زیست فعالی، فراهمی زیستی، و تبدیل میکروبیوتای روده از ترکیبات فنولیک رژیم غذایی: پیامدها برای کووید-19

تماس با ایمیلtina.xiang@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

از ژانویه 2020، الزویر یک مرکز منبع COVID{1}} با اطلاعات رایگان به زبان انگلیسی و ماندارین در مورد رمان ایجاد کرده است.ویروس کرونا کووید-19. مرکز منبع COVID{0}} در Elsevier Connect، وب‌سایت اخبار و اطلاعات عمومی شرکت میزبانی می‌شود.

Elsevier بدینوسیله اجازه می‌دهد تمام تحقیقات مربوط به COVID خود را که در مرکز منابع COVID{1} در دسترس است - از جمله این محتوای تحقیقاتی - بلافاصله در PubMed Central و سایر مخازن با بودجه عمومی مانند WHO در دسترس قرار دهد. پایگاه داده COVID با حقوق استفاده مجدد و تجزیه و تحلیل تحقیقاتی نامحدود به هر شکل یا به هر وسیله ای با اذعان به منبع اصلی. این مجوزها تا زمانی که مرکز منبع COVID{5}} فعال باقی بماند، توسط Elsevier به صورت رایگان اعطا می شود.

خلاصه

شیوع ذات الریه مرموز در پایان سال 2019 با علاقه گسترده تحقیقاتی در سراسر جهان همراه است. راویروس کرونابیماری-19(COVID-19) ارگان های متعددی را از طریق مکانیسم های التهابی، ایمنی، و اکسیداسیون و کاهش هدف قرار می دهد و تاکنون هیچ داروی موثری برای پیشگیری یا درمان آن شناسایی نشده است. استفاده از ترکیبات زیست فعال در رژیم غذایی، مانند ترکیبات فنولی (PC)، به عنوان یک رویکرد کمکی تغذیه ای یا درمانی برای COVID{2}} ظاهر شده است. در مطالعه حاضر، داده های علمی در مورد مکانیسم های زیربنایی زیست فعالی رایانه شخصی و سودمندی آنها در کاهش COVID{3}} بررسی می شود. علاوه بر این،آنتی اکسیداناثرات ضد ویروسی، ضد التهابی و تعدیل کننده ایمنی PC رژیم غذایی مورد مطالعه قرار گرفته است. علاوه بر این، پیامدهای هضم بر مزایای احتمالی رایانه های غذایی رژیم غذایی در برابر COVID{1}} با پرداختن به فراهمی زیستی و تبدیل زیستی رایانه شخصی توسط میکروبیوتای روده ارائه شده است. در نهایت، مسائل ایمنی و تداخلات دارویی احتمالی PC و پیامدهای آنها درکووید-19موارد درمانی مورد بحث قرار گرفته است. © 2021 Elsevier Inc. کلیه حقوق محفوظ است. کلمات کلیدی: Coronavirus; SARS-CoV-2}}؛ کورکومین؛ رسوراترول؛ کوئرستین؛ استرس اکسیداتیو؛ التهاب؛ سیستم ایمنی.

1. مقدمه

شیوع سندرم حاد تنفسی در پایان سال 2019 منجر به یک نگرانی بزرگ برای سلامتی در سراسر جهان شده است. بیماری ناشی ازویروس کرونا (COVID-19)در ووهان (چین) آغاز شد و در سراسر جهان گسترش یافته است. بنابراین سازمان بهداشت جهانی (WHO) این بیماری را به عنوان یک بیماری همه گیر اعلام کرد. تا 28 آوریل 2021، سازمان جهانی بهداشت بیش از 145 میلیون مورد آلوده را ثبت کرد و تعداد مرگ و میرها از 3 میلیون فراتر رفت [172]. پاتوژن، یک سندرم حاد تنفسی جدید کروناویروس 2 (SARS CoV-2)، متعلق به خانواده بزرگی از ویروس‌ها است که می‌توانند حیوانات و انسان‌ها را آلوده کرده و باعث بیماری‌های تنفسی، گوارشی، کبدی و عصبی شوند [168]. SARS-CoV{9}} در مقایسه با سایر کروناویروس‌ها (CoVs)، مانند آنهایی که باعث سندرم تنفسی حاد شدید (SARS-CoV) و سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS) می‌شوند، قابلیت انتقال و عفونت بالاتری دارد، اما میزان مرگ و میر کمتری دارد. -CoV) [93].

اکثر افراد آلوده به SARS-CoV{1}}بی علامت هستند یا علائم خفیفی دارند که به احتمال زیاد به دلیل فعال شدن سیستم ایمنی است. با این حال، این بیماری به سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS)، عوارض حاد قلبی، سندرم‌های اختلال عملکرد ارگان‌های متعدد، شوک سپتیک و مرگ در حدود 20 درصد از مبتلایان (افراد معمول با برخی بیماری‌های همراه) تبدیل می‌شود [52]. اعتقاد بر این است که این عوارض با شدید همراه هستندالتهابیواسترس اکسیداتیوپاسخ های ناشی از تکثیر ویروسی [175].

با وجود شدت بیماری، هیچ درمان موثری برای بهبود نتایج در بیماران مشکوک یا تایید شده در دسترس نیست.کووید-19. در این زمینه، استراتژی های تغذیه ای برای کاهش خطر یا کاهش علائم کووید- 19 توجه قابل توجهی را به خود جلب کرده است. به عنوان یک رویکرد مکمل غیردارویی، مکمل غذایی مواد مغذی و پروبیوتیک ها به راحتی در دسترس است و عوارض جانبی ندارد یا عوارض جانبی کمی دارد [66،67]. در این راستا، ترکیبات فنلی (PC) به‌عنوان داروی تغذیه‌ای یا کمکی احتمالی برای کووید{4}} ظهور کرده‌اند، زیرا این ترکیبات با مزایای سلامتی در برابر چندین آسیب‌شناسی مرتبط هستند [47]. علاوه بر این، PC اثرات پری بیوتیکی را نشان می دهد، بر میکروبیوتای روده تأثیر می گذارد و عوارض گوارشی گزارش شده در COVID را کاهش می دهد. PC توسط میکروبیوتای کولون متابولیزه می شود و محصولات حاصل ممکن است در روده جذب شده و اثرات مفیدی بر چندین اندام بگذارند [149].

علیرغم ادبیات موجود در مورد اثرات رایانه شخصی در برابر چندین ویروس، تنها چند مطالعه اثر آنها را در برابر CoVs نشان داده است [8،98]. یک مطالعه اخیر توانایی بالقوه رایانه شخصی را در پیشگیری و درمان COVID{2}} با پرداختن به مسیرهای مولکولی تعدیل شده توسط رایانه شخصی بررسی کرد [89]. با این حال، این بررسی تاثیر هضم و متابولیسم را بر فراهمی زیستی PC یا اثرات متابولیت های PC مشتق شده از میکروبیوتای روده بر نقش احتمالی PC درکووید-19. علاوه بر این، مسائل ایمنی و تداخلات احتمالی دارویی مورد توجه قرار نگرفت.

این بررسی شواهد فعلی را در مورد مکانیسم‌های فعال زیستی رایانه‌های غذایی رژیمی در برابر تظاهرات COVID-19، و همچنین تأثیر فراهمی زیستی و تبدیل میکروبیوتای روده بر اثرات احتمالی رایانه شخصی خلاصه می‌کند. علاوه بر این، به مسائل ایمنی و تعامل رایانه شخصی رژیم غذایی با داروهایی که برای کاهش تظاهرات خاص کووید{1}} استفاده می‌شوند، پرداخته شده است.

2. روش ها

پایگاه‌های اطلاعاتی PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) و ScienceDirect (HTTPS://www.sciencedirect.com) برای جستجوی مقالات با ترکیبی از عبارات استفاده شدند:ویروس کرونا, کووید-19سارس، مرس، آنفولانزا، NF-kB، طوفان سیتوکین، تعدیل ایمنی، و ترکیبات فنلی، آنتوسیانین ها، فلاونوئیدها، ایزوفلاون ها، تغذیه، فیتوکمیکال ها، ترکیبات فعال زیستی واسترس اکسیداتیو. از آنجایی که این یک مرور سیستماتیک نبود، معیارهای خروج و ورود تعریف نشد. همه مقالات تا و از جمله 20 اوت 2020، در نظر گرفته شدند و مقالاتی که داده‌های مرتبط را برای بحث ارائه می‌کردند، در بررسی گنجانده شدند.

3. مروری بر عفونت SARS-CoV-2

CoV ها ویروس های RNA پوشش دار و تک رشته ای هستند که طیف گسترده ای از گونه های میزبان را آلوده می کنند. از نظر ساختاری، CoV ها دارای چهار پروتئین ساختاری هستند: سنبله (S)، غشاء، پوشش و نوکلئوکپسید [181]. پروتئین S واسطه ورود SARS-CoV{3}} به سلول میزبان از طریق اتصال به گیرنده آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) در سلول‌های میزبان است [145]. ورود CoV سرین 2 پروتئاز گذرنده (TMPRSS2) را فعال می کند. این، همراه با ACE2، تعیین کننده اصلی ورود این ویروس است [145].

تکثیر CoV توسط RNA پلیمراز برای تولید پلی پروتئین ها واسطه می شود. این پلی پروتئین ها توسط پروتئازهای ویروسی، پروتئاز شبه پاپائین (PLPro) و پروتئاز اصلی سرین (پروتئاز شبیه کیموتریپسین-3CLPro) پردازش می شوند. در مرحله بعد، RNA پیام رسان ویروسی (mRNA) برای ساخت پروتئین های ویروسی (بلوغ) استفاده می شود که متعاقباً آزاد می شوند [185]. هلیکاز (Nsp13) یک آنزیم بسیار حفاظت‌شده در تمام کوویدها است و برای تکثیر ویروسی حیاتی است و آن را به یک هدف امیدوارکننده برای درمان‌های ضد ویروسی تبدیل می‌کند [137].

پس از عفونت SARS-CoV-2، افزایش بار ویروسی باعث ایجاد عفونت می‌شودالتهابیطوفان سیتوکین، انتشار سیتوکین خارج از کنترل، منجر به یک وضعیت التهابی در میزبان می شود [96]. فاکتور هسته‌ای کاپا B (NF-kB) نقش مهمی در تنظیم بیان تعداد زیادی از ژن‌های درگیر با پاسخ‌های ایمنی و التهابی دارد [176]. پس از فعال شدن، مسیر NF-kB همچنین تمایز سلول های T و B را ترویج می کند [92,117].

یکی از مسیرهای اصلی فعال‌سازی NF-ĸ پس از عفونت CoV، مسیر پاسخ اولیه تمایز میلوئیدی 88 (MyD88) از طریق گیرنده‌های تشخیص الگو (PRRs) است. این مسیر باعث القای انواع سیتوکین های پیش التهابی از جمله اینترلوکین (IL){4}} و TNF- [60,153] می شود. ACE2 همراه با SARS-CoV{10}} اندوسیتوز می‌شود که منجر به کاهش ACE2 روی سلول‌ها و به دنبال آن افزایش آنژیوتانسین II (Ang II) سرم می‌شود [61]. Ang II هم به عنوان منقبض کننده عروق عمل می کند و هم برایالتهابیسیتوکین از طریق گیرنده Ang II نوع 1 (AT1R). محور Ang II-AT1R NF-ĸ را فعال می کند و فاکتور نکروز تومور (TNF-)، گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) و فرم محلول گیرنده IL{8}} (SIL{9}}R) را از طریق القا می کند. دی اینتگرین و متالوپروتئاز 17 (ADAM17) [60،61،153]. بنابراین، هرچه بار ویروسی بیشتر باشد، غلظت ACE{15}} به دلیل اتصال به ویروس کمتر می‌شود، که باعث افزایش سطح Ang II در سرم می‌شود و در نتیجه مسیر NF-ĸ فعال می‌شود. برخی از گلوکوکورتیکوئیدها، مانند متیل پردنیزولون، پردنیزون و دگزامتازون، گزارش شده اند که فعال سازی NF-k را مهار می کنند و در مدیریت بیماری استفاده می شوند.کووید-19در چندین کشور [150]. بنابراین، موادی با همین مکانیسم اثر، عوامل احتمالی مهمی برای مهار این بیماری خواهند بود.

تولید بیش از حد گونه های فعال اکسیژن (ROS) و محرومیت ازآنتی اکسیدانمکانیسم ها رویدادهای حیاتی برای تکثیر ویروسی و بیماری های مرتبط با ویروس متعاقب آن هستند [21،33]. علاوه بر این، تغییرات در pH سلولی، کاهش سطح گلوتاتیون (GSH) کاهش یافته و فعالیت خانواده NADPH اکسیداز (NOX) رویدادهای مهمی هستند. تولید ROS مشتق شده از NOX توسط ACE2 تعدیل می شود [21،33]. علاوه بر این، رادیکال‌های آزاد مانند رادیکال آنیون سوپراکسید (O2•–)، اکسید کلر (ClO–)، اکسید نیتریک (NO) و پراکسی نیتریت (ONOO–) می‌توانند علت مرگ ذات‌الریه ناشی از ویروس باشند [173]. علاوه بر این، استرس اکسیداتیو نه تنها به دلیل ROS آزاد شده بلکه به دلیل سیتوکین های پرواکسیدانی مانند TNF- و IL{12}} که توسط فعال سازی فاگوسیت آزاد می شوند، رخ می دهد [141].

استرس اکسیداتیونقش مهمی در پاتوژنز داردکووید-19. این طوفان سیتوکین را تداوم می بخشد و همچنین هیپوکسی، از جمله اختلال عملکرد میتوکندری را تشدید می کند [18]. فعل و انفعال بین ROS و طوفان سیتوکین یک چرخه خودپایدار بین طوفان سیتوکین و استرس اکسیداتیو ایجاد می کند که منجر به نارسایی چند ارگانی در بیماران شدید COVID{2}} می شود که وضعیت آنها به سپسیس و شوک پیشرفت می کند [18,173].

Nrf2-واسطه شدآنتی اکسیدانسیستم یک مکانیسم ضروری برای محافظت از سلول ها از آسیب اکسیداتیو است. تحت استرس اکسیداتیو، فاکتور رونویسی Nrf2 (فاکتور هسته ای اریتروئید 2-فاکتور مرتبط 2) به هسته منتقل می شود و به طور هماهنگ ژن های محافظ سلولی در برابر استرس اکسیداتیو (OS) را با اتصال به آن فعال می کند.آنتی اکسیدانعنصر پاسخگو (ARE) در ناحیه پروموتر DNA. علاوه بر این، Nrf2 ژن‌های درگیر در ایمنی و التهاب و همچنین مکانیسم‌های مؤثر بر حساسیت ویروسی و تکثیر عفونت‌های تنفسی و غیر تنفسی را تنظیم می‌کند [73,79,121,152,39,{8}}].

یک بارکووید-19نشان داده شده است که اندام های متعددی را از طریق مکانیسم های التهابی، ایمنی، و اکسیداسیون و کاهش هدف قرار می دهد، ترکیبات زیست فعال رژیمی که این مکانیسم ها را تعدیل می کنند می توانند جایگزین تغذیه ای برای کنترل شدت بیماری باشند.

4. نقش بالقوه رایانه شخصی در تظاهرات SARS-CoV-2

PC دارای حداقل یک حلقه معطر با یک یا چند گروه هیدروکسیل متصل است. با توجه به ساختار شیمیایی آنها می توان آنها را به چند دسته تقسیم کرد: اسیدهای فنولیک، تانن ها، لیگنان ها، فلاونوئیدها، استیلبن ها، کومارین ها و کورکومینوئیدها (مواد تکمیلی، شکل S1). آنها محصولات متابولیسم ثانویه گیاهان هستند که عملکردهای اساسی از جمله محافظت از گیاهان در برابر علفخواران و عفونت میکروبی، جذب گرده افشان ها و حیوانات پراکنده بذر، اثرات آللوپاتیک، محافظت در برابر اشعه ماوراء بنفش و مولکول های سیگنال در طول تشکیل گره های ریشه تثبیت کننده نیتروژن را ارائه می دهند. [56،32]. در رژیم غذایی انسان، PC به دلیل داشتن آن، مسئول اثرات ارتقاء سلامتی استآنتی اکسیدانخواص ضد التهابی، ایمنی و پری بیوتیک [151]. شواهد فزاینده نشان می دهد که مصرف متوسط ​​درازمدت PC می تواند اثرات مطلوبی بر بروز بیماری های مزمن داشته باشد ([114]؛ Paquette، 2017؛ [130]). علیرغم چند مطالعه مداخله انسانی در مورد تأثیر PC برای پیشگیری و احتمالاً درمانکووید-19، قبلاً گزارش شده است که این ترکیبات دارای فعالیت ضد ویروسی در برابر عفونت CoV و همچنین قوی هستندآنتی اکسیدانو خواص ضد التهابی، نقش بالقوه آنها را در کاهش این بیماری عفونی نشان می دهد.

4.1. اثر ضد ویروسی PC در برابر عفونت های COV

یک عامل ضد ویروسی خوب باید با مهار اتصال، نفوذ، پوشش دهی، تکثیر ژنوم و بیان ژن از رشد ویروس ها در سلول های آلوده جلوگیری کند. جدول 1 خلاصه ای از مطالعات مربوط به اثرات ضد ویروسی PC در برابر CoVs را نشان می دهد.

4.1.1. پی سی چای

PC جزء فعال زیستی اصلی Camellia sinensis L. است که از برگ های آن برای تهیه چای سبز و سیاه استفاده می شود [36]. فعالیت ضد ویروسی چای سبز و چای سیاه PC در پیشگیری و درمان COVID{1}} اخیراً بررسی شده است [112].

مطالعات اتصال مولکولی (روش‌های محاسباتی برای جستجوی لیگاندهایی که در محل اتصال پروتئین قرار می‌گیرند) {{{0}}ایزوثافلاوین-3-گالات، تافلاوین-3،3-گالات، و تانیک اسید به عنوان مهارکننده های موثر 3CLPro (IC50 < 10="" میکرومولار)="" [22]،="" که="" احتمالاً="" بر="" تکثیر="" cov="" تأثیر="" می="" گذارد.="" محققان="" گزارش="" کردند="" که="" گروه="" گالات="" متصل="" به="" موقعیت="" 3="" برای="" تعامل="" با="" 3clpro="" مهم="" است.="" مطالعه="" دیگری="" که="" اخیراً="" در="" سیلیکون="" انجام="" شد،="" برهمکنش="" قوی="" اپی="" گالوکاتچین="" گالات="" (egcg)،="" اپی="" کاتچین="" گالات="" (ecg)="" و="" گالوکاتچین{10}}گالات="" (gcg)="" را="" با="" یک="" یا="" هر="" دو="" باقیمانده="" کاتالیزوری="" 3clpro="" نشان="" داد="" [54].="" علاوه="" بر="" این،="" کمپلکس="" بین="" پروتئاز="" و="" این="" pc="" بسیار="" پایدار="" پیش‌بینی="" شد.="" theaflflavin،="" ترکیبی="" که="" مسئول="" رنگ="" نارنجی/سیاه="" چای="" سیاه="" است،="" یک="" مهارکننده="" قوی="" rna="" پلیمراز="" sars-cov{14}}="" [94]="" است.="" کاتچین="" گالات="" (cg)="" و="" گالوکاتچین="" گالات="" (gcg)="" فعالیت="" بازدارندگی="" بالایی="" در="" برابر="" پروتئین="" sars-cov-2="" n="" به="" روشی="" وابسته="" به="" غلظت="" نشان="" دادند="" و="" بر="" تکثیر="" ویروس="" تأثیر="" گذاشتند.="" این="" کامپیوترهای="" شخصی="" در="" غلظت="" 0.05="" میکروگرم="" بر="" میلی="" لیتر="" بیش="" از="" 40="" درصد="" فعالیت="" بازدارنده="" را="" بر="" روی="" یک="" تراشه="" طراحی="" شده="" با="" الیگونوکلئوتید="" rna="" کونژوگه="" با="" نقاط="" کوانتومی="" نشان="" دادند="">

4.1.2. کورکومین

کورکومین به عنوان یک گزینه درمانی بالقوه برای بیماران مبتلا به کووید-19 [187] پیشنهاد شده است، زیرا ACE2 را مهار می‌کند و ورود SARS-CoV{4}} را به سلول‌ها سرکوب می‌کند [158]. در یک مطالعه اتصال مولکولی دیگر، کورکومین اثر مهاری بر پروتئین SARS-CoV-2 S و گیرنده سلولی آن ACE2 نشان داد، با میل ترکیبی بالاتری نسبت به داروهایی مانند nafamostat و hydroxychloroquine [105]. در EC50 بالاتر از 10 میکرومولار، کورکومین با کاهش تعداد پروتئین‌های S موجود در کشت سلول‌های Vero E6 آلوده به SARS-CoV، تکثیر ویروس را مهار کرد [169].

4.1.3. رسوراترول

اثر محافظتی رسوراترول در برابر چندین ویروس اخیراً بررسی شده است [1]. رسوراترول به طور پایدار به مجموعه پروتئین ویروسی / گیرنده ACE2 SARS-CoV-2 متصل می‌شود، که نشان می‌دهد با مختل کردن پروتئین S ویروس، عاملی امیدوارکننده در برابر COVID{4}} است [162]. علاوه بر این، استیلبن بیان پروتئین N در SARS-CoV{7}} را کاهش داد و آپوپتوز سلول‌های Vero E6 را کاهش داد. علاوه بر این، رسوراترول مرگ سلولی Vero E6 ناشی از MERS-CoV را کاهش داد، به احتمال زیاد به دلیل اثر ضد ویروسی، زیرا سطح RNA و تیتر ویروس MERS CoV در سلول‌های تحت درمان با رسوراترول (150-250 میکرومولار) کمتر بود [91].

4.1.4. کوئرستینو PCA مرتبط

بررسی اخیر شواهدی برای استفاده ازکورستینهمراه با ویتامین C در درمان و پیشگیری از

کووید-19 (کولونگا [15]).کوئرستینتوسط سوپرکامپیوتر SUMMIT SUMMIT of drug-docking screen و Gene Set Enrichment Analyses از آزمایش های پروفایل بیان به عنوان یک کاندید درمانی خوب در برابر عفونت SARS-CoV-2 شناسایی شد [55]. طبق این سیستم،کورستینبیان چندین ژن بالقوه محرک عفونت COV را مهار کرد [55]. علاوه بر این، مطالعات اتصال نشان داد که myricetin و myricetin حاوی فیتومدیسین Equivir به گیرنده ACE2 متصل می‌شوند و از SARS-CoV{4}}کووید{5}} القا شده است [119].کوئرستین3CLPro را از MERS-CoV (IC{2}}.8 میکرومولار) مهار کرد، در حالی که هیچ فعالیت بازدارنده ای در برابر MERS-CoV PLPro شناسایی نشد [124]. سایر رایانه های شخصی مرتبط با کوئرستین، مانند میریستین و اسکوتلارین، اثر مهاری در برابر هلیکاز SARS-CoV نشان دادند [183]. لوتئولین، یک رایانه شخصی که از نظر ساختاری با کورستین مرتبط است، به طور موثری از ورود SARS-CoV نوع وحشی به سلول های Vero E6 جلوگیری کرد [182]. در یک مطالعه اخیر، داروی چینی Lianhuaqingwen، حاوی کوئرستین، لوتئولین و کامپفرول، تکثیر SARS-CoV{13}} را با مقدار IC50 411.2 میکروگرم بر میلی‌لیتر در سلول‌های Vero E6 مهار کرد [138].

4.1.5. کامپیوتر از منابع متفرقه

عصاره سامبوکوس سیاه منبعی از چندین آنتوسیانین (سیانیدین {{0}}سامبوبیوزید تقریباً نیمی از آنها است) و کوئرستین 3-روتینوزید [161] است. عصاره S. nigra (0.{9}}04 گرم در میلی لیتر) باعث کاهش تیتر ویروس برونشیت عفونی (IBV) شد. این ویروس یک ویروس کرونای مرغ بیماری زا است و آسیب غشای ویروسی محتمل ترین مکانیسم گزارش شده توسط کارگران