوت شده تأثیر می گذاردکلیهپیوندها [22] و وابسته به کیفیت ذاتی اندام هستند، با بروز کلی کمتر برای اندام های با کیفیت بالا، به عنوان مثال آنهایی که از اهداکنندگان زنده بازیابی می شوند [23].

3.2. رد حاد

اثرات ایسکمی اندام، یعنی از دست دادن ATP و افزایش تولید ROS ثانویه به بی هوازیمتابولیسم،منجر به تجمع اسید لاکتیک، عملکرد نادرست Na + K + ATPases و آسیب اکسیداتیو می شود. علاوه بر این، استرس ناشی از خونرسانی مجدد خون بافت آسیب دیده می تواند به طور متناقضی باعث تشدید تولید ROS و میزان کل آسیب داخل سلولی شود، بنابراین IRI ممکن است سرعت پاسخ التهابی را در نتیجه مرگ سلولی افزایش دهد که کموکاین ها و سایر مولکول های سمی را آزاد می کند. این آزادسازی درون سلولی به عنوان یک تهدید برای ارگانیسم توسط گیرنده های سیستم ایمنی ذاتی که سلول ها و واسطه های التهابی را فعال می کنند، هدف قرار می گیرد. بنابراین، اندام هایی با آسیب ایسکمیک پایدار نیز توسط سیستم ایمنی با اثر هم افزایی منفی در بهبود پیوند مورد حمله قرار می گیرند. در حقیقت شواهدی وجود دارد که التهاب ناشی از آسیب IRI ممکن است بهبود عملکردی را بدتر کند و ممکن است سلول‌های اندریتیک را تحریک کند تا بالغ شوند، آنتی ژن بافت پیوند را قطع کرده و به سیستم لنفاوی مهاجرت کنند. در این شرایط، مسیر معمول به طور کلی شامل ارائه آنتی ژن به سلول های T، با فعال شدن سیستم ایمنی تطبیقی ​​و یک واکنش ایمنی پایدار، به نام AR در برابر پیوند پیوند شده است.کلیه، هر دو به شکل اجزای هومورال و/یا سلولی [24].

4. تکنیک های نگهداری

4.1. ذخیره سازی سرد استاتیک

حفظ اندام به ذخیره استاتیک سرد (SCS) برای به حداقل رساندن آسیب در خارج از بدن از زمان بازیابی و تا زمان پیوند، زمانی که عروق مجدد با خون گیرنده، اندام را به شرایط متابولیک طبیعی برمی گرداند، به حداقل رسانده است. روش متداول در سراسر جهان به دلیل سادگی و هزینه مرتبط نسبتا کم [25]. عملا، در سایت بازیابی،کلیهبرای از بین بردن خون با محلول نگهدارنده سرد شسته می شود و خنک می شود. سپس در محلولی که با یخ خرد شده احاطه شده است ذخیره می شود.

راه‌حل‌های نگهداری متعددی در تجارت وجود دارد که همگی با یک اصل مشترک برای محدود کردن و به طور بالقوه جلوگیری از آسیب‌های بافتی که در بالا توضیح داده شد، ثانویه به آسیب ایسکمیک دارند. فرمول اصلی وجود یک غیرقابل نفوذ برای مقابله با ادم و ایجاد ثبات برای اسکلت سلولی و همچنین یک بافر با ترکیب الکترولیت متعادل برای جلوگیری از تجمع اسیدوز داخل سلولی و به حداقل رساندن تورم سلولی است. غلظت سدیم و پتاسیم متغیر است و با توجه به اینکه سطح الکترولیت بالاتر باشد، به ترتیب به عنوان خارج سلولی یا داخل سلولی طبقه بندی می شوند [26].

حفظ سرما بر این اصل استوار است که خنک کردن یک اندام فرآیندهای آنزیمی و اثرات مضر فاز بی هوازی را مهار می کند. با کاهش دمای 10 درجه سانتیگراد، کاهش 2-3- برابری در سلول وجود دارد.متابولیسمبه موازات هم اتفاق می افتد و منجر به کاهش آهسته تر ATP [27] می شود و بنابراین به سلول اجازه می دهد مدت طولانی تری خارج از بدن انسان زنده بماند. ذخایر ATP اندام توسط ذخیره سازی سرد تخلیه می شوند و علیرغم اینکه هیپوترمی برخی از اثرات مضر کاهش ATP را از بین می برد [14]، آسیب اندوتلیال پیوند و پاسخ های التهابی افزایش می یابد که میزان آن به طول مدت نگهداری در سرد مربوط می شود [9] .

عملکرد سیستانچ-کلیه

4.2. حفظ دینامیک

مفهوم حفظ پویا در مکانیسم پرفیوژن فعال اندام در مقابل محلول حفظ استاتیک در انبار با یخ خرد شده نهفته است. با توجه به تنظیم دما، ما به طور عمده می توانیم دو سناریو مختلف را تشخیص دهیم: هیپوترمیکور نرموترمیکپرفیوژن ماشینی. آنها به طور فزاینده ای مورد استفاده قرار می گیرند، به ویژه برای اندام های بازیابی شده از DCD و ECD. یک متاآنالیز اخیر به طور سیستماتیک شواهدی را برای زنده ماندن و بروز آسیب خونرسانی مجدد درکلیه هاحفظ شده با MP در مقابل SCS [25]، نشان دهنده شواهدی از نتایج بهبود یافته در مقابل SCS، یعنی کاهش DGF و PNF و افزایش بقای 1- ساله پیوند.

