afزبان
صفحه اصلی / دانش / محتوای

دانش

اتوفاژی به عنوان یک مکانیسم بالقوه زیربنایی اثر بیولوژیکی 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3 بر پریودنتیت: مروری روایی

Dec 08, 2023

خلاصه

شکل فعال اصلی ویتامین D، 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3 (1،25D3)، به دلیل زیست فعالی گسترده‌اش در بافت‌های پریودنتال شناخته شده است. اگرچه مکانیسم های دقیق زیربنای عملکرد محافظتی آن در برابر پریودنتیت نامشخص است، مطالعات اخیر نشان داده است که 1,25D3 اتوفاژی را تنظیم می کند. اتوفاژی برای کنترل تهاجم پاتوژن داخل سلولی، تنظیم التهاب و تعادل متابولیک استخوان در هموستاز بافت پریودنتال حیاتی است و تنظیم آن می تواند مسیر جالبی برای مطالعات پریودنتال آینده باشد. از آنجایی که کمبود ویتامین D یک مشکل بهداشتی در سراسر جهان است، نقش آن به عنوان یک تنظیم کننده بالقوه اتوفاژی بینش جدیدی در مورد بیماری های پریودنتال ارائه می دهد. بر اساس این فرض، این مرور ادبیات روایی با هدف بررسی ارتباط احتمالی بین 1،25D3 و اتوفاژی در پیش‌ادنتیت انجام شد. یک جستجوی ادبیات جامع در PubMed با استفاده از کلمات کلیدی زیر انجام شد (به عنوان مثال، ویتامین D، اتوفاژی، پریودنتیت، پاتوژن ها، سلول های اپیتلیال، ایمنی، التهاب، و از دست دادن استخوان). در این بررسی، آخرین مطالعات در مورد عملکرد محافظتی 1,25D3 در برابر پریودنتیت و تنظیم اتوفاژی توسط 1,25D3 خلاصه شده است و نقش بالقوه اتوفاژی فعال شده 1,253-در پاتوژنز پریودنتیت است. تجزیه و تحلیل کرد. 1,25D3 می تواند از طریق مسیرهای سیگنالینگ مختلف در پاتوژنز پریودنتیت اثر محافظتی در برابر پریودنتیت داشته باشد و حداقل بخشی از این اثر تنظیمی از طریق فعال شدن پاسخ اتوفاژیک حاصل می شود. این بررسی به روشن شدن رابطه بین 1,25D3 و اتوفاژی در هموستاز بافت‌های پریودنتال کمک می‌کند و دیدگاه‌هایی را برای محققان برای بهینه‌سازی استراتژی‌های پیشگیری و درمان در آینده فراهم می‌کند.

Desert ginseng-Improve immunity

فواید سیستانچ توبولوزا-تقویت سیستم ایمنی بدن

کلید واژه ها

ویتامین D، اتوفاژی، پریودنتیت، سد اپیتلیال، ایمنی، التهاب، از دست دادن استخوان آلوئولار

زمینه

پریودنتیت یک بیماری عفونی پیچیده است که بافت‌های پریودنتال را تخریب می‌کند و عوامل ایجادکننده و مؤثر مختلفی دارد. در جمعیت های سراسر جهان بسیار شایع است [1]. تعامل پویا بین عفونت چند میکروبی پریودنتال پیچیده و یک پاسخ ایمنی مخرب یک عامل بیماریزای محوری پریودنتیت است [1، 2]. پیشرفت‌های بیشتری در تشخیص و درمان پریودنتیت هنوز مورد نیاز است و انواع جدیدی از درمان‌ها با هزینه کم و تاثیر بالا باید توسعه یابند [1]. بیش از یک میلیارد نفر در سراسر جهان از کمبود ویتامین D (VD) رنج می برند، که یک مسئله بهداشت عمومی جهانی است که نمی توان آن را دست کم گرفت [3]. سطح 25-هیدروکسی ویتامین D [25(OH)D] سرم زیر 20 نانوگرم در میلی لیتر (50 نانومول در لیتر) به عنوان کمبود تعریف می شود و 29-21 نانوگرم در میلی لیتر (52.5-72.5 نانومول در لیتر) ناکافی است [4] ]. کمبود VD با خطر پریودنتیت مرتبط است [5، 6]. بنابراین مطالعه نقش VD در سلامت پریودنتال از اهمیت بالایی برخوردار است. VD یک ویتامین محلول در چربی و پیش ساز هورمون های استروئیدی است. پس از دو هیدروکسیلاسیون عمدتاً در کبد و کلیه (یا برخی بافت‌های دیگر) [7]، به شکل فعال اصلی خود، 1،{21}}دی هیدروکسی ویتامین D3 (1،25D3) تبدیل می‌شود که طیف وسیعی از بیماری‌ها را تنظیم می‌کند. فرآیندهای بیولوژیکی در بافت های هدف از طریق مسیرهای ژنومی و غیر ژنومی [8] (شکل 1). جالب توجه است، تبدیل موضعی ویتامین D3 به 25(OH)D3 و 1،25(OH)2D3 در کراتینوسیت های دهان، فیبروبلاست های لثه انسانی (HGFs) و سلول های لیگامان پریودنتال (HPDLCs) مشاهده شد [9، 10]. تجویز موضعی ویتامین D3 غیرفعال اثر ضد التهابی مشابهی با 1,25(OH)2D3 نشان داد که نشان دهنده امکان کاربرد مستقیم ویتامین D3 غیرفعال بر روی لثه است [10]. علاوه بر این، عملکردهای بیولوژیکی 1،25D3 عمدتاً با اتصال به گیرنده ویتامین D (VDR)، عضوی از خانواده گیرنده های هسته ای که واسطه رونویسی ژن های هدف است، حاصل می شود (شکل 1). نشان داده شده است که VDR نه تنها در سلول‌های اپیتلیال روده کوچک، سلول‌های استخوانی، و سلول‌های کلیه وجود دارد، بلکه سلول‌های ایمنی مختلف، سلول‌های تومور و سلول‌های اپیتلیال نیز وجود دارد و نقش محوری 1,25D3 را در بسیاری از بیماری‌های خارج اسکلتی نشان می‌دهد. 8، 11]. اخیراً 1,25D3 به یک موضوع داغ در تحقیقات پریودنتیت تبدیل شده است. نقش مهم آن در دفاع در برابر عفونت میکروبی و تعدیل پاسخ های ایمنی در محیط دهان به طور فعال مورد بحث قرار گرفته است. با این حال، مکانیسم مولکولی زیربنایی دقیق همچنان نامشخص است.

اتوفاژی، یک فرآیند تخریب لیزوزومی بسیار حفاظت شده، برای حفظ هموستاز ارگانیسمی مهم است. تغییرات در اتوفاژی با بیماری های مختلفی از جمله پریودنتیت همراه بوده است [12]. نقش بالقوه آن در پاتوژنز پریودنتیت گزارش شده است [13]. از این رو، حفظ هموستاز اتوفاژی مهم است. در سال های اخیر، توسعه تعدیل کننده های اتوفاژی توجه گسترده ای را به خود جلب کرده است. این تعدیل کننده ها پتانسیل درمانی زیادی برای برخی بیماری های مرتبط نشان داده اند [14]. شواهد فزاینده نشان می دهد که 1,25D3 می تواند اتوفاژی را برای محافظت در برابر توسعه بیماری های عفونی و التهابی ترویج کند [15]. علاوه بر این، مطالعات تجربی در مورد ارتباط بین 1,25D3 و اتوفاژی در پریودنتیت هنوز در مراحل ابتدایی خود هستند و هیچ بررسی جامعی برای تجزیه و تحلیل این احتمال منتشر نشده است که تنظیم اتوفاژی در محافظت با واسطه 1,25D3-در برابر آن دخالت دارد. پریودنتیت با توجه به اهمیت تداخل بین 1,25D3 و اتوفاژی، این بررسی آخرین شواهد مربوط به (1) مکانیسم محافظتی 1،25D3 در برابر پریودنتیت کشف شده تا کنون، (2) ارتباط بین 1،25D3 و اتوفاژی را خلاصه می کند، و (3) نقش‌های احتمالی اتوفاژی تعدیل‌شده 1,253-در کشتن پاتوژن‌ها، تعدیل پاسخ‌های ایمنی و التهابی، و کاهش از دست دادن استخوان.

Fig. 1 Metabolism of vitamin D and biological response with genomic and non-genomic effects. VD is formed mainly through exposure to solar ultraviolet B (UVB) radiation by 7-dehydrocholesterol (7-DHC) in the human skin and can also be derived from the diet. The amount of VD obtained from diets and supplements is very low. VD is delivered in circulation in combination with VD-binding proteins (VDBPs) to the liver, where it is converted to 25(OH)D by the action of vitamin D-25-hydroxylase (25-OHase). After the binding of 25(OH)D to VDBPs, it subsequently reaches the kidney or other tissues (such as epithelial cells) [7], where it is converted to the active form 1,25(OH)2D by 25-hydroxyvitamin D-1 hydroxylase (1-Ohase, CYP27B1). The most biologically active metabolite of VD is 1,25(OH)2D3 (1,25D3), which is derived from vitamin D3 (cholecalciferol) and exerts its biological effects mainly by binding to the VDR. In the nucleus, 1,25D3 can bind successively to the nuclear receptor VDR, retinoid X receptor (RXR), and VD response elements (VDREs), which affect the transcription of target genes, ultimately affecting protein synthesis and decomposition. In addition, 1,25D3 can bind to the membrane receptor membrane-associated, rapid response steroid (MARRS)-binding protein to exert a non-genetic effect by interacting with other signaling pathways

شکل 1 متابولیسم ویتامین D و پاسخ بیولوژیکی با اثرات ژنومی و غیر ژنومی. VD عمدتاً از طریق قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش خورشیدی B (UVB) توسط 7-دهیدرکلسترول (7-DHC) در پوست انسان تشکیل می‌شود و همچنین می‌تواند از رژیم غذایی مشتق شود. مقدار VD بدست آمده از رژیم غذایی و مکمل ها بسیار کم است. VD در گردش خون در ترکیب با پروتئین های متصل شونده به VD (VDBPs) به کبد منتقل می شود، جایی که با عمل ویتامین D-25-هیدروکسیلاز ({{7}OHase) به 25(OH)D تبدیل می شود. پس از اتصال 25(OH)D به VDBPs، متعاقباً به کلیه یا سایر بافت‌ها (مانند سلول‌های اپیتلیال) می‌رسد [7] و در آنجا توسط {{13} به فرم فعال 1,25(OH)2D تبدیل می‌شود. }هیدروکسی ویتامین D{14}} هیدروکسیلاز (1-Ohase، CYP27B1). فعال ترین متابولیت بیولوژیکی VD 1,25(OH)2D3 (1,25D3) است که از ویتامین D3 (کوله کلسیفرول) مشتق شده و اثرات بیولوژیکی خود را عمدتاً با اتصال به VDR اعمال می کند. در هسته، 1،25D3 می تواند به طور متوالی به گیرنده هسته ای VDR، گیرنده رتینوئید X (RXR) و عناصر پاسخ VD (VDREs) متصل شود که بر رونویسی ژن های هدف تأثیر می گذارد و در نهایت بر سنتز و تجزیه پروتئین تأثیر می گذارد. علاوه بر این، 1,25D3 می تواند به پروتئین اتصال دهنده استروئیدی پاسخ سریع (MARRS) مرتبط با غشای گیرنده غشایی متصل شود تا از طریق تعامل با سایر مسیرهای سیگنالینگ، یک اثر غیر ژنتیکی اعمال کند.

عملکرد محافظتی 1,25D3 در برابر پریودنتیت

کشتن پاتوژن

در مقایسه با آنتی بیوتیک هایی که ممکن است منجر به مقاومت باکتریایی و برخی واکنش های آلرژیک شوند، 1,25D3 دارای مشخصات ایمنی بالایی است زیرا ایمنی ذاتی (شامل پپتیدهای ضد میکروبی (AMPs) و اتوفاژی) را برای اعمال اثرات ضد میکروبی تعدیل می کند و همچنین ممکن است مستقیماً بر روی باکتری ها تأثیر بگذارد (شکل . 2A). AMP ها شامل کاتلیسیدین، -دفنسین ها و پروتئین های S100 عمدتاً توسط سلول های ایمنی و اپیتلیال تولید می شوند [16]. LL-37، تنها عضو انسانی از خانواده کاتلسیدین ها، دارای فعالیت ضد باکتریایی در برابر پاتوژن های مختلف دهانی است [17]. ژن پپتید ضد میکروبی کاتلسیدین (CAMP) یک هدف مستقیم رونویسی با واسطه VDR است [18]. خواص ضد باکتریایی 1,25D3 در برابر Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans) همچنین ممکن است از LL القا شده از 1,25D3- [19] ناشی شود. هنگامی که غلظت بیومارکر ویتامین D 25(OH)D3 در سرم در بیماران مبتلا به پوسیدگی دندان کمتر از 30 نانوگرم در میلی لیتر بود، سطح ایمونوگلوبولین ترشحی A (sIgA)، پروتئین اتصال LPS (LBP)، کاتلسیدین و فعالیت آنتی اکسیدانی کل کاهش یافته. پس از مصرف مکمل VD (VDS)، سطح به حالت نرمال بازگشت [20] و سطوح LL{23}} بزاق با غلظت سرمی ویتامین D در کودکان شش ساله مرتبط بود [21]. این نتایج نقش مهم AMPهای القایی 1,25D{29}}را نشان می‌دهد، که نشان‌دهنده ارتباط بالقوه بین کمبود VD و حساسیت به عفونت‌های میکروبی است.

اخیراً، چند مطالعه اثر مستقیم 1,25D3 را بر روی برخی از سلول‌های باکتریایی گزارش کرده‌اند. به دلیل حلالیت قوی در چربی، یکپارچگی غشای سلولی ممکن است تغییر کند و نفوذپذیری به مواد دیگر مانند آنتی بیوتیک ها ممکن است افزایش یابد [22، 23]. 1,25D3 در غلظت های بالا (بیشتر یا مساوی 100 میکروگرم در میلی لیتر) اثر مهاری بر روی Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum)، A. actinomycetemcomitans، Solobacterium moorei و Streptococcus mutans (S. mutans) اعمال می کند، در حالی که 1، مشخص شده است که فعالیت ضد باکتریایی خاصی را علیه پورفیروموناس ژنژیوالیس (P. gingivalis) در غلظت های بسیار کم (حداقل غلظت بازدارنده [MIC]: 3.125 تا 6.25 میکروگرم در میلی لیتر، MBC: 6.25 تا 25 میکروگرم در میلی لیتر) اعمال می کند. علاوه بر این، 1,25D3 می تواند به طور قابل توجهی بیان ژن فاکتورهای حدت درگیر در کلونیزاسیون باکتریایی (fmA، hagA و hagB) و عوامل دخیل در تخریب بافت (rgpA، rgpB و kgp) را کاهش دهد [24]. برخلاف آنتی‌بیوتیک‌هایی که زنده‌مانی در شرایط آزمایشگاهی باکتری‌ها را هدف قرار می‌دهند، هدف قرار دادن ژن‌های فاکتور حدت باکتریایی که برای زنده ماندن in vivo حیاتی هستند، می‌تواند مقاومت باکتریایی را کاهش دهد - یکی دیگر از روش‌های ارزشمند جایگزین ضد باکتری. جالب توجه است که 1,25D3 در هنگام ترکیب با مترونیدازول اثر هم افزایی جزئی بر علیه P. gingivalis دارد. در ترکیب با تتراسایکلین، 1،25D3 یک اثر افزایشی نشان داد [24].

Fig. 2 Possible mechanism by which 1,25D3 exerts biological effects on periodontal tissues. A 1,25D3 had a direct antimicrobial effect against specific pathogens by its lytic activity and inhibition of P. gingivalis virulence factors, and it also increased the expression levels of LL-37 and sIgA in the saliva. After P. gingivalis invasion, 1,25D3 induces functional autophagy to degrade P. gingivalis and upregulates AMP gene expression to kill pathogens, exerting indirect antimicrobial action. B 1,25D3 impedes TNF-α-NF-κB signaling and upregulates VHL signaling to protect the epithelial barrier from pathogen invasion into deep tissues. Its protective role includes strengthened intercellular junctions, decreased inflammatory response (reduced levels of TNFα, IL-6, IL-12, IFNγ, IL-1β, and HIF-1α), and reduced keratinocyte apoptosis. In addition, 25(OH)D3 is converted to active 1,25D3 in gingival epithelial cells and subsequently exhibits its biological effects by binding to VDR. C 1,25D3 may exert its anti-inflammatory properties against P. gingivalis infection by regulating different signaling pathways in the macrophages/monocytes (such as NF-κB and MAPK) and increasing the polarization of Th cells to the Th2/Treg phenotype, accompanied by downregulation of some pro-inflammatory cytokines (such as IL-17 and IL-6) and upregulation of AMPs, AhR, IL-4, and IL-10. D 1,25D3 may exert its effect on alveolar bone via immune regulation, inhibition of osteoclastogenesis, induction of osteogenic differentiation, and transcriptional regulation of osteogenesis-related factors. However, its response to bone loss, such as the regulation of osteogenesis-related factors, may be locally diminished by inflammatory stimuli

شکل 2 مکانیسم احتمالی که توسط آن 1,25D3 اثرات بیولوژیکی بر بافت های پریودنتال اعمال می کند. 1,25D3 با فعالیت لیتیک و مهار فاکتورهای حدت P. gingivalis اثر ضد میکروبی مستقیمی بر پاتوژن های خاص داشت و همچنین باعث افزایش سطح بیان LL-37 و sIgA در بزاق شد. پس از تهاجم P. gingivalis، 1,25D3 باعث اتوفاژی عملکردی برای تخریب P. gingivalis می شود و بیان ژن AMP را برای کشتن پاتوژن ها تنظیم می کند و عمل ضد میکروبی غیرمستقیم را اعمال می کند. B 1,25D3 از سیگنال دهی TNF- -NF-kB جلوگیری می کند و سیگنال دهی VHL را تنظیم می کند تا از سد اپیتلیال در برابر تهاجم پاتوژن به بافت های عمیق محافظت کند. نقش محافظتی آن شامل تقویت اتصالات بین سلولی، کاهش پاسخ التهابی (کاهش سطح TNF، IL{16}}، IL{17}}، IFN، IL{18}} و HIF-1) و کاهش آپوپتوز کراتینوسیت علاوه بر این، 25(OH)D3 در سلول های اپیتلیال لثه به 1،25D3 فعال تبدیل می شود و متعاقباً با اتصال به VDR اثرات بیولوژیکی خود را نشان می دهد. C 1,25D3 ممکن است با تنظیم مسیرهای سیگنالینگ مختلف در ماکروفاژها/مونوسیت ها (مانند NF-κB و MAPK) و افزایش پلاریزاسیون سلول های Th به فنوتیپ Th2/Treg، خواص ضد التهابی خود را در برابر عفونت P. gingivalis اعمال کند. با کاهش برخی سیتوکین های پیش التهابی (مانند IL{32}} و IL-6) و تنظیم مثبت AMPs، AhR، IL-4، و IL{35}}. D 1,25D3 ممکن است از طریق تنظیم ایمنی، مهار استئوکلاستوژنز، القای تمایز استخوان زایی و تنظیم رونویسی عوامل مرتبط با استخوان سازی، تأثیر خود را بر روی استخوان آلوئول اعمال کند. با این حال، پاسخ آن به از دست دادن استخوان، مانند تنظیم عوامل مرتبط با استخوان سازی، ممکن است به صورت موضعی توسط محرک های التهابی کاهش یابد.

سد اپیتلیال

سد اپیتلیال دهان میزبان را از محیط دهان جدا می کند و سد فیزیولوژیکی طبیعی بدن از ورود پاتوژن ها و مواد برون زا به بافت های عمیق جلوگیری می کند. در اپیتلیوم لثه، کراتینوسیت های دهان نوع سلولی اولیه هستند که توسط پروتئین های غشایی مختلف با ساختارها و عملکردهای خاص مانند اتصالات محکم، اتصالات چسبنده و اتصالات شکاف متصل می شوند [25]. اتصالات تنگ موانع نیمه تراوا هستند که از کلودین، اکلودین و زونولا اکلوژنز (ZO) تشکیل شده است-1-3. اتصالات چسبنده از کادهرین گذرا (عمدتا E-cadherin) و کاتنین داخل سلولی تشکیل شده است [25]. VDR در کل لایه اپیتلیال لثه بیان می شود [26]. سیگنال دهی 1,25D3/VDR بیان پروتئین های مختلف درگیر در اتصالات بین سلولی (از جمله کلودین، اکلودین، ZO{9}}/2، E-cadherin و -catenin) را تنظیم می کند تا یکپارچگی سد اپیتلیال را حفظ کند [27، 28]. در کراتینوسیت های دهان انسان، اتصالات بین سلولی E-cadherin (ECJs) می تواند توسط ماتریکس متالوپروتئیناز 9 (MMP{17}}) ناشی از فاکتور نکروز تومور (TNF-) [26] جدا شود. علاوه بر این، 1,25D3 می‌تواند تولید MMP{24}} را با مهار سیگنال‌دهی فاکتور هسته‌ای-κB (NF-κB) کاهش دهد، در نتیجه کاهش تنظیم ECJs و تقویت اتصالات بین سلولی [26]. افزایش آپوپتوز سلول های اپیتلیال دهان می تواند سد مخاطی را مختل کرده و تهاجم باکتری ها را تسریع کند. 1,25D3/VDR با مهار فعال‌سازی تعدیل‌کننده آپوپتوز (PUMA) وابسته به NF-kB که یک تنظیم‌کننده اصلی پرو آپوپتوز است، آپوپتوز کراتینوسیت دهان را کاهش می‌دهد. علاوه بر این، سایر عوامل آپوپتوژنیک القا شده توسط Escherichia coli LPS، از جمله فسفو-p65 (p-p65) و کاسپاز فعال 3/9 نیز به میزان 1,25D3 کاهش یافت [29]. 1,25D3/VDR می تواند پاسخ التهابی را در مسیرهای وابسته به فون هیپل-لینداو (VHL) و NF-kB کاهش دهد [29، 30]. کراتینوسیت‌های دهان انسان که توسط LPS تحریک می‌شوند می‌توانند مقدار زیادی فاکتور القاکننده هیپوکسی{55}} (HIF{56}}) و چهار سیتوکین کلیدی (اینترفرون- [IFN]، اینترلوکین{58}} [IL{58}} تولید کنند. {59}} ]، TNF و IL-6) [30]. HIF{62}} رونویسی سیتوکین را افزایش می دهد و پاسخ های التهابی را تسریع می کند [31]. بیان بیش از حد HIF-1 و سیتوکین‌های التهابی در کراتینوسیت‌های دهان انسان با درمان 1,25D3 از طریق مسیر سیگنالینگ NF-kB و بیان VHL تنظیم‌شده معکوس شد. با این حال، اینکه آیا 1,25D3 اثر نظارتی مستقیمی بر HIF دارد یا خیر، ناشناخته باقی مانده است. بیان IFN و IL{73}} را می توان با 1,25D3 در یک مسیر وابسته به HIF کاهش داد، در حالی که کاهش TNF- و IL{79}} ممکن است از طریق مهار NF-kB رخ دهد. مسیر سیگنالینگ [30]. یک مطالعه in vivo نشان داد که کمبود 1,25D3 در سلول های اپیتلیال دهان، پاسخ التهابی ناشی از LPS در اپیتلیوم لثه را تشدید می کند. علاوه بر این، سطوح mRNA IL{85}} در کراتینوسیت‌های خوراکی تحت درمان با 10 نانومولار 1,25D3 مهار شد [10]. بیان سایر سایتوکاین‌های پیش‌التهابی IL-8 و IL{93}} با درمان 1,25D3 در سلول‌های اپیتلیال لثه انسانی (HGECs) آلوده به P. gingivalis کاهش یافت، در حالی که در سایر سلول‌های بافت پریودنتال، مانند به عنوان HGFs و HPDLCs، 1،25D3 نیز برای کاهش سطوح التهابی یافت شد [32، 33]. این یافته ها نشان می دهد که مهار سیگنال دهی NF-kB توسط 1,25D3 نقش مهمی در تقویت اتصالات بین سلولی، کاهش آپوپتوز و تسکین پاسخ التهابی در سلول های اپیتلیال دهان ایفا می کند (شکل 2B).

Desert ginseng-Improve immunity (2)

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

تنظیم ایمنی و التهاب

ایجاد پریودنتیت ناشی از عفونت پاتوژن دهان مربوط به واسطه های التهابی است که در طی فرآیند ایمنی میزبان تولید می شوند. در مورد VDS، توصیه می شود که بیماران مبتلا به کمبود VD باید قبل از جراحی پریودنتال، VDS تجویز کنند تا از اثرات منفی بر نتایج درمان جلوگیری شود [34]. اخیراً، در برخی از مطالعات in vivo، VDS به طور قابل توجهی پاسخ التهابی و از دست دادن استخوان آلوئولی را کاهش داد [10، 35، 36]. با این حال، اثر متوسط ​​1,25D3 بر پریودنتیت با ارتباط بالینی محدود نیز گزارش شده است [37]، که ممکن است تا حدی ناشی از معیارهای استاندارد متفاوت، جمعیت‌های مطالعه، دوره کوتاه پیگیری و طراحی مطالعه باشد. بنابراین، اثربخشی طولانی مدت و معیارهای استاندارد VDS به عنوان یک درمان کمکی برای درمان پریودنتال نیاز به مطالعه بیشتر دارد. علاوه بر HGEC ها، HGF ها و HPDLC های ذکر شده در بالا، سیگنال دهی 1,25D3/VDR در سلول های ایمنی مختلف نیز در مکانیسم دفاعی در برابر تهاجم پاتوژن ها و پاسخ التهابی شرکت می کند (شکل 2C). در مورد ایمنی ذاتی، 1,25D3 مسیرهای سیگنالینگ مختلف و بیان سیتوکین ها را در مونوسیت ها/ماکروفاژها تنظیم می کند تا خواص ضد التهابی خاصی را در برابر عفونت P. gingivalis اعمال کند. 1,25D3 فعال شدن NF-κB [24]، پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن p38 (MAPK) و کیناز تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی-1/2 (ERK{28}}/2) مسیر سیگنالینگ را مهار می‌کند. 38]. 1,25D3 همچنین می‌تواند بیان IL{34}} را مهار کند در حالی که بیان IL{35}} را افزایش می‌دهد [38، 39]. علاوه بر این، مطالعات نشان داده است که در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و پریودنتیت، 1,25D3 ممکن است آپوپتوز نوتروفیل را از طریق مسیر p{42}}MAPK [40] ترویج کند. علاوه بر این، در مورد ایمنی تطبیقی، 1،25D3 تمایز لنفوسیت های T، ترشح ایمونوگلوبولین و تولید سایتوکاین های التهابی را تنظیم می کند [41]. مداخله 1,25D3 می تواند قطبش سلول T را به سمت زیر مجموعه های مختلف تنظیم کند. زیرمجموعه های پلاریزه، به ویژه زیر مجموعه های T1، T17، T2 و Treg، همراه با سیتوکین های ترشح شده، بازیگران کلیدی در مراحل تخریبی و ترمیمی پریودنتیت هستند [42]. 1,25D3 نسبت سلول‌های T1 و T17 را کاهش داد، نسبت زیرمجموعه‌های T2 و Treg را افزایش داد، سطوح IL{61}} را کاهش داد، و سطوح IL{{{{-4}}}}}}}}}»}»}}}}}} IL|].

کاهش از دست دادن استخوان آلوئول

1,25D3 ممکن است از طریق اثر تعدیل کننده ایمنی، مهار استئوکلاستوژنز، القای تمایز استخوان زایی، و تنظیم رونویسی عوامل مرتبط با استخوان زایی، اثرات خود را بر روی استخوان آلوئول اعمال کند (شکل 2D). یک مطالعه افزایش تحلیل استخوان آلوئولی را با مصرف VD کمتر از 400 IU/d و کاهش خطر پریودنتیت مزمن شدید با مصرف VD بیش از 800 IU/d گزارش کرد [44]. در آزمایش‌های in vivo، افزودن 1،25D3، احتمالاً به دلیل مهار پاسخ التهابی، از دست دادن استخوان را کاهش داد [36، 45، 46]. در اپیتلیوم لثه، پس از افزودن 1,25D3، بیان VDR و گیرنده هیدروکربنی آریل (AhR) سیگنال دهی مثبت شد، و متعاقبا، فعال سازی NF-kB ناشی از LPS و الیگومریزاسیون متصل شونده به نوکلئوتید حاوی دامنه خانواده پیرین گیرنده گیرنده مانند. 3 (NLRP3) التهابی سرکوب شد [36]. AhR به طور گسترده در سلول های ایمنی بیان می شود و به عنوان یک هدف بالقوه برای تعدیل ایمنی شناسایی شده است [47]. NLRP3 التهابی ارتباط نزدیکی با آسیب پریودنتال دارد. در ماکروفاژها، سیگنال دهی AhR فعال شده، فعال شدن التهاب NLRP3 توسط NF-kB را مسدود می کند و تولید متعاقب آن سیتوکین های التهابی مهار می شود [48]. عبارات IL-1 و IL-6 احتمالاً به دلیل تنظیم مسیر التهابی توسط 1,25D3 کاهش یافت. همانطور که قبلاً ذکر شد، تجویز 1,25D3 با تعدیل پلاریزاسیون سلول های T در پریودنتیت تجربی، فعالیت تحلیل استخوان آلوئولی را مهار کرد [43]. مطالعات بیشتر ارتباط بالقوه بین اثر 1،25D3 بر سلول های T و فعال سازی استئوکلاست را نشان داد. در یک محیط التهابی، بیان نشانگرهای مرتبط با استئوکلاستوژنز (مانند MMP{42}}) و RANKL در شرایط آزمایشگاهی توسط 1,25D3 از طریق تنظیم زیر مجموعه‌های سلول T کاهش می‌یابد [42]. بنابراین، استئوکلاستوژنز مهار می شود. علاوه بر این، نشان داده شده است که 1,25D3 به طور قابل توجهی تمایز استخوانی سلول های استرومایی/سلول های بنیادی رباط پریودنتال انسانی (PSCs) را تقویت می کند و بیان عوامل مرتبط با استخوان سازی (استئوکلسین و استئوپونتین) را افزایش می دهد [49، 50]. با این حال، اخیراً مشخص شده است که تحریک التهابی بیان استئوکلسین و استئوپونتین ناشی از 1,25D{55}} را در hPDLSCها کاهش می‌دهد [49]، که ممکن است نتیجه فعالیت رونویسی مهار شده VDR باشد [51]. این مطالعه به دلیل افزودن یک افزودنی مصنوعی مانند دگزامتازون به محیط القای استخوان سازی دارای محدودیت هایی بود که ممکن است نتایج را تحت تاثیر قرار دهد. تحقیقات عمیق آینده در مورد مکانیسم‌هایی که پاسخ‌های التهابی بر فعالیت زیستی 1,25D3 تأثیر می‌گذارند ممکن است به بهبود اثربخشی VDS به عنوان یک درمان کمکی پریودنتال کمک کند.

Desert ginseng-Improve immunity (15)

گیاه سیستانچ سیستم ایمنی را افزایش می دهد

1,25D3 و اتوفاژی

خویشتن خواری

اتوفاژی یک فرآیند اصلی تخریب درون سلولی است که در آن اجزای سیتوپلاسمی (پروتئین‌های تا شده اشتباه، پاتوژن‌های درونی شده و اندامک‌های آسیب‌دیده) برای تخریب به لیزوزوم‌ها تحویل داده می‌شوند [52]. اتوفاژی برای نوسازی سلول انرژی تولید می کند، هموستاز سلولی را حفظ می کند و در فرآیندهای بیولوژیکی مختلف شرکت می کند. در پستانداران، با توجه به مسیرهای مختلف که در آن اجزای سلولی به لیزوزوم ها تحویل داده می شوند، اتوفاژی عمدتا به سه دسته تقسیم می شود: ماکرو اتوفاژی، میکرواتوفاژی و اتوفاژی با واسطه چاپرون. از آنجایی که ماکرواتوفاژی راه اصلی تنظیم فعالیت فیزیولوژیکی سلولی است، در این بررسی، ماکرواتوفاژی را صرفاً به عنوان "اتوفاژی" یاد خواهیم کرد. فرآیند اتوفاژی شامل پنج مرحله اصلی است (شکل 3): شروع، طویل شدن، بلوغ، همجوشی با لیزوزوم ها و تخریب [53]. ساختار غشایی جدا شده که محتویات هدف را می پوشاند به تدریج گسترش می یابد تا یک ساختار غشایی دو لایه منحصر به فرد، یعنی اتوفاگوزوم را تشکیل دهد. متعاقباً، لیزوزوم‌ها و اتوفاگوزوم‌ها با هم ترکیب می‌شوند و یک اتولیزوزوم را تشکیل می‌دهند که به یک ساختار غشایی تک لایه تبدیل می‌شود و محتوای هدف توسط هیدرولازهای لیزوزومی تجزیه می‌شود تا نیازهای متابولیسم سلولی، تجدید این اندامک‌ها و حذف عوامل بیماری‌زا را برآورده کند [52].

اثر تنظیمی 1،25D3 بر اتوفاژی

در سال‌های اخیر، بسیاری از مطالعات نشان داده‌اند که علاوه بر تأثیر بر متابولیسم کلسیم و فسفر و تنظیم ایمنی و عفونت، 1,25D3 همچنین واسطه اتوفاژی از طریق مسیرهای سیگنال‌دهی ژنومی و غیر ژنومی برای تأثیرگذاری بر عملکردهای فیزیولوژیکی اندام‌های مختلف است [15]. کمبود VD نیز بر اتوفاژی تأثیر می گذارد [54]. با این حال، مکانیسم خاص عمل آن نامشخص است. در حال حاضر، تحقیقات مرتبط عمدتاً بر تنظیم سطوح کلسیم سیتوزولی، بیان ژن مربوط به اتوفاژی، AMP ها و لیزوزوم ها متمرکز شده است. گزارش شده است که سیگنال‌های اتوفاژی ناشی از 1,253-از طریق اثرات آنتی‌اکسیدانی، ضدعفونی، ضد التهابی و ضدسرطانی، نقش محافظتی در بیماری‌های مختلف ایفا می‌کند [15]. به طور جزئی، 1,25D3/VDR می‌تواند با افزایش سطح کلسیم آزاد سیتوزولی و کاهش بیان هدف پستانداران راپامایسین (mTOR) و Bcl{16}} که آزادسازی Ca را سرکوب می‌کند، اتوفاژی را القا کند. 15]. تنظیم مسیر فسفوئینوزیتید کلاس III 3-کیناز (PI3KC3)/Beclin-1 توسط 1,25D3 در سلول‌ها و بافت‌های مختلف بر هسته‌زایی اتوفاگوزوم تأثیر می‌گذارد [55، 56]. Beclin{28}}، جزء اصلی کمپلکس P13K که در هسته‌زایی و بلوغ اتوفاگوزوم نقش دارد، تنظیم‌کننده کلیدی اتوفاژی است و تحت‌تاثیر NF-κB، Bcl{31}}، 1،25D3، و 1،25D3 قرار می‌گیرد. آنالوگ ها [57]. علاوه بر این، 1,25D3/VDR سنتز CAMP را القا می کند و اتوفاژی را در مونوسیت های آلوده به مایکوباکتریوم توبرکلوزیس (Mtb) فعال می کند. Cathelicidin LL{43}} یک ژن هدف پایین دستی است که ادغام اتوفاگوزوم ها و لیزوزوم ها را برای تشکیل اتولیزوزوم ها ترویج می کند [58]. علاوه بر این، 1,25D{47}}کاتلسیدین انسانی LL{48}} القاء شده برای ترویج اتوفاژی مونوسیت انسانی از طریق فعال‌سازی رونویسی Beclin-1 و مربوط به اتوفاژی (ATG) 5 [58] مشخص شد. مطالعه اخیر دیگری نشان داد اتوفاژی تنظیم‌شده با محور 125D3-VDR-PTPN6 در ماکروفاژها. پروتئین تیروزین فسفاتاز غیر گیرنده نوع 6 (PTPN6)، یک فسفاتاز سیتوپلاسمی، توسط 1,25D3 القا می‌شود و ژن‌های مرتبط با اتوفاژی را برای ترویج اتوفاژی با واسطه 1،25D3- تنظیم می‌کند [59]. علاوه بر این، 1,25D3/VDR برای ارتقاء تنظیم رونویسی ATG16L1 برای تأثیر بر اتوفاژی [60] یافت شد. درمان با 1,25D3، سطوح پایه اتوفاژی را با سرکوب کردن ژن کلیدی اتوفاژی LC3B (MAP1LC31B) افزایش می‌دهد که به طور اساسی توسط VDR سرکوب می‌شود [61] (شکل 3). جالب توجه است که 1,25D3 همچنین می تواند اتوفاژی را با کاهش سطوح NF-kB، TNF- یا IFN- [62] کاهش دهد، که نشان می دهد تنظیم اتوفاژی توسط سیگنال 1،25D3/VDR دو طرفه است و ممکن است در بیماری های عفونی مختلف متفاوت باشد. . مشخص شد که در مقایسه با بافت‌های سالم لثه، محل‌های التهابی ناشی از پریودنتیت طبیعی میمون‌های رزوس تغییرات قابل‌توجهی در بیان برخی از ژن‌های مرتبط با اتوفاژی نشان می‌دهند، که نشان می‌دهد اتوفاژی ممکن است در ضایعات پریودنتال مختل شده و در پاتوژنز پریودنتیت نقش داشته باشد [12]. ]. سایر مطالعات بالینی انسانی نیز تفاوت های قابل توجهی را در سطوح اتوفاژی بین افراد سالم پریودنتال و بیماران مبتلا به پریودنتیت پیدا کرده اند. برای مثال، سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMCs) از بیماران مبتلا به پریودنتیت سطوح پروتئین‌های مزدوج ATG{98}} مرتبط با اتوفاژی، ATG16L1 و ATG7 را به‌طور قابل‌توجهی کاهش دادند. بنابراین تنظیم اتوفاژی یک هدف درمانی بالقوه برای پریودنتیت در آینده است. یک مطالعه نشان داد که مکمل ویتامین D با تنظیم مجدد بیان این پروتئین ها در PBMCها و تنظیم مثبت بیان ATG5 و ATG16L1 در بافت لثه بیماران مبتلا به پریودنتیت، اتوفاژی را افزایش داد [35]. این مطالعه دارای محدودیت حجم نمونه کوچک بود و بیماران بدون کمبود اولیه VD را انتخاب کردند. علاوه بر این، مطالعات بالینی همچنین نشان داده است که بافت التهابی پریودنتال و خون محیطی در بیماران مبتلا به پریودنتیت نسبت LC3 II/I بالاتری نسبت به پریودنتیوم سالم نشان می‌دهد [63، 64]. یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که مکمل ویتامین D3 باعث افزایش بیشتر نسبت LC3 II/I می شود که توسط Pg تنظیم می شود [65]. گفته شد که اثر کلی ویتامین D بر اتوفاژی دو طرفه است. بنابراین، آزمایش‌های in vivo و in vitro بیشتری برای تأیید ارتباط بین ویتامین D و اتوفاژی در پریودنتیت به منظور ایجاد یک استراتژی درمانی جدید برای پریودنتیت مورد نیاز است.

Fig. 3 General regulatory mechanism of 1,25D3/VDR on autophagy. The classic macroautophagic process is induced by diferent stress signals and consists of fve steps: (1) Phagophore (or isolation membrane) initiation from the endoplasmic reticulum (ER), and other diferent cellular membranes, including the Golgi complex, mitochondria, and plasma membrane may also deliver phospholipids to phagophore; (2) phagophore nucleation; (3) phagophore elongation forming an autophagosome after closure; (4) fusion of autophagosome and lysosome forming an autolysosome; and (5) degradation of cytoplasmic components within the autolysosome. Through genomic and non-genomic pathways, 1,25D3 induces autophagy at different steps. 1,25D3 increases cytosolic-free calcium that is released from ER and inhibited by Bcl-2, and it downregulates mTOR expression to initiate autophagy induction, regulates PI3KC3/Beclin-1 pathway to affect phagophore nucleation, and upregulates human cathelicidin (LL-37) to promote the fusion of the lysosome and autophagosome. Besides, 1,25D3 can transcriptionally upregulate the gene expressions of ATG16L1, PTPN6, LC3, and CAMP to induce autophagy. 1,25D3 de-represses the LC3B gene (MAP1LC31B) by VDR. These pathways found in different cell and tissue types induce autophagy and play a protective role in different diseases through antioxidant, anti-infective, anti-inflammatory, and anticancer effects

شکل 3 مکانیسم تنظیمی کلی 1,25D3/VDR در اتوفاژی. فرآیند کلاسیک ماکرواتوفاژیک توسط سیگنال‌های استرس مختلف القا می‌شود و از پنج مرحله تشکیل می‌شود: (1) شروع فاگوفور (یا غشای جداسازی) از شبکه آندوپلاسمی (ER) و دیگر غشای سلولی مختلف، از جمله مجموعه گلژی، میتوکندری و غشای پلاسما. همچنین ممکن است فسفولیپیدها را به فاگوفور برساند. (2) هسته فاگوفور. (3) طویل شدن فاگوفور تشکیل اتوفاگوزوم پس از بسته شدن. (4) ادغام اتوفاگوزوم و لیزوزوم تشکیل اتولیزوزوم. و (5) تخریب اجزای سیتوپلاسمی در اتولیزوزوم. از طریق مسیرهای ژنومی و غیر ژنومی، 1،25D3 باعث اتوفاژی در مراحل مختلف می شود. 1,25D3 کلسیم بدون سیتوزولی را که از ER آزاد می شود و توسط Bcl مهار می شود را افزایش می دهد، و بیان mTOR را برای شروع القای اتوفاژی کاهش می دهد، مسیر PI3KC3/Beclin را تنظیم می کند تا بر هسته فاگوفور تأثیر بگذارد، و افزایش می دهد. کاتلسیدین انسانی (LL{21}}) برای ترویج ادغام لیزوزوم و اتوفاگوزوم. علاوه بر این، 1,25D3 می تواند به صورت رونویسی بیان ژن ATG16L1، PTPN6، LC3، و CAMP را برای القای اتوفاژی تنظیم کند. 1,25D3 ژن LC3B (MAP1LC31B) را توسط VDR سرکوب می کند. این مسیرهایی که در انواع مختلف سلولی و بافتی یافت می شوند، باعث ایجاد اتوفاژی می شوند و از طریق اثرات آنتی اکسیدانی، ضد عفونی، ضد التهابی و ضد سرطانی نقش محافظتی در بیماری های مختلف ایفا می کنند.

نقش احتمالی 1,25D3 از طریق مدولاسیون اتوفاژی در پریودنتیت

اگرچه مکانیسم خاص هنوز نامشخص است، قبلاً برخی مطالعات in vivo و in vitro از فرضیه دخالت تنظیم اتوفاژی در اثرات محافظتی ویتامین D در سایر بیماری‌های عفونی و التهابی مانند سالمونلا کولیت [66]، UV- حمایت می‌کنند. آفتاب سوختگی و التهاب واسطه [67]، التهاب آلرژیک راه هوایی [68] و آرتروز [69]. نقش بالقوه سیگنال دهی اتوفاژی ناشی از 1,25D3-در انواع مختلف سلول و بافت در بررسی اخیر مورد بحث قرار گرفت [15]. با این حال، اطلاعات کمی در مورد نقش آن در سلامت دهان و دندان در دسترس است. مطالعات موجود شواهد کافی برای حمایت از نقش تنظیمی چند بعدی اتوفاژی در پاتوژنز پریودنتیت، از جمله تنظیم تهاجم پاتوژن، ایمنی، التهاب و هموستاز استخوان آلوئولی ارائه می‌کنند. 1,25D3، یک تنظیم کننده کلیدی اتوفاژی، پتانسیل زیادی در پیشگیری و کاهش پاسخ های پاتولوژیک در پریودنتیت نشان می دهد، که حداقل تا حدی از طریق مدولاسیون اتوفاژی واسطه می شود.

Desert ginseng-Improve immunity (21)

فواید سیستانچ برای مردان - تقویت سیستم ایمنی بدن

مانع

اتوفاژی فعال شده در سلول های آلوده در مکانیسم های دفاعی ضد میکروبی داخل سلولی از طریق یک مسیر تخریب لیزوزومی درگیر است [70]. اتوفاژی واسطه 1،25D3 فعال، پاکسازی سالمونلا را در اپیتلیوم روده افزایش می دهد و به نظر می رسد یک استراتژی درمانی امیدوارکننده برای کنترل عفونت Mtb باشد [71]. در بافت پریودنتال، P. gingivalis، یک پاتوژن فرصت‌طلب اصلی، می‌تواند اتوفاژی را با عملکردهای مختلف در سلول‌های فاگوسیتیک (ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک) و سلول‌های غیر فاگوسیتیک (GECs، سلول‌های اندوتلیال و فیبروبلاست‌های لثه) پس از درونی شدن القا کند [72-75]. اتوفاژی پاکسازی P. gingivalis درونی شده توسط ماکروفاژها و سلول های دندریتیک را افزایش می دهد. با این حال، برای جلوگیری از پاکسازی توسط سیستم ایمنی میزبان، P. gingivalis استراتژی‌های بقای خاصی را در برابر GECs ایجاد کرده است. در GEC ها و سلول های اندوتلیال عروق کرونر انسانی (HCAECs)، P. gingivalis تشکیل اتولیزوزوم ها را برای فرار از تخریب لیزوزوم و تکثیر در داخل واکوئل های اتوفاگوزومی برای بقای مداوم درون سلولی مختل می کند [70، 75]. اتوفاژی ناشی از P. gingivalis یک ریزمحیط مطلوب برای تکثیر، بقا و انتشار در GECs و HCAECs فراهم می کند که نشان دهنده نقش مهم آن در پیشرفت پریودنتیت و آترواسکلروز است [70، 76]. جالب توجه است، تحت درمان فعال 1،25D3، اتوفاژی غیرفعال ناشی از P. gingivalis در سلول‌های اپیتلیال می‌تواند از طریق افزایش تعداد واکوئل‌های اتوفاگوزومی مؤثر باشد و ادغام اتوفاگوزوم‌ها و لیزوزوم‌ها را تقویت کند. 1,25D3 به طور قابل توجهی تعداد P. gingivalis زنده درونی شده در سلول های زیر خط سلولی KB و سلول های U937 را با ترویج اتوفاژی به روشی وابسته به دوز کاهش داد (شکل 4A). اثر ضد باکتریایی 1,25D3 پس از مهار اتوفاژی با درمان 3-متیل آدنین ({26}}MA) بسیار کاهش یافت [65]. عفونت A. actinomycetemcomitans ناشی از اتوفاژی در کراتینوسیت های اپیتلیوم پیوندی انسان (JEKs). این فرآیند بقای درون سلولی باکتری ها را مهار می کند و تعداد JEK هایی را که در معرض مرگ سلولی قرار می گیرند به میزان قابل توجهی کاهش می دهد [77]. درمان 1,25D3 فعالیت ضد باکتریایی را افزایش می دهد تا تعداد کلنی های زنده A. actinomycetemcomitans را در GEC کشت شده کاهش دهد [19]. با این حال، اینکه آیا مکانیسم ضد باکتری آن با تنظیم اتوفاژی مرتبط است و آیا 1,25D3 نقش محافظتی در برابر مرگ سلولی از طریق القای اتوفاژی ایفا می کند یا خیر، نیاز به کاوش بیشتر دارد. جالب توجه است، اتوفاژی بیش از حد یا فعال سازی ناکافی اتوفاژی ممکن است منجر به آسیب سلولی یا حتی مرگ شود [78]. بوتیرات متابولیت برخی از باکتری های پریودنتال بی هوازی است که مرگ سلولی را از طریق اتوفاژی در GECs و فیبروبلاست های لثه فعال می کند. به شدت در پاکت پریودنتال متمرکز است و نقش مهمی در شروع و پیشرفت بیماری پریودنتال دارد [79، 80]. با این حال، بوتیرات همچنین یک اثر محافظتی در برابر عفونت در روده دارد. بوتیرات تولید شده توسط میکروب های روده بیان VDR را به روشی وابسته به دوز در سلول های اپیتلیال روده انسان افزایش داد و کاهش در تکثیر باکتری های تولید کننده بوتیرات در اپیتلیوم روده موش فاقد VDR مشاهده شد [81]. دلایل پشت عملکردهای مختلف بوتیرات در مکان های مختلف نامشخص است (شکل 4A). بررسی رابطه بین 1,25D3 و بوتیرات در حفره دهان ممکن است به ما در درک بهتر نقش تنظیمی 1,25D3 در پیشرفت بیماری های پریودنتال کمک کند.

Fig. 4 Possible role of 1,25D3 via autophagy modulation in the pathogenesis of periodontitis. A P. gingivalis-induced autophagy provides a favorable microenvironment for its replication and survival, whereas 1,25D3 could convert this impaired autophagy into a functional one by promoting fusion with lysosomes. Butyrate activates cell death via excessive autophagy in GECs and gingival fibroblasts. Whether there is an interaction between 1,25D3 and butyrate in periodontal tissue remains unknown. B TLR activation by bacteria (such as Mtb) on monocytes upregulates the expression of VDR and 1-hydroxylase genes (CYP27B1), thereby leading to CAMP production and subsequent antimicrobial activity. The VD pathway was first described by Liu et al. in [91]. Similarly, 1,25D3-mediated autophagy was required for IFN-γ-induced antimicrobial activity. C 1,25D3 has been found to upregulate AhR expression, thus blocking NF-κB and NLRP3 which lead to tissue destruction, promote autophagy-mediated degradation of NLRP3, and downregulate IL-1β expression mediated by the NLRP3 inflammasome. Autophagy protects cells from apoptosis under inflammatory conditions, reduces ROS accumulation, and promotes angiogenesis in patients with periodontitis; however, whether 1,25D3 can induce autophagy in patients with periodontitis to exert such an effect is still unknown. D An increase in autophagy can promote the differentiation, survival, and normal functions of osteoblasts, osteoclasts, and osteocytes. 1,25D3 restores PA-mediated impaired autophagy to protect osteoblasts from lipotoxicity of PA and inhibits cell death of osteocytes in an mTOR pathway-dependent manner under hypoxic conditions. 1,25D3 plays a dual role in regulating the autophagy of OCPs, a process dependent on the RANKL intervention status; it inhibits autophagy of OCPs in the absence of RANKL and enhances RANKL-induced autophagy if the OCPs to exert a pro-osteoclastogenesis effect

شکل 4 نقش احتمالی 1,25D3 از طریق مدولاسیون اتوفاژی در پاتوژنز پریودنتیت. اتوفاژی ناشی از P. gingivalis یک ریزمحیط مطلوب برای تکثیر و بقای آن فراهم می‌کند، در حالی که 1,25D3 می‌تواند این اتوفاژی مختل شده را با ترویج همجوشی با لیزوزوم‌ها به یک اتوفاژی عملکردی تبدیل کند. بوتیرات مرگ سلولی را از طریق اتوفاژی بیش از حد در GECها و فیبروبلاست های لثه فعال می کند. اینکه آیا تعاملی بین 1،25D3 و بوتیرات در بافت پریودنتال وجود دارد یا خیر، ناشناخته باقی مانده است. فعال‌سازی B TLR توسط باکتری‌ها (مانند Mtb) روی مونوسیت‌ها، بیان ژن‌های VDR و {{11}هیدروکسیلاز (CYP27B1) را تنظیم می‌کند و در نتیجه منجر به تولید CAMP و فعالیت ضد میکروبی بعدی می‌شود. مسیر VD اولین بار توسط لیو و همکاران توصیف شد. در [91]. به طور مشابه، اتوفاژی با واسطه 1,25D3-برای فعالیت ضد میکروبی ناشی از IFN مورد نیاز بود. مشخص شده است که C 1,25D3 بیان AhR را تنظیم مثبت می کند، بنابراین NF-kB و NLRP3 را که منجر به تخریب بافت می شود، ترویج تخریب NLRP3 با واسطه اتوفاژی و کاهش بیان IL{26}} با واسطه التهاب NLRP3 را مسدود می کند. اتوفاژی از سلول ها در برابر آپوپتوز تحت شرایط التهابی محافظت می کند، تجمع ROS را کاهش می دهد و باعث رگزایی در بیماران مبتلا به پریودنتیت می شود. با این حال، اینکه آیا 1,25D3 می تواند اتوفاژی را در بیماران مبتلا به پریودنتیت برای اعمال چنین اثری القا کند، هنوز ناشناخته است. D افزایش اتوفاژی می تواند تمایز، بقا و عملکرد طبیعی استئوبلاست ها، استئوکلاست ها و استئوسیت ها را افزایش دهد. 1,25D3، اتوفاژی مختل شده با واسطه PA را بازیابی می کند تا از استئوبلاست ها در برابر سمیت چربی PA محافظت کند و مرگ سلولی استئوسیت ها را به روشی وابسته به مسیر mTOR تحت شرایط هیپوکسیک مهار کند. 1,25D3 نقش دوگانه ای را در تنظیم اتوفاژی OCP ها ایفا می کند، فرآیندی که به وضعیت مداخله RANKL وابسته است. در غیاب RANKL اتوفاژی OCPs را مهار می‌کند و اگر OCPs یک اثر پیش از استئوکلاستوژنز را اعمال کند اتوفاژی ناشی از RANKL را افزایش می‌دهد.

تنظیم ایمنی

1,25D3 نقش اساسی در تنظیم ایمنی از طریق اتوفاژی ایفا می کند و یک مکانیسم دفاعی ضد میکروبی در برابر پاتوژن هایی که به سلول های ایمنی حمله می کنند ارائه می دهد. اتوفاژی ناشی از 1,25D3-برای از بین بردن Mtb داخل سلولی در مونوسیت/ماکروفاژهای انسانی حیاتی است [71]، و کاتلسیدین یک واسطه ضروری برای اتوفاژی ناشی از 1،253-در نظر گرفته می‌شود [58]. جالب توجه است، مسیری که از طریق آن IFN- فعالیت ضد میکروبی را ترویج می کند، به اتوفاژی ناشی از سیگنال دهی 1,25D3 در ماکروفاژهای انسانی وابسته است [82]. گزارش شده است که 1,25D3 باعث ایجاد اتوفاژی به روشی مستقل از کاتلسیدین برای مهار تکثیر نوع ویروس نقص ایمنی انسانی-1 (HIV-1) در ماکروفاژها می‌شود [83]. 1,25D3 یک استراتژی درمانی برای عفونت های ویروسی مانند ویروس آنفولانزا با بازگرداندن شار اتوفاژیک فراهم می کند و در نتیجه از آپوپتوز جلوگیری می کند [84]. در بیماری های پریودنتال، القای اتوفاژی باعث افزایش کشتن پاتوژن های پریودنتال می شود که به ماکروفاژها و سلول های دندریتیک حمله می کنند. در ماکروفاژهای مشتق از THP، بقای درون سلولی P. gingivalis و A. actinomycetemcomitans توسط اتوفاژی افزایش یافته مهار می شود [73، 85]. گزارش شده است که پس از درمان 1,25D3، مقدار P. gingivalis در ماکروفاژهای مشتق از U به روشی وابسته به دوز کاهش یافت. مکانیسم اثر آن ممکن است به تخریب P. gingivalis زنده به دلیل هم‌محلی‌سازی 1,25D{38}}P. gingivalis با نشانگرهای اتوفاگوزومی و لیزوزومی [86] مرتبط باشد. علاوه بر این، بقای P. gingivalis در سلول‌های دندریتیک توسط اتوفاژی ناشی از راپامایسین مختل می‌شود [72]. تشخیص P. gingivalis توسط سلول های دندریتیک منجر به دو سناریو می شود: مسدود کردن اتوفاژی برای بقا و ترویج اتوفاژی برای تخریب. استفاده از پروموترهای اتوفاژی می تواند به ترویج کشتن پاتوژن ها و رفع پریودنتیت کمک کند، بنابراین بینش هایی را در مورد یک رویکرد درمانی جدید ارائه می دهد [87].

علاوه بر این، اتوفاژی با سیگنال دهی TLR ارتباط بیشتری پیدا کرده است. سیگنال دهی TLR تحریک شده توسط لیگاندهای TLR برای شروع و تنظیم فعال سازی اتوفاژی مهم است [88]. علاوه بر این، سیگنال دهی 1,25D3/VDR در مسیر اتوفاژیک ناشی از TLR نقش دارد. اتوفاژی وابسته 1,25D3- توسط سیگنال دهی TLR القا می شود. به عنوان مثال، تحریک TLR2/1/CD14 توسط لیپوپروتئین مایکوباکتریال LpqH بیان mRNA هیدروکسیلاز Cyp27b1 و فعال سازی عملکردی VDR را به روشی وابسته به زمان افزایش داد و در نتیجه باعث ایجاد اتوفاژی در مونوسیت های انسانی شد [89]. تعامل بین محور 1,25D3/VDR-AMP و اتوفاژی در حال حاضر یک موضوع تحقیقاتی داغ است [90]. در سال 2006، لیو و همکاران. ابتدا واکنش در مونوسیت ها را که در اثر فعال شدن گیرنده های Toll مانند (TLRs) توسط باکتری ها در طی تولید CAMP به عنوان مسیر VD ایجاد می شود، نام برد. فعال‌سازی TLR توسط باکتری‌ها روی ماکروفاژها می‌تواند بیان ژن‌های VDR و {22}هیدروکسیلاز را تنظیم کند و در نتیجه منجر به تولید CAMP و فعالیت ضد میکروبی بعدی شود [91]. این مسیر همچنین در HGECs، HGFs و HPDLCs آلوده به P. gingivalis وجود دارد [32، 92، 93]. این نتایج نشان‌دهنده مسیری است که در آن TLRها فعالیت ضدباکتریایی وابسته به 1,25D3- را علیه باکتری‌های داخل سلولی القا می‌کنند. سطوح ناکافی 1,25D3 در بدن ممکن است منجر به کاهش فعالیت ضد باکتریایی ناشی از TLR شود و در نتیجه خطر پریودنتیت را افزایش دهد (شکل 4B). اتوفاژی همچنین به عنوان یک تنظیم کننده سلول های T در نظر گرفته می شود که بر عملکرد سلول های T، تمایز و متابولیسم تأثیر می گذارد [94]. در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک فعال، کمبود شدید VD بر بیان پروتئین‌های ATG (mTOR و LC3) تأثیر می‌گذارد و منجر به افزایش قابل‌توجه در تعداد سلول‌های CD{37}} و کاهش در سلول‌های CD{38}} می‌شود. شمارش [54].

تنظیم التهاب

فعال‌سازی اتوفاژی می‌تواند التهاب بیش از حد در بافت پریودنتال را با مهار ترشح IL{0}}، تشکیل NLRP3 التهابی و تجمع گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) محدود کند [73، 95-97]، و از سلول‌ها در برابر آپوپتوز تحت شرایط التهابی محافظت کند [63] و ترویج رگزایی [98-101] (شکل 4C).

IL{0}} التهاب پریودنتال را تقویت می کند و نقش مهمی در تخریب بافت ایفا می کند. p-p65 القا شده با LPS، التهاب NLRP3 را در سلول های ایمنی با اتصال به سایت های NF-kB در ناحیه پروموتر NLRP3 فعال می کند [102]. التهاب NLRP3، که مسئول ترشح IL{9}} است، با افزایش تمایز استئوکلاست ها به طور قابل توجهی به تحلیل استخوان آلوئولی کمک می کند و حذف NLRP3 از دست دادن استخوان آلوئولی پاتولوژیک را در پریودنتیت تجربی کاهش می دهد [103، 104]. همانطور که در SubSect ذکر شد. نشان داده شده است که 1، 1،25D3 بیان NLRP3 و NLRP{18}}واسطه IL{19}} را برای کاهش پریودنتیت تجربی در موش و کاهش آپوپتوز کراتینوسیت دهانی مهار می کند. اطلاعات کمی در مورد اینکه آیا اتوفاژی واسطه اثرات ضد التهابی و ضد آپوپتوز ناشی از 1,25D3-در بیماری پریودنتال است یا خیر، وجود دارد. با این حال، برخی از ارتباطات در بیماری های دیگر نیز یافت شده است. در ماکروفاژهای صفاقی اولیه با LPS در یک مدل موش، 1,25D3 به تخریب NLRP3 با واسطه اتوفاژی و کاهش بیان IL{31}} با واسطه التهاب NLRP3 [105] (شکل 4C) کمک می‌کند. ROS، یک عنصر مهم در فعال سازی NLRP3، پس از درمان 1,25D3 در ماکروفاژهای صفاقی به طور قابل توجهی کاهش یافت [105]. درمان 1,25D3 باعث افزایش اتوفاژی در فلپ‌های پوستی می‌شود که ممکن است به کاهش استرس اکسیداتیو کمک کند و در نتیجه به طور قابل‌توجهی بقای فاپ پوست را افزایش دهد [106]. علاوه بر این، 1,25D3 برای القای اتوفاژی برای مهار آپوپتوز در برخی بیماری ها شناخته شده است. به عنوان مثال، 1,25D3 از آپوپتوز سلولی ناشی از ویروس آنفولانزا با بازگرداندن شار اتوفاژیک جلوگیری می کند، و یک استراتژی درمانی برای عفونت ویروسی ارائه می دهد [84] (شکل 4C).

از آنجایی که VDR به طور گسترده در سلول های اندوتلیال عروقی و سلول های ماهیچه صاف وجود دارد، نقش تنظیمی 1,25D3 در رگزایی و فعالیت سلول های عروقی گزارش شده است [107]. مطالعات ارتقاء عروقی شدن توسط 1,25D3 در فلپ های پوست را نشان داده اند [106]. با این حال، 1,25D3 نیز برای کاهش نئوواسکولاریزاسیون شبکیه و قرنیه در موش گزارش شده است [108]. این نتایج نشان می دهد که نقش 1,25D3 در تنظیم رگ زایی در بیماری های مختلف متفاوت است. علاوه بر این، توانایی پیش رگ زایی اتوفاژی در پریودنتیم بررسی شده است. اتوفاژی باعث ترویج رگزایی با واسطه ساقه مزانشیمی، از جمله PDLSCs می شود [99، 100]. مشخص شد که فعال شدن اتوفاژی توسط راپامایسین در PDLSCها باعث افزایش ترشح سیتوکین های محرک رگ زایی مانند آنژیوژنین و فاکتور رشد فیبروبلاست پایه می شود، در حالی که مهار اتوفاژی با از بین بردن Beclin1 منجر به سرکوب توانایی رگ زایی می شود [101]. نتایج فوق بینش جدیدی در مورد رگزایی با واسطه اتوفاژی بالقوه 1,25D3 در پریودنتیوم ارائه می دهد (شکل 4C).

Desert ginseng-Improve immunity (10)

فواید سیستانچ - تقویت سیستم ایمنی

هموستاز استخوان

هموستاز استخوان آلوئولی به شدت توسط تعادل بین استئوکلاستوژنز و استئوبلاستوژنز کنترل می شود. در پریودنتیت، عدم تعادل به نفع تحلیل استخوان منجر به تحلیل پاتولوژیک استخوان آلوئول می شود [109]. اتوفاژی، بازیکن جدیدی که در سال‌های اخیر شناسایی شده است، نقش مهمی در هموستاز استخوان ایفا می‌کند و در تنظیم متابولیسم استخوان آلوئولی در مورد پریودنتیت نقش دارد [13، 110]. به طور کلی، اتوفاژی برای تمایز، بقا و عملکرد طبیعی سلول‌های استخوانی (از جمله استئوکلاست‌ها، استئوبلاست‌ها و استئوسیت‌ها) ضروری است. بنابراین، اختلال اتوفاژی می تواند منجر به آسیب شناسی استخوان شود [111-114]. به عنوان مثال، اتوفاژی نه تنها به بقای استئوبلاست ها تحت استرس اکسیداتیو کمک می کند [113، 114] و منابع انرژی برای تمایز استئوبلاست ها [115] بلکه به بازجذب استئوکلاست ها [114] نیز کمک می کند. اتوفاژی همچنین در تمایز نهایی استئوبلاست ها به استئوسیت ها نقش دارد و نقش مهمی در بقای استئوسیت ها ایفا می کند [116]. در طی این فرآیند، اتوفاژی اندازه و محتوای اندامک‌ها را تنظیم می‌کند و به سلول‌ها کمک می‌کند تا با هیپوکسی و شرایط تغذیه‌ای ضعیف سازگار شوند و انرژی را ذخیره کنند، در نتیجه از تحلیل استخوان جلوگیری می‌کنند [111]. علاوه بر این، اتوفاژی افزایش یافته در استئوبلاست ها نشان داده شده است که تحلیل استخوان مرتبط با التهاب، مانند پریودنتیت آپیکال را کاهش می دهد [117].

یافته های فوق نشان می دهد که تنظیم اتوفاژی در سلول های استخوانی ممکن است پیامدهای درمانی داشته باشد [110]. 1,25D3، یک تنظیم کننده کلیدی اتوفاژی، تولید استئوبلاست را ارتقا می دهد و از استئوبلاست ها در برابر آپوپتوز محافظت می کند [118، 119]. اتوفاژی ممکن است یک مکانیسم در حال ظهور باشد که از طریق آن 1,25D3 تمایز و عملکرد سلول های استخوان را تنظیم می کند (شکل 4D). مطالعات اخیر نقش 1,25D3 را در متابولیسم استخوان از طریق تنظیم اتوفاژی بررسی کرده اند. به عنوان مثال، 1,25D3 از استئوبلاست ها در برابر سمیت لیپوتوکسیک ناشی از پالمیتات در شرایط آزمایشگاهی با تنظیم اختلال اتوفاژی به اتوفاژی عملکردی محافظت می کند و در نتیجه بقای سلولی و عملکرد را بهبود می بخشد [119]. 1,25D3 نقش دوگانه ای در اتوفاژی استئوکلاست ها دارد. در غیاب RANKL، 1،25D3 مستقیماً اتوفاژی پیش سازهای استئوکلاست (OCPs) را مهار می کند. با این حال، به دلیل تأثیر مثبت آن بر سیگنال‌دهی RANKL، 1،25D3 می‌تواند اتوفاژی ناشی از RANKL OCPs را افزایش دهد و در نهایت منجر به یک اثر خالص پرو-استئوکلاستوژنز شود. استئوکلاستوژنز ناشی از RANKL با افزودن مهارکننده‌های اتوفاژی به‌طور چشمگیری کاهش یافت، و بیشتر از اثر پروستئوکلاستوژنز 1,25D3 از طریق اتوفاژی حمایت کرد [120]. همچنین مشخص شده است که 1,25D3 از مرگ استئوسیتی تحت شرایط هیپوکسیک به روشی وابسته به مسیر mTOR جلوگیری می کند. این امکان استفاده از 1,25D3 را به عنوان یک مداخله درمانی برای شرایطی که در آن مرگ استئوسیتی تحت هیپوکسی رخ می دهد، افزایش می دهد [121]. علاوه بر این، دیابت ملیتوس به عنوان یک عامل خطر اصلی برای بیماری پریودنتال شناخته شده است، و اعتقاد بر این است که این شرایط از نظر بیولوژیکی با یکدیگر مرتبط هستند. دیابت شیرین با بروز بالای شکستگی استخوان و کاهش تراکم استخوان همراه است. 1,25D3 با کاهش اتوفاژی ناشی از گلوکز بالا از طریق مسیر سیگنالینگ PI3K/Akt/FoxO1، یک اثر محافظت از استخوان اعمال می‌کند و بینش‌های جدیدی را در مورد استراتژی‌هایی برای از دست دادن استخوان ناشی از دیابت ارائه می‌کند [122].

Desert ginseng-Improve immunity (23)

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

نتیجه گیری

نقش محافظتی 1,25D3 در پاتوژنز پریودنتیت، از جمله پاکسازی پاتوژن های پریودنتال، حفظ سد اپیتلیال، تسکین التهاب و کاهش از دست دادن استخوان آلوئولی، ممکن است تا حدی از طریق تنظیم اتوفاژی به دست آید. سیگنال دهی 1,25D3 اتوفاژی را تنظیم می کند و تنظیم اتوفاژی برای سلامت پریودنتال مهم است. با توجه به اینکه اتوفاژی در اثر محافظتی 1,25D3 بر عفونت، التهاب و متابولیسم استخوان در بیماری‌های مختلف نقش دارد، مطالعات بیشتر در مورد ارتباط بین 1،25D3 و اتوفاژی در پریودنتیت ممکن است پتانسیل درمانی 1،25D3 و استراتژی‌های جدید را نشان دهد. برای پیشگیری و درمان پریودنتال

منابع

1. اسلات J. پریودنتیت: حقایق، اشتباهات، و آینده. Periodontol 2000. 2017؛ 75 (1): 7-23. https://doi.org/10.1111/prd.12221.

2. Ebersole JL، Dawson D، Emecen-Huja P، Nagarajan R، Howard K، Grady ME، و همکاران. جنگ پریودنتال: میکروب ها و ایمنی پریودنتول 2000. 2017؛ 75 (1): 52-115. https://doi.org/10.1111/prd.12222.

3. هولیک ام اف. همه گیر کمبود ویتامین D: رویکردهایی برای تشخیص، درمان و پیشگیری Rev Endocr Metab Disord. 2017؛ 18 (2): 153-65. https://doi.org/10.1007/s11154-017-9424-1.

4. Holick MF، Binkley NC، Bischof-Ferrari HA، Gordon CM، Hanley DA، Heaney RP، و همکاران. ارزیابی، درمان و پیشگیری از کمبود ویتامین D: راهنمای عمل بالینی انجمن غدد درون ریز. J Clin Endo-Crinol Metab. 2011؛ ​​96 (7): 1911-30. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385.

5. Isola G, Alibrandi A, Rapisarda E, Matarese G, Williams RC, Leonardi R. ارتباط ویتامین D در بیماران مبتلا به پریودنتیت: یک مطالعه مقطعی. J Periodontal Res. 2020؛ 55 (5): 602-12. https://doi.org/10.1111/jre. 12746.

6. Anbarcioglu E, Kirtiloglu T, Öztürk A, Kolbakir F, Acıkgöz G, Colak R. کمبود ویتامین D در بیماران مبتلا به پریودنتیت تهاجمی. Oral Dis. 2019؛ 25 (1): 242-9. https://doi.org/10.1111/odi.12968.

7. Bouillon R، Marcocci C، Carmeliet G، Bikle D، White JH، Dawson-Hughes B، و همکاران. اقدامات اسکلتی و خارج اسکلتی ویتامین D: شواهد فعلی و سوالات برجسته Endocr Rev. 2019;40(4):1109-51. https://doi.org/10.1210/er.2018-00126.

8. Jeon SM، Shin EA. بررسی متابولیسم و ​​عملکرد ویتامین D در سرطان Exp Mol Med. 2018؛ 50 (4): 1-14. https://doi.org/10.1038/ s12276-018-0038-9.

9. Liu K، Meng H، Hou J. خصوصیات عملکرد اتوکرین/پاراکرین ویتامین D در فیبروبلاست‌های لثه انسان و سلول‌های رباط پریودنتال. PLoS ONE. 2012؛ 7 (6): e39878. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0039878.

10. Menzel LP، Ruddick W، Chowdhury MH، Brice DC، Clance R، Porcelli E، و همکاران. فعال شدن ویتامین D در اپیتلیوم لثه و نقش آن در التهاب لثه و تحلیل استخوان آلوئول. J Periodontal Res. 2019؛ 54 (4): 444-52. https://doi.org/10.1111/jre.12646.

11. وانگ یی، ژو جی، دلوکا اچ اف. گیرنده ویتامین D کجاست؟ Arch Biochem Biophys. 2012؛ 523 (1): 123-33. https://doi.org/10.1016/j.abb.2012.04.001.

12. Ebersole JL، Kirakodu S، Novak MJ، Dawson D، Stromberg AJ، Orraca L، و همکاران. پروفایل بیان ژن مسیر اتوفاژی بافت لثه در پریودنتیت و پیری J Periodontal Res. 2021؛ 56 (1): 34-45. https://doi. org/10.1111/jre.12789.

13. Yang Y, Huang Y, Li W. اتوفاژی و اهمیت آن در بیماری پریودنتال. J Periodontal Res. 2021؛ 56 (1): 18-26. https://doi.org/10.1111/jre. 12810.

14. Rubinsztein DC، Codogno P، Levine B. مدولاسیون اتوفاژی به عنوان یک هدف درمانی بالقوه برای بیماری های مختلف. Nat Rev Drug Discov. 2012؛ 11 (9): 709-30. https://doi.org/10.1038/nrd3802.

15. بوتیا SK. ویتامین D در سیگنال دهی اتوفاژی برای سلامتی و بیماری ها: بینش در مورد مکانیسم های بالقوه و چشم اندازهای آینده جی نوتر بیوشیم. 2022; 99:108841. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2021.108841.

16. Pahar B, Madonna S, Das A, Albanesi C, Girolomoni G. نقش تعدیل‌کننده ایمنی پپتید ضد میکروبی LL-37 در بیماری‌های خودایمنی و عفونت‌های ویروسی. واکسن ها. 2020. https://doi.org/10.3390/vaccines8030517.

17. Wuersching SN، Huth KC، Hickel R، Kollmuss M. اثر مهاری LL-37 و لاکتوفریسین انسانی بر رشد و تشکیل بیوفیلم بی‌هوازی‌های مرتبط با بیماری‌های دهان. بی هوازی 2021; 67:102301. https://doi. org/10.1016/j.anaerobe.2020.102301.

18. Wang TT، Nestel FP، Bourdeau V، Nagai Y، Wang Q، Liao J، و همکاران. پیشرو: 1،{2}}دی هیدروکسی ویتامین D3 یک القاکننده مستقیم بیان ژن پپتید ضد میکروبی است. جی ایمونول. 2004؛ 173 (5): 2909-12. https://doi. org/10.4049/jimmunol.173.5.2909.

19. McMahon L، Schwartz K، Yilmaz O، Brown E، Ryan LK، Diamond G. القای ایمنی ذاتی با واسطه ویتامین D در سلول های اپیتلیال لثه. ایمنی را آلوده کند. 2011؛ ​​79 (6): 2250-6. https://doi.org/10.1128/IAI. 00099-11.

20. Putneva AS، Karavaeva TM، Maximenya MV، Fefelova EV، Borodulina II، Tereshkov PP، و همکاران. دینامیک ویژگی های ایمنی و بیوشیمیایی مایع دهان در افراد مبتلا به پوسیدگی دریافت کننده ویتامین D. Stomatologiia. 2020؛ 99 (6): 13-8. https://doi.org/10.17116/stomat20209906113.

21. Gyll J، Ridell K، Öhlund I، Karlsland Åkeson P، Johansson I، Lif HP. وضعیت ویتامین D و پوسیدگی دندان در کودکان سالم سوئدی Nutr J. 2018؛ 17 (1): 11. https://doi.org/10.1186/s12937-018-0318-1.

22. Bouzid D، Merzouki S، Bachiri M، Ailane SE، Zerroug MM. ویتامین D(3) یک داروی جدید علیه کاندیدا آلبیکنس است. جی مایکل مد. 2017؛ 27 (1): 79-82. https://doi.org/10.1016/j.mycmed.2016.10.003.

23. Andrade JC، Morais-Braga MF، Guedes GM، Tintino SR، Freitas MA، Menezes IR، و همکاران. افزایش فعالیت آنتی بیوتیکی آمینوگلیکوزیدها توسط آلفا توکوفرول و سایر مشتقات کلسترول. Biomed Pharmacother. 2014؛ 68 (8): 1065-9. https://doi.org/10.1016/j.biopha. 011.10.2014.

24. Grenier D, Morin MP, Fournier-Larente J, Chen H. ویتامین D از رشد و بیان ژن فاکتور حدت توسط Porphyromonas gingivalis جلوگیری می کند و فعال شدن فاکتور رونویسی فاکتور هسته ای کاپا B را در مونوسیت ها مسدود می کند. J Periodontal Res. 2016؛ 51 (3): 359-65. https://doi.org/10.1111/jre.12315.

25. Groeger SE, Meyle J. سد اپیتلیال و عفونت باکتریایی دهان. پریودنتول. 2015؛ 69 (1): 46-67. https://doi.org/10.1111/prd.12094.

26. اوه سی، کیم اچ جی، کیم اچ ام. ویتامین D اتصالات بین سلولی E-cadherin را با کاهش تولید MMP{2} در کراتینوسیت های لثه انسانی تحت درمان با TNF- حفظ می کند. J علمی ایمپلنت پریودنتال. 2019؛ 49 (5): 270–86. https://doi.org/10.5051/jpis.2019.49.5.270.

27. Zhang YG، Wu S، Sun J. ویتامین D، گیرنده ویتامین D و موانع بافتی. موانع بافتی 2013. https://doi.org/10.4161/tisb.23118.

28. Domazetovic V, Iantomasi T, Bonanomi AG, Stio M. ویتامین D بیان claudin-2 و claudin-4 را در کولیت اولسراتیو فعال توسط p-Stat-6 و Smad{{5} تنظیم می‌کند. } سیگنالینگ. Int J کولورکتال دیس. 2020؛ 35 (7): 1231-42. https://doi.org/10.1007/s{13}}.

29. Zhao B، Li R، Yang F، Yu F، Xu N، Zhang F، و همکاران. کاهش گیرنده ویتامین D ناشی از LPS در کراتینوسیت های دهان با لیکن پلان دهان مرتبط است. Sci Rep. 2018; 8 (1): 763. https://doi.org/10.1038/ s41598-018-19234-z.

30. Ge X، Wang L، Li M، Xu N، Yu F، Yang F، و همکاران. سیگنالینگ ویتامین D/VDR IFN و IL{2}} القا شده توسط LPS را در اپیتلیوم دهان با تنظیم مسیر سیگنال دهی فاکتور القاکننده هیپوکسی-1 مهار می‌کند. سیگنال ارتباط سلولی 2019؛ 17 (1): 18. https://doi.org/10.1186/s{11}}.

31. Corcoran SE، O'Neill LA. HIF1 و برنامه ریزی مجدد متابولیک در التهاب جی کلین سرمایه گذاری. 2016؛ 126 (10): 3699-707. https://doi.org/10.1172/ JCI84431.

32. Zhang C، Liu K، Hou J. گسترش مسیر ویتامین D به ویتامین D3 و CYP27A1 در سلول های لیگامان پریودنتال. جی پریودنتول. 2021؛ 92 (7): 44-53. https://doi.org/10.1002/JPER.{11}}.

33. Nastri L، Guida L، Annunziata M، Ruggiero N، Rizzo A. اثر ماژول ویتامین D بر بیان سیتوکین ها توسط فیبروبلاست های لثه انسان و سلول های لیگامان پریودنتال. مینروا استوماتول. 2018؛ 67 (3): 102-10. https://doi.org/10.23736/S0026-4970.18.{10}}.

34. Bashutski JD، Eber RM، Kinney JS، Benavides E، Maitra S، Braun TM، و همکاران. تاثیر وضعیت ویتامین D بر نتایج جراحی پریودنتال J Dent Res. 2011؛ ​​90 (8): 1007-12. https://doi.org/10.1177/0022034511 407771.

35. Meghil MM، Hutchens L، Raed A، Multani NA، Rajendran M، Zhu H، و همکاران. تاثیر مکمل ویتامین D بر نشانگرهای التهابی موضعی و سیستمیک در بیماران پریودنتیت: یک مطالعه مقدماتی. Oral Dis. 2019؛ 25 (5): 1403-13. https://doi.org/10.1111/odi.13097.

36. Li H، Zhong X، Li W، Wang Q. اثرات 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3 بر پریودنتیت تجربی و مسیر التهابی AhR/NF-κB/NLRP3 در مدل موش. J Appl Oral Sci. 2019؛ 27:e20180713. https://doi.org/10.1590/{11}}.

37. Gao W, Tang H, Wang D, Zhou X, Song Y, Wang Z. تأثیر مکمل‌های کوتاه‌مدت ویتامین D پس از درمان غیرجراحی پریودنتال: یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده، دو ماسک‌شده، کنترل‌شده با دارونما. J Periodontal Res. 2020؛ 55 (3): 354-62. https://doi.org/10.1111/jre.12719.

38. Xu QA، Li ZF، Zhang P، Cao LH، Fan MW. اثرات 1،{2}}دی هیدروکسی ویتامین D(3) بر ترشح سیتوکین ماکروفاژ تحریک شده توسط Porphyromonas gingivalis. Jpn J Infect Dis. 2016؛ 69 (6): 482-7. https://doi.org/10.7883/ yoken.JJID.2015.396.

39. Li ZF، Cao LH، Wang Y، Zhang Z، Fan MW، Xu QA. اثر مهاری 1،{2}}دی هیدروکسی ویتامین D(3) بر التهاب ناشی از پورفیروموناس ژنژیوالیس و تحلیل استخوان در داخل بدن. Arch Oral Biol. 2016؛ 72: 146– 56. https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2016.08.029.

40. Tang Y، Liu J، Yan Y، Fang H، Guo C، Xie R، و همکاران. 1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3 آپوپتوز نوتروفیل را در پریودنتیت مبتلا به دیابت نوع 2 از طریق مسیر p38/MAPK ترویج می‌کند. دارو. 2018; 97 (52): e13903. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013903.

41. اسقف E، Ismailova A، Dimeloe SK، Hewison M، White JH. ویتامین D و تنظیم سیستم ایمنی: ضد باکتری، ضد ویروسی، ضد التهابی. جی بی ام آر پلاس. 2020. https://doi.org/10.1002/jbm4.10405.

42. Bi CS، Li X، Qu HL، Sun LJ، An Y، Hong YL، و همکاران. کلسیتریول با تغییر نسبت و عملکرد زیرمجموعه های سلول های کمکی T (Th2/Th17) استئوکلاستوژنز را در یک محیط التهابی مهار می کند. سلول پرولیف. 2020؛ 53 (6): e12827. https://doi.org/10.1111/cpr.12827.

43. Bi CS، Wang J، Qu HL، Li X، Tian BM، Ge S، و همکاران. کلسیتریول آسیب استخوان آلوئولی ناشی از لیپوپلی ساکارید را در موش با تنظیم پلاریزاسیون زیر مجموعه سلول های کمکی سرکوب می کند. J Periodontal Res. 2019؛ 54 (6): 612-23. https://doi.org/10.1111/jre.12661.

44. Alshouibi EN، Kaye EK، Cabral HJ، Leone CW، Garcia RI. ویتامین D و سلامت پریودنتال در مردان مسن J Dent Res. 2013؛ 92 (8): 689-93. https://doi.org/10.1177/0022034513495239.

45. Li H، Xie H، Fu M، Li W، Guo B، Ding Y، و همکاران. 25-هیدروکسی ویتامین D3 با تعدیل بیان عوامل مرتبط با التهاب در موش‌های دیابتی، پریودنتیت را بهبود می‌بخشد. استروئیدها 2013؛ 78 (2): 115-20. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2012.10.015.

46. ​​Wang Q، Li H، Xie H، Fu M، Guo B، Ding Y، و همکاران. 25-هیدروکسی ویتامین D3 پریودنتیت تجربی را از طریق کاهش سیگنال‌های TLR4 و JAK1/STAT3 در موش‌های دیابتی کاهش می‌دهد. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013؛ 135:43-50. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.01.008.

47. Gutiérrez-Vázquez C، Quintana FJ. تنظیم پاسخ ایمنی توسط گیرنده هیدروکربنی آریل. مصونیت. 2018؛ 48 (1): 19-33. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.12.012.

48. Huai W، Zhao R، Song H، Zhao J، Zhang L، Gao C، و همکاران. گیرنده هیدروکربنی آریل به طور منفی فعالیت التهابی NLRP3 را با مهار رونویسی NLRP3 تنظیم می کند. Nat Commun. 2014؛ 5:4738. https://doi.org/10. 1038/ncomms5738.

49. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Rausch-Fan X, Moritz A, et al. اثر ویتامین D(3) بر تمایز استخوانی سلول‌های استرومایی رباط پریودنتال انسانی تحت شرایط التهابی. J Periodontal Res. 2021؛ 56 (3): 579-88. https://doi.org/10.1111/jre.12858.

50. Ji Y، Zhang P، Xing Y، Jia L، Zhang Y، Jia T، و همکاران. اثر 1، 25-دی هیدروکسی- ویتامین D3 بر تمایز استخوانی سلول‌های بنیادی لیگامان پریودنتال انسانی و مکانیسم تنظیمی زیربنایی. Int J Mol Med. 2019؛ 43 (1): 167-76. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3947.

51. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Moritz A, Rausch-Fan X, et al. فعالیت انتقالی گیرنده های ویتامین D در سلول های لیگامان پریودنتال انسان تحت شرایط التهابی کاهش می یابد. جی پریودنتول. 2021؛ 92 (1): 137-48. https://doi.org/10.1002/JPER.{9}}.

52. Mizushima N. تاریخچه مختصری از اتوفاژی از زیست شناسی سلولی تا فیزیولوژی و بیماری. Nat Cell Biol. 2018؛ 20 (5): 521-7. https://doi.org/10. 1038/s41556-018-0092-5.

53. Shibutani ST، Saitoh T، Nowag H، Münz C، Yoshimori T. اتوفاژی و پروتئین های مرتبط با اتوفاژی در سیستم ایمنی. نات ایمونول. 2015؛ 16 (10): 1014-24. https://doi.org/10.1038/ni.3273.

54. Zhao M، Duan XH، Wu ZZ، Gao CC، Wang N، Zheng ZH. کمبود شدید ویتامین D بر بیان ژن‌های مرتبط با اتوفاژی در PBMCs و زیر مجموعه‌های سلول T در لوپوس اریتماتوز سیستمیک فعال تأثیر می‌گذارد. J Clin Exp Immunol هستم. 2017؛ 6 (4): 43-51.

55. Lan T، Shen Z، Hu Z، Yan B. ویتامین D/VDR در پاتوژنز دژنراسیون دیسک بین مهره ای: آیا اتوفاژی نقشی دارد؟ Biomed Pharmacother. 2022؛ 148:112739. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022. 112739.

56. Wang J. Beclin 1 پل اتوفاژی، آپوپتوز و تمایز را انجام می دهد. خویشتن خواری. 2008؛ 4 (7): 947-8. https://doi.org/10.4161/auto.6787.

57. Mei Y، Glover K، Su M، Sinha SC. انعطاف پذیری ساختاری BECN1: برای نقش کلیدی آن در اتوفاژی و فراتر از آن ضروری است. پروتئین Sci. 2016؛ 25 (10): 1767-85. https://doi.org/10.1002/pro.2984

58. Yuk JM، Shin DM، Lee HM، Yang CS، Jin HS، Kim KK، و همکاران. ویتامین D3 از طریق کاتلسیدین باعث ایجاد اتوفاژی در مونوسیت ها/ماکروفاژهای انسانی می شود. میکروب میزبان سلولی 2009؛ 6 (3): 231-43. https://doi.org/10.1016/j. Chom.2009.08.004.

59. Kumar S، Nanduri R، Bhagyaraj E، Kalra R، Ahuja N، Chacko AP، و همکاران. اتوفاژی با واسطه محور ویتامین D3-VDR-PTPN6 به مهار تشکیل سلول های کف ماکروفاژ کمک می کند. خویشتن خواری. 2021؛ 17 (9): 2273- 89. https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1822088.

60. گیرنده Sun J. VDR/ویتامین D فعالیت اتوفاژیک را از طریق ATG16L1 تنظیم می کند. خویشتن خواری. 2016؛ 12 (6): 1057-8. https://doi.org/10.1080/15548 627.2015.1072670.

61. Tavera-Mendoza LE، Westerling T، Libby E، Marusyk A، Cato L، Cassani R، و همکاران. گیرنده ویتامین D اتوفاژی را در غدد پستانی طبیعی و سلول های سرطان سینه مجرا تنظیم می کند. Proc Natl Acad Sci USA. 2017؛ 114 (11): E2186-94. https://doi.org/10.1073/pnas.1615015114.

62. Wu S، Sun J، ویتامین D. گیرنده ویتامین D، و ماکرواتوفاژی در التهاب و عفونت. Discov Med. 2011؛ ​​11 (59): 325-35.

63. Y، Liu W، Xue P، Zhang Y، Wang Q، Jin Y. افزایش اتوفاژی برای محافظت از سلول های بنیادی لیگامان پریودنتال از آپوپتوز در ریزمحیط التهابی مورد نیاز است. جی کلین پریودنتول. 2016؛ 43 (7): 618-25. https://doi.org/10.1111/jcpe.12549.

64. Bullon P، Cordero MD، Quiles JL، Ramirez-Tortosa Mdel C، Gonzalez Alonso A، Alfonsi S، و همکاران. اتوفاژی در بیماران پریودنتیت و فیبروبلاست های لثه: کشف ارتباط بین بیماری های مزمن و التهاب BMC Med. 2012؛ 10:122. https://doi.org/10.1186/ 1741-7015-10-122.

65. Hu X، Niu L، Ma C، Huang Y، Yang X، Shi Y، و همکاران. کلسیتریول با ترویج اتوفاژی، Porphyromonas gingivalis زنده را که درون سلول‌های اپیتلیال و مونوسیت‌ها درونی می‌شود، کاهش می‌دهد. جی پریودنتول. 2020؛ 91 (7): 956-66. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0510.

66. هوانگ اف سی، هوانگ اس سی. ویتامین D3 فعال با تنظیم ایمنی ذاتی، شدت سالمونلا کولیت را در موش کاهش می دهد. Immun Infamm Dis. 2021؛ 9 (2): 481-91. https://doi.org/10.1002/iid3.408.

67. Das LM، Binko AM، Traylor ZP، Peng H، Lu KQ. ویتامین D با افزایش اتوفاژی در ماکروفاژهای M2 آفتاب سوختگی را بهبود می بخشد. خویشتن خواری. 2019؛ 15 (5): 813-26. https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1569298.

68. Zhou Y، Xue Y، Bao A، Han L، Bao W، Xia C، و همکاران. تأثیر کمبود و مکمل ویتامین D در شیردهی و اوایل زندگی بر التهاب آلرژیک راه هوایی و بیان ژن‌های مرتبط با اتوفاژی در مدل موش اووالبومین. J Infamm Res. 2021؛ 14:4125-41. https://doi.org/10.2147/JIR.S321642.


شما نیز ممکن است دوست داشته باشید