هدف از حفظ پویا با MP تسهیل بازسازی سلولی استمتابولیسمبرعکس، توسط SCS آسیب دیده است. علاوه بر این، این امکان وجود دارد که به طور مستقیم مایع پرفیوژن را با ارائه درمان‌های بازسازی کننده ارگان‌ها تغییر دهید. در این سناریوی منحصربفرد، با ایجاد یک پلتفرم جداشده ازمایشگاهی با اندام فعال متابولیک، درمان‌هایی که آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد را هدف قرار می‌دهند، می‌توانند مستقیماً به اندام تحویل داده شوند و قرار گرفتن در معرض دریافت‌کننده سیستمیک را محدود کنند. در این راستا، جدای از اجرای اکسیژن [28]، داروهای دیگری مانند پروستاگلاندین، آنتی بیوتیک ها، بی کربنات و هپارین و همچنین سلول های مزانشیمی در یک کارآزمایی پیش بالینی اخیر توصیف شده اند [29].

4.2.1. هیپوترمیکپرفیوژن ماشینی

هیپوترمیکپرفیوژن ماشینی(HMP) بر اساس جریان پیوسته محلول نگهدارنده است که در یک مدار استریل در دماهای هیپوترمیک، یعنی بین 4 تا 7 درجه سانتیگراد، چرخش مجدد می یابد [6]. پرفیوژن به طور مستقیم به داخل پمپ می شودکلیهبه پاکسازی کامل خون و لخته کمک می کند و به این ترتیب نفوذ اجزای محلول پرفیوژن در پارانشیم را بهبود می بخشد. علاوه بر این، دینامیک جریان امکان ارزیابی زنده ماندن در زمان واقعی، و ارائه بالقوه بسترهایی برای حفظ فعالیت متابولیک، مانند عوامل دارویی یا مواد مغذی را فراهم می کند.

پمپ فعال محلول نگهدارنده بر خلاف ماهیت ساکن سردخانه است. این همچنین مداخله فعال تر پزشک را در نظارت بر آسیب اندام در مرحله ایسکمیک و در نهایت مداخله برای ترمیم آسیب، در صورت تشخیص، حفظ می کند [8]. در مورد SCS، HMP سرعت سلول را کند می کندمتابولیسمکاهش نیاز به اکسیژن و کاهش ATP. تحقیقات اضافی بر روی اثر محافظتی عروق HMP، با حفظ بالقوه تحریک همودینامیک اندوتلیوم، کاهش اسپاسم عروق، تسهیل بیان ژن‌های محافظ وابسته به جریان، و حفظ باز بودن بستر عروقی تمرکز دارد [30-32]. از این نظر، به نظر می رسد استفاده از جریان ضربانی در HMP عامل مهمی در اثرات HMP در مقابل جریان غیر ضربانی باشد تا از مزایای HMP در مقایسه با SCS اطمینان حاصل شود [6]. پارامترهای دینامیک پرفیوژن مربوط به جریان پرفیوژن از طریقکلیهو معمولاً در عمل بالینی از جمله سرعت پمپ پالس، دمای پرفیوژن، فشار پرفیوژن (سیستولیک، دیاستولیک و فشار متوسط)، شاخص جریان پرفیوژن (PFI) و مقاومت عروقی داخل پارانشیمی استفاده می‌شود.

شواهد بررسی آنالیز پرفیوژن از HMPکلیه هادر مقایسه با شستشوی محلول از کلیه های ذخیره شده SCS نشان داد که، پس از HMP، کلیه ها به طور قابل توجهی بیان سیتوکین های پیش التهابی را در مقایسه با کنترل های SCS کاهش داده اند، که مکانیسم غیرمستقیم برای HMP فراهم می کند تا امکان کاهش فعال شدن لکوسیت ها و کاهش التهاب فعال IRI را در طول جریان خون مجدد فراهم کند [33] . با این حال، هنوز باید اثر کلی HMP مشخص شود، زیرا ممکن است اجزای اضافی برای مزایای بالقوه بیشتر بررسی شوند. برای مثال، یک کارآزمایی کنترل‌شده تصادفی‌سازی‌شده اخیر [28] نشان داده است که افزودن اکسیژن فعال به پرفیوژن تنها منجر به اثر مفیدی بر روی HMP در کلیه‌های دریافت‌شده از اهداکنندگان 50 ساله یا بالاتر یا پس از مرگ گردش خون می‌شود. بهبود نشان داده شده در 12-ماه eGFR در کلیه‌های پیوندی که تحت اکسیژن‌رسانی در طول HMP قرار می‌گیرند، مسیری را به سمت شانس واقعی بازسازی قبل از پیوند می‌سازد و به طور فعال آسیب ایسکمیک را در نتیجه سلول بی‌هوازی متضاد می‌کند.متابولیسم.

علاوه بر قابلیت نظارت بر دینامیک پرفیوژن، از پرفیوژن در گردش می توان برای سطوح آسیب و بیومارکرهای آسیب نمونه برداری کرد. در هر دو مورد، دینامیک پرفیوژن و تجزیه و تحلیل پرفیوژن بیوشیمیایی در ارزیابی زنده ماندن اندام و تناسب اندام برای پیوند عضو توصیف شده است [34].

4.2.2. نورموگرمیکپرفیوژن ماشینی

نورموگرمیکپرفیوژن ماشینیهدف (NMP) حفظ اندام تحت یک تنظیم دمای فیزیولوژیکی، برای ادامه فرآیندهای بیوشیمیایی ذاتی سلولی است.متابولیسم، خارج از بدن انسان NMP ex vivo باید از پرفیوژن منطقه‌ای نرموترمیک درجا متمایز شود، که شامل استفاده از اکسیژن‌رسانی غشایی خارج از بدن در اهداکنندگان پس از مرگ گردش خون است، اما با اندام‌هایی که هنوز در بدن اهداکننده هستند.

پرفیوژن مداوم ازکلیهدر دماهای گرمتر (34 تا 37 درجه سانتیگراد) با تحویل مواد مغذی و اکسیژن مزیت جلوگیری از آسیب هیپوترمی و هیپوکسی را دارد، بنابراین به نظر می رسد NMP محیط فیزیولوژیکی تری ایجاد می کند و در عین حال کلیه را حفظ می کند. علاوه بر این، ممکن است به بهبودی کمک کند و از بروز آسیب بیشتر قبل از خونرسانی مجدد با خون انسان جلوگیری کند [35]. در مورد HMP، حفظ دینامیک با NMP به طور مستقیم برتری خود را در مقایسه با SCS در هر دو محیط بالینی و تجربی نشان می دهد [36،37].

عملکرد سیستانش-کلیه

برای بازیابی کامل متابولیسم سلولی در طول نگهداری و قبل از اینکه پیوند واقعاً توسط خون گیرنده پیوند و پرفیوژن شود، لازم است که اندام با مواد مغذی و اکسیژن تأمین شود، بنابراین یک حامل اکسیژن، معمولاً گلبول های قرمز، مورد نیاز است. همچنین شواهد فزاینده ای از پرفیوزات های بدون سلول، مانند آنهایی که از حامل های اکسیژن مبتنی بر هموگلوبین استفاده می کنند، وجود دارد که می تواند یک جایگزین مقرون به صرفه باشد [38].

در نورموترمی و در حضور اکسیژن، سلولیمتابولیسمرزومه ها، دلالت بر احتمال بالاتری برای ارزیابی آسیب اندام و همچنین عملکرد باقی مانده دارد [27]. برای مثال، جنبه ماکروسکوپی کلی، و همچنین جریان پرفیوژن و تولید ادرار، امتیازی است که به طور فزاینده ای برای پیش بینی عملکرد پیوند پس از پیوند استفاده می شود [36] .

در حال حاضر، بیشتر شواهد موجود نورموگرمیک را بررسی می کنندکلیهدر طی یک دوره کوتاه (معمولاً 1 ساعت) قبل از پیوند، به دلیل نیاز مداوم، محلول را با مواد مغذی و مواد افزودنی شارژ کنید و در نهایت جایگزین محصولات دفعی شود.متابولیسماز سلول ها همچنین توصیفی از کلیه‌های انسان، که قابل پیوند تلقی نمی‌شوند، وجود دارد که به‌مدت 24 ساعت از طریق یک مدار گردش ادرار به صورت طبیعی پرفیوژن شده‌اند [39].

عملاً پس از بازیابی، کلیه با محلول پرفیوژن سرد شستشو داده می شود و یا بلافاصله روی دستگاه قابل حمل پرفیوژن می شود.پرفیوژن ماشینیدستگاه، یا با استفاده از SCS موقت به بیمارستان گیرنده برای پرفیوژن در محل منتقل شود. Ex vivo NMP [40] از طریق بای پس قلبی ریوی کودکان و اکسیژن ساز غشایی برای ارائهکلیهبا گلبول های قرمز اکسیژن دار که در کریستالوئید در دمای 37 درجه سانتیگراد معلق هستند. همانطور که برای مورد HMP، پارامترهای دینامیک پرفیوژن امکان ارزیابی زنده بودن را فراهم می کند و ظاهر ماکروسکوپی پرفیوژن و تولید ادرار اطلاعاتی را در مورد وضعیت عملکردی پارانشیم ارائه می دهد [41]. علاوه بر قابلیت نظارت بر دینامیک پرفیوژن، از پرفیوژن (یا ادرار) در گردش می توان برای سطوح بیومارکرهای آسیب و آسیب نمونه برداری کرد.

5. ارزیابی دوام از طریق پرفیوژن ماشین

با افزایش تدریجی بیماری‌های همراه (دیابت، سندرم متابولیک، بیماری عروق کرونر قلب) که بر کاندیداهای لیست انتظار [42] و خطرات کلی مرتبط با آن‌ها برای ایجاد عوارض بعد از عمل، همراه با افزایش سن جمعیت ESRD تأثیر می‌گذارد، پیامدهای مضر عوارض مرتبط با عملکرد ضعیف پیوند کاشته شده می تواند آستانه پذیرش خطر متفاوتی برای گیرندگان مختلف داشته باشد [43]. به عبارت دیگر، دانستن خطر ایجاد عملکرد ضعیف پیوند در زمان واقعی فرآیند حفظ، با امکان اندازه گیری موجودیت آسیب دیده و همچنین امکان بازیابی آن با یا بدون بازسازی، اطلاعات عینی بیشتری را برای انتخاب یک گیرنده خاص برای یک خاصکلیهو در نتیجه به دنبال تطابق بهتر اهداکننده و گیرنده در تلاش برای ادامه گسترش استخر اهداکنندگان اندام است. جدول 1 مروری بر پرکاربردترین روش‌های ارزیابی قابلیت بقای کلیه در طول نگهداری از طریق MP (از جدیدترین تا قدیمی‌تر تا سال 2000) را نشان می‌دهد.

جدول 1. پارامترهای ارزیابی قابلیت حیات در شرایط خارج از محلپرفیوژن ماشینی. افسانه: AAP: آلانین آمینوپپتیداز. ATP: آدنوزین تری فسفات؛ DBD: اهدا کننده پس از مرگ مغزی. COR: گرم شدن مجدد اکسیژن دار کنترل شده. DCD: اهداکننده پس از مرگ قلبی. ECD: اهداکننده معیارهای توسعه یافته. FABP: پروتئین اتصال دهنده به اسیدهای چرب؛ FMN: مونونوکلئوتید فلاوین. GFR: نرخ گلومرولی فیلتراسیون. GST: گلوتاتیون S-ترانسفراز. HMP: پرفیوژن دستگاه هیپوترمیک؛ H-FABP: پروتئین اتصال دهنده به اسیدهای چرب از نوع قلب؛ IL: اینترلوکین؛ LPOP: محصولات پراکسیداسیون لیپیدی؛ LDH: لاکتات دهیدروژناز. KIM{5}}:کلیهمولکول آسیب-1;MDA: مالون دی آلدئید. mRNA: RNA پیام رسان. miRNA: microRNA; NAD: نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید. NAG:N-استیل-D-گلیکوزامینیداز. NGAL: لیپوکالین مرتبط با ژلاتیناز نوتروفیل. NMP: پرفیوژن دستگاه نورموگرمیک؛ SNM: زیر نرمال گرماپرفیوژن ماشینی; TBARS: مواد واکنش دهنده تیوباربیتوریک اسید.

فهرستی از شواهد در ابزارهای موجود در زیر گزارش شده است:

(1) در طول NMP ظاهر ماکروسکوپی پیوند پرفیوژن در دسترس است: امتیاز ارزیابی کیفیت (QAS)، بر اساس ظاهر ماکروسکوپی، میانگین جریان خون کلیوی و برون ده ادرار کل است [41].کلیه هااز 1 تا 5 درجه بندی می شوند که 1 تا 3 امتیاز برای پیوند مناسب در نظر گرفته می شود: نمره 1 نشان دهنده کمترین آسیب و 5 شدیدترین است. به طور دقیق تر، امتیاز با ترکیبی از پارامترهای ارزیابی پرفیوژن در 60 دقیقه از شروع ایجاد می شود. : درجه I، پرفیوژن عالی یا صورتی جهانی. درجه II، پرفیوژن متوسط ​​با ظاهر لکه‌ای صورتی/بنفش که در طول NMP باقی می‌ماند یا بهبود می‌یابد. درجه III، پرفیوژن ضعیف، متشکل از لک‌های جهانی و ظاهر بنفش/سیاه به طور مداوم در سراسر NMP. علاوه بر این، آستانه جریان خون کلیوی (<50 ml="" per="" min="" per="" 100="" g)="" and="" total="" urine="" output=""><43 ml="" per="" min="" per="" 100="" g)="" give="" additional="" single="" points="" each="" to="" be="" combined="" with="" the="" macroscopic="" grades="" (i-iii)="" for="" the="" final="" assessment="">

(2) فشار، جریان، و خوانش مقاومت اندازه گیری شده در طول MP به عنوان ارزیاب زنده بودن استفاده می شود، اگرچه نمی توان آنها را به عنوان معیار مستقل در نظر گرفت، زیرا ارزش پیش بینی نسبی آنها پایین است. منطق استفاده از پارامترهای پرفیوژن بر ساختار خود سیستم عروقی کلیوی، بسیار غنی از شبکه مویرگی با عملکرد فیلتراسیون است [77]. انتشار مواد منقبض کننده عروق از این شبکه مویرگی (اندوتلیوم تک لایه) به دنبال حملات ایسکمیک و التهابی، تجمع گلبول های قرمز و میکرو ترومبوز را تعیین می کند و در نهایت منجر به کاهش جریان و افزایش مقاومت در پیوند می شود [26]. علاوه بر این، هیپوکسی مستقیماً مسئول فعال‌سازی سلول‌های اندوتلیوم است و به‌طور هم‌افزایی به یک فنوتیپ پیش‌انعقادی و پیش‌التهابی عروق کلیوی، با اختلال در جریان خون، و افزایش نفوذ لکوسیت‌ها، همراه با کاهش بیشتر کمک می‌کند.کلیهعملکرد. بر این اساس، افزایش مقاومت عروق کلیوی و جریان داخل پارانشیمی کم، بیانگر آسیب بافت هستند.

(3) مصرف گلوکز: تفاوت بین غلظت ورودی شریانی و خروجی وریدی می تواند تنفس هوازی و فعالیت انرژی را تخمین بزند.کلیهسلول ها. چندین روش برای اندازه گیری مصرف گلوکز توصیف شده است، از جمله پروفایل های متابولیک از طریق طیف سنجی MR غیر تهاجمی [78]. منطق تخمین زنده ماندن سلول ها با توجه به استفاده متابولیکی آنها از منابع انرژی کربوهیدرات است، زیرا از نظر فیزیولوژیکی زمانی رخ می دهد که اندام در بدن انسان باشد. الگوی خاموش شدن متابولیک مخصوص کلیه است که از استرس اکسیداتیو رنج می برد و به سمت تولید انرژی بی هوازی حرکت می کند، در حالی که پرفیوژن کلیه کاهش می یابد.

(4) مصرف اکسیژن: غلظت اکسیژن خون برای ارزیابی غیرمستقیم فعالیت میتوکندری اندازه گیری می شود: یک رابطه خطی بین بازجذب سدیم به اضافه و مصرف اکسیژن وجود دارد، در واقع، بازجذب سدیم به علاوه توسط یک وابسته به انرژی واسطه می شود (Na به علاوه /K پلاس). ATP-pump) فرآیند [12]. مطالعات اخیر نشان داده است که تجویز اکسیژن در طول HMP باعث افزایش مصرف اکسیژن از سلول ها و بهبود آن می شودکلیهعملکرد (GFR) در کلیه های پیوندی [28]. فرمول های مختلفی در حال حاضر استفاده می شود که در پارامترهایی که باید در نظر گرفته شوند، متفاوت هستند [55]. به طور جداگانه، برای تخمین محاسبه با توجه به محدوده دما، همانطور که قبلاً ذکر شد، سلول مهم است.متابولیسمبا کاهش دما کند می شود، بنابراین نیاز به اکسیژن در شرایط هیپوترمی با دمای بدن متفاوت است. علاوه بر این، مصرف اکسیژن در طول NMP به غلظت اکسیژن ارائه شده به خود کلیه بستگی دارد [79].

(5) اندازه گیری محصولات گلیکولیز نهایی. کمبود اکسیژن باعث تجمع متابولیت‌های خاص می‌شود [80]: سوکسینات/پیرووات، NADH، لاکتات (شکل 1). اندازه‌گیری آسیب بافتی و متابولیسم بی‌هوازی تخمینی یک ویژگی اصلی در اندام‌های ایسکمیک است که با میزان زمان ایسکمی گرم همبستگی دارد، به عنوان مثال در مورد DVDها.

(6) اندازه گیری کاهش ATP یا نسبت ATP/ADP، به عنوان ویژگی کلیدی برای تعیین ifcellمتابولیسمعمدتا اکسیداتیو یا گلیکولیتیک است. با بلوک Na + / K + ATPasesblock، هجوم Ca2 به علاوه آزاد به سلول ها و فعال شدن فسفولیپازها پیامدهای مستقیم کاهش تولید ATP است [12]. اثر غیرمستقیم دیگر نیز افزایش غلظت فلزات واسطه به عنوان آهن آزاد است زیرا اتصال آن به پروتئین های حامل (ترانسفرین، فریتین) نیز با کاهش انرژی مهار می شود. در این شرایط، آبشار رادیکال‌های آزاد اکسیژن نیز فعال می‌شود و چرخه معیوبی را ایجاد می‌کند که در آن تولید اکسید نیتریک (NO)، یکی دیگر از اندازه‌گیری‌های متداول بقای سلول، نیز افزایش می‌یابد [81]. NO همچنین تأثیر مستقیمی بر انقباض عروق دارد، بنابراین به پویایی پرفیوژن مربوط می شود.

(7) قابلیت حیاتکلیهدر حینپرفیوژن ماشینیهمچنین می توان با نمونه برداری از پرفیوزیت برای نشانگرهای زیستی آسیب سلولی اندازه گیری کرد [82]. در شرایط هیپوترمیک، معمولاً گلوتاتیون اس ترانسفراز (GST)، به عنوان کل-GST (t-GST) یا ایزوفرم های آن (آلفا-GST و pi-GST)، پروتئین اتصال دهنده به اسید چرب (FABP)، لاکتات دهیدروژناز استفاده می شود. (LDH) و سطوح لاکتات. در سناریوی نرموترمیک، بیشترین استفاده لیپوکالین مرتبط با نوتروفیلژلاتیناز (NGAL) و اندوتلین{8}} [39،83] است.

(8) میکرودیالیز: یک روش نمونه برداری از بافت با استفاده از یک پروب کوچک (به طور معمول با قطر 600 میکرومتر) با یک غشای نیمه تراوا در نوک. داخل غشاء برای حفظ یک گرادیان غلظت در سراسر غشاء بین مایع خارج سلولی و پروب پرفیوژن می شود. این یک جریان دیالیز خاص برای غلظت بافتی آنالیت ها، مانند گلوکز و لاکتات ایجاد می کند. شواهدی در ادبیات پایش in vivo در زمان واقعی وجود دارد که نشان می‌دهد استفاده از دستگاه میکرودیالیز آنلاین اطلاعاتی را در مورد وضعیت متابولیک اندام‌ها در طول نگهداری ارائه می‌دهد [84].

(9) پروفایل mRNA: بازیابی متابولیک معیوب پس از خونرسانی مجدد به طور مستقیم با عملکرد پیوند تاخیری مرتبط است و شواهدی از برخی از ایسکمی های القایی وجود دارد که می توانند به عنوان پیش بینی کننده آسیب بافت مورد استفاده قرار گیرند [85]. بیان mRNA اختصاصی چندین آنزیم گلیکولیتیک و گلوکونوژنیک می تواند گلوکز کلیه را ارزیابی کند.متابولیسمیا میزان التهاب و تولید سیتوکین، ثانویه به توهین ایسکمیک.

(10) سطوح مونونوکلئوتید فلاوین (FMN) در پرفیوژن سلولی پس از 30 دقیقه پرفیوژن هیپوترمیک، در نتیجه میتوکندری آسیب دیده که محتوای خود را در سیتوپلاسم آزاد می کند [44]. از نظر فیزیولوژیکی، FMN به صورت غیرکووالانسی به یک زیرواحد کمپلکس میتوکندری I متصل می‌شود و تفکیک آن با انتشار در سطح سیتوپلاسمیک، اثر آسیب ایسکمیک است، جایی که MPT آسیب می‌بیند، با تولید ROS و افزایش سمیت [86] .

علائم نارسایی سیستانچ کلیه

6. نتیجه گیری

توسعه فناوری پرفیوژن اندام پویا امکان ارزیابی سلول های پارانشیمی را به طور قابل توجهی افزایش داده استمتابولیسمدر طول نگهداری، بنابراین یک ابزار اضافی برای در نظر گرفتن زنده ماندن اندام ارائه می دهد، به ویژه برای اندام هایی که از معیارهای پذیرش گسترده تر بازیابی شده اند، به عنوان مثال، ECDs و DCDs. به این ترتیب، شواهدی مبنی بر یک شانس واقعی برای گسترش مخزن اندام، از طریق انواع رویکردهای MP، با تنظیم هر پارامتر حفظ (دما، اکسیژن و/یا تحویل مواد مغذی، مکان) به هر اندام مختلف، بر اساس آسیب ایسکمیک احتمالی

مفهوم حفظ پویا به خودی خود برای اندام مفید استمتابولیسمبه طور مستقیم بر ریز عروق کلیوی تأثیر می گذارد و در نتیجه انقباض ایسکمی عروقی ناشی از آن را کاهش می دهد. این را می توان از طریق پارامترهای پرفیوژن افزایش مقاومت کلیوی و اختلال در جریان داخل پارانشیمی تخمین زد. علاوه بر این، چندین روش غیرمستقیم، مانند مصرف اکسیژن و گلوکز، کاهش/تولید ATP، لاکتات و غلظت نشانگرهای زیستی می‌توانند بینشی از وضعیت فعلی انرژی اندام برای پیشبرد مداخلات بازسازی ارائه دهند. با این حال، تا به امروز، درک کاملی از مکانیسم های تنظیم کننده آسیب سلولی ایسکمیک وجود ندارد، بنابراین ارزیابی کامل زنده ماندن در جریان پرفیوژن اندام پویا در دسترس نیست.

به طور خلاصه، هرچه اطلاعات بیشتر مربوط به ارزیابی زنده ماندن در طول حفظ اندام ارائه شود، همانطور که در مورد MP در مقایسه با SCS، بالاترین دقت پیش‌بینی عملکرد آینده یک پیوند داده شده است. مطالعات بیشتر برای کاهش کاهش پیشنهاد اندام نامناسب، احتمالاً ادغام یک رویکرد چند رشته‌ای برای تکمیل داده‌های بالینی یا omics با متغیرهای مورد بررسی از طریق فناوری MP ضروری است.

مشارکت نویسنده: Conceptualization، MIB، و VD. روش، MIB; منابع، MIB، FT و MIA؛ مدیریت داده، MIB و FT. نوشتن - آماده سازی پیش نویس اصلی، MIB; نوشتن - بررسی و ویرایش، FT، MIA و VD. نظارت، VD; کسب بودجه، VD همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کردند.

بودجه: این تحقیق توسط دانشگاه ساپینزا رم حمایت شده است.

بیانیه هیئت بررسی نهادی: این مطالعه با استفاده از داده های منتشر شده از پایگاه های داده موجود که بر اساس معیارهای سازمان تحقیقات بهداشتی، نیازی به بررسی و تأیید اخلاقی متناسب یا کامل ندارد، در دسته تحقیقات قرار می گیرد.

بیانیه رضایت آگاهانه: قابل اجرا نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها: داده های حمایت کننده از این بررسی در سراسر متن ارائه شده است.

تضاد منافع: نویسندگان هیچ گونه تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

اختصارات

رد حاد AR

AKI حادکلیهصدمه

نکروز حاد لوله ای ATN

ATNATP آدنوزین تری فسفات

اهدای DCD پس از مرگ گردش خون DGF عملکرد پیوند را به تاخیر انداخت

اهدا کننده معیارهای توسعه یافته ECD

ESRD مرحله نهایی بیماری کلیوی

G6PD 6-فسفات دهیدروژناز

نماینده مجلسپرفیوژن ماشینی

پرفیوژن دستگاه هیپوترمیک HMP

انتقال نفوذپذیری میتوکندری MPT

NADH نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید هیدرید

NADPH آدنین دی نوکلئوتید فسفات

نورموترمیک NMPپرفیوژن ماشینی

NO اکسید نیتریک

6PG 6-فسفوگلوکونات دهیدروژناز

شاخص جریان پرفیوژن PFI

مسیر پنتوز فسفات بدون عملکرد اولیه PNF

امتیاز ارزیابی کیفیت QAS

گونه های اکسیژن فعال ROS

سردخانه استاتیک SCS

WIT زمان ایسکمیک گرم

منابع

1. Wolfe, RA; اشبی، وی بی؛ میلفورد، EL; Ojo، AO; Ettenger، RE; Agodoa، LY; برگزار شد، PJ; Port، FK مقایسه مرگ و میر در همه بیماران تحت دیالیز، بیماران تحت دیالیز در انتظار پیوند، و دریافت کنندگان اولین پیوند جسد. N. Engl. جی.مد. 1999، 341، 1725-1730. [CrossRef] [PubMed]

2. کامی نسکا، دی. Ko'scielska-Kasprzak، K. چودوبه، ص. هالو ان، آ. مازانوفسکا، او. گومولوکیویچ، آ. Dzi ˛egiel، P. Drulis-Fajdasz, D.; میسکا، م. لپیسا، ا. و همکاران تأثیر از بین بردن ایسکمی گرم برکلیهآسیب در طول پیوند - مطالعه بالینی و مولکولی علمی Rep. 2016, 6, 36118. [CrossRef] [PubMed]

3. پیترز-سنگرز، اچ. Houtzager، JHE; هیمسکرک، MBA؛ Idu، MM; Minnee، RC; کلاسن، RW; Joor, SE; Hagenaars, JAM;Rebers, PM; Van Der Heide، JJH; و همکاران همودینامیک دهنده DCD به عنوان پیش بینی کننده نتیجه پس از پیوند کلیه عرب.آرکائول. Epigr. 2018، 18، 1966–1976. [CrossRef] [PubMed]

4. بندر، FK; براگ گرشام، جی ال. متزگر، RA; Dykstra، DM; Gillespie، BW; جوان، EW; دلمونیکو، فلوریدا؛ وین، جی جی؛ Merion، RM; Wolfe، RA; و همکاران ویژگی های اهدا کننده مرتبط با کاهش بقای پیوند: رویکردی برای گسترش مجموعه اهداکنندگان کلیه. پیوند 2002، 74، 1281-1286. [CrossRef] [PubMed]

5. لام، NN; بویین، دی جی؛ کوین، آر.آر. آستین، کامپیوتر; هملگارن، BR; کمبل، پی. Knoll، GA; تیبلز، لس آنجلس; یلماز، س. Quan، H.; و همکاران. مرگ و میر و عوارض درکلیهدریافت کنندگان پیوند با پیوند ناموفق: یک مطالعه کوهورت همسان. می توان. J. کلیه سلامت دیس. 2020, 7, 2054358120908677. [CrossRef]

6. بلینی، MI; چارالامپیدیس، اس. هربرت، PE; بوناتسوس، وی. کرین، جی. موثمی، ع. دور، FJMF; پاپالوآ، وی. نبض سردپرفیوژن ماشینیدر مقابل ذخیره سرد استاتیک در پیوند کلیه: یک تجربه مرکز واحد BioMed Res. بین المللی 2019, 2019,7435248. [CrossRef]

7. سونگ، RS; کریستنسن، LL; لیختمن، AB; گرینشتاین، اس ام. دور، DA; وین، جی جی؛ استگال، MD; دلمونیکو، فلوریدا؛ پورت، FKDeterminants of Discard of Expanded Criesteria Kidneys Donor: Impact of Biopsy and Machine Perfusion. عرب آرکائول. Epigr.2008, 8, 783-792. [CrossRef]

8. بلینی، MI; D'Andrea، V. حفظ اندام: کدام دما برای کدام اندام؟ J. Int. Med Res. 2019, 47, 2323–2325.[CrossRef]

9. موری، JE بازتاب در مورد اولین پیوند موفق کلیه. جهانی جی. سرگ. 1982، 6، 372-376. [CrossRef]

10. وو، ام.-ی. ییانگ، جی.-تی. لیائو، W.-T. تسای، AP-Y. چنگ، Y.-L. چنگ، P.-W. لی، سی.-ای. مفاهیم مکانیکی فعلی در ایسکمی و آسیب خونرسانی مجدد. سلول. فیزیول. بیوشیمی. 2018، 46، 1650-1667. [CrossRef]

11. چوچانی، ای.ت. پل، VR؛ گاود، ای. آکسنتیویچ، دی. ساندر، SY; راب، EL; لوگان، ا. نادتوچی، اس ام. Ord, EN; اسمیت، AC؛ و همکاران تجمع ایسکمیک سوکسینات آسیب خونرسانی مجدد را از طریق ROS میتوکندری کنترل می کند. طبیعت 2014، 515، 431-435. [CrossRef] [PubMed]

12. بلینی، MI; ییو، جی. نودرین، م. Papalois، V. اثر حفظ دمای بر روی کبد، کلیه، و بافت پانکراس ATPin حیوانات و مدل های انسانی بالینی. جی. کلین. پزشکی 2019، 8، 1421. [CrossRef] [PubMed]

13. چن، اس. منگ، X.-F. ژانگ، سی. نقش گونه‌های اکسیژن فعال با واسطه NADPH اکسیداز در آسیب پودوسیت. BioMed Res. Int.2013، 2013، 1-7. [CrossRef] [PubMed]

14. وانگ، دی. چن، ی. چابراشویلی، ت. اسلم، س. Conde، LJB; Umans، JG; Wilcox، نقش CS استرس اکسیداتیو در اختلال عملکرد اندوتلیال و پاسخ‌های تقویت‌شده به آنژیوتانسین II شریان‌های آوران از خرگوش‌های تزریق شده با آنژیوتانسین II. J. Am.Soc. نفرول. 2003، 14، 2783-2789. [CrossRef] [PubMed]

15. وانگ، ی. برانیکی، آر. نوئه، آ. حکیمی، S. سوپراکسید دیسموتاز: نقش دوگانه در کنترل آسیب ROS و تنظیم سیگنال ROS. J. Cell Biol. 2018، 217، 1915-1928. [CrossRef]

16. فرناندز-مارکوس، پی جی; Nóbrega-Pereira، S. NADPH: اکسیژن جدید برای نظریه پیری ROS. Oncotarget 2016, 7, 50814–50815.[CrossRef]

17. Shankland، SJ پاسخ پودوسیت به آسیب: نقش در پروتئینوری و گلومرولواسکلروز.کلیهبین المللی 2006، 69، 2131-2147.[CrossRef]

18. چاولا، LS; کیمل، PL آسیب حاد کلیه و بیماری مزمن کلیه: یک سندرم بالینی یکپارچه. کلیه بین المللی 2012، 82516-524. [CrossRef]

19. Venkatachalam، MA; گریفین، کالیفرنیا؛ لان، آر. گنگ، اچ. سایکومار، پ. بیدانی، AK آسیب حاد کلیه: سکوی پرشی برای پیشرفت در بیماری مزمن کلیوی. صبح. جی. فیزیول. فیزیول. 2010، 298، F1078–F1094. [CrossRef]

20. Yarlagadda، SG; کوکا، اس جی; گارگ، تبر; دوشی، م. پوجیو، ای. مارکوس، RJ; پریخ، CR تنوع مشخص در تعریف و تشخیص عملکرد پیوند تاخیری: یک بررسی سیستماتیک. نفرول. شماره گیری کنید. پیوند. 2008، 23، 2995-3003. [CrossRef]

21. De Oliveira، BD; خو، ک. شن، تی. کالاهان، ام. کریلوک، ک. D'Agati، VD; تاتونتی، NP; باراش، جی. Devarajan, P. Molecularnephrology: انواع آسیب لوله ای حاد. نات. کشیش نفرول. 2019، 15، 599–612. [CrossRef] [PubMed]

22. پریکو، ن. کاتانئو، دی. سایق، م.ح. Remuzzi, G. تاخیر در عملکرد پیوند در پیوند کلیه. Lancet 2004, 364, 1814-1827.[CrossRef]

23. بلینی، MI; کورتنی، AE; McCaughan، JA پیوند کلیه اهداکننده زنده، بقای پیوند و گیرنده را در بیمارانی که چندین پیوند کلیه دارند، بهبود می بخشد. جی. کلین. پزشکی 2020، 9، 2118. [CrossRef] [PubMed]

24. Ponticelli, C. تاثیر زمان ایسکمی سرد بر نتیجه پیوند کلیه. کلیه بین المللی 2015، 87، 272-275. [CrossRef]

25. بلینی، MI; نودرین، م. ییو، جی. Papalois، V. پرفیوژن ماشینی برای حفظ اندام شکمی: بررسی سیستماتیک پیوندهای انسانی کلیه و کبد. جی. کلین. پزشکی 2019، 8، 1221. [CrossRef]

26. چن، ی. شی، ج. Xia، TC; خو، آر. او، X. Xia، Y. راه حل های حفظ پیوند کلیه: تاریخچه، پیشرفت ها، و مکانیسم ها. پیوند سلولی 2019، 28، 1472-1489. [CrossRef]

27. Hosgood, SA; هانتر، جی پی؛ نیکلسون، ML آسیب ایسکمیک سرد در پیوند کلیه. IntechOpen: لندن، بریتانیا، 2012.

28. جوخمانز، آی. برات، ا. دیویس، ال. هافکر، اچ اس. Leemkolk، FEMVD؛ Leuvenink، HGD؛ نایت، اس آر. پیرن، جی. Ploeg, RJ; Abramowicz, D.; و همکاران حفظ اکسیژن در مقابل پرفیوژن سرد استاندارد در پیوند کلیه (مقایسه): کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، زوجی، فاز 3. Lancet 2020، 396، 1653-1662. [CrossRef]

29. تامپسون، ER; بیتس، ال. ابراهیم، ​​IK; Sewpaul، A.; استنبرگ، بی. مک نیل، ای. فیگوایردو، آر. جیردلستون، تی. ویلکینز، جی سی؛ وانگ، ال. و همکاران ارائه جدید درمان سلولی برای کاهش آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد درکلیهپیوند. عرب Archaeol.Epigr. 2020. [CrossRef]

30. راوائولی، م. دی پیس، وی. آنجلتی، آ. کومایی، جی. واساری، ف. بالداسار، م. مارونی، ال. اودالدی، ف. فلانی، گ. کاراسنی، پ. و همکاران سیستم پرفیوژن ماشین جدید اکسیژن دار هیپوترمی در پیوند کبد و کلیه اهداکنندگان با معیارهای توسعه یافته: اولین کارآزمایی بالینی ایتالیایی. علمی 2020، 10، 6063. [CrossRef]

31. ون راین، ر. کریمیان، ن. ماتون، APM؛ Burlage، LC; Westerkamp، AC; برگ، APVD; دی کلاین، RHJ; دی بوئر، ام تی؛ لیسمن، تی. پرفیوژن دستگاه اکسیژندار هیپوترمیک دوگانه Porte، RJ در پیوندهای کبد اهدایی پس از مرگ گردش خون. BJS2017، 104، 907–917. [CrossRef]

32. شلگل، ا. کرون، پی. گراف، آر. دوتکوفسکی، پ. کلاوین، P.-A. تکنیک های پرفیوژن گرم در مقابل سرد برای نجات پیوند کبد جوندگان. جی.هپاتول. 2014، 61، 1267-1275. [CrossRef] [PubMed]

33. ژائو، دی.-ف. دونگ، کیو. Zhang، T. اثرات ذخیره سازی سرد استاتیک و پرفیوژن دستگاه هیپوترمیک بر عوامل استرس اکسیداتیو، مولکول های چسبندگی، و پروتئین های فاکتور رونویسی انگشت روی قبل و بعد از پیوند کبد. ان پیوند. 2017،22، 96-100. [CrossRef] [PubMed]

34. دی بیول، ج. Jochmans، I. پرفیوژن کلیه به عنوان یک ابزار ارزیابی کیفیت عضو - آیا ما جوجه های خود را قبل از اینکه جوجه های خود را بیرون بیاورند می شماریم؟ جی. کلین. پزشکی 2020, 9, 879. [CrossRef] [PubMed]

35. دیریتو، جی آر. Hosgood، SA; Tietjen، GT; نیکلسون، ML آینده حاشیه ایکلیهتعمیر در زمینه نورموترمیکپرفیوژن ماشینی. عرب آرکائول. Epigr. 2018، 18، 2400–2408. [CrossRef]

36. هوسگود، س. تامپسون، ای. مور، تی. ویلسون، CH; پرفیوژن دستگاه نورموترمیک نیکلسون، ML برای ارزیابی و پیوند کلیه های انسانی کاهش یافته از اهدای پس از اهداکنندگان مرگ گردش خون. برادر جی. سرگ. 2018، 105، 388–394.[CrossRef]

37. کتی، ج.م. اچورری، جی. چون، YM; سن، جی. گلداراسنا، ن. لینارس، آی. دینگول، LS; بله، PM؛ جان، آر. باگلی، د. و همکاران. پرفیوژن کلیوی طبیعی طبیعی طبیعی، عملکرد پیوند را در اهدای پس از پیوند کلیه خوک مرگ در گردش خون بهبود می بخشد. پیوند 2017، 101، 754-763. [CrossRef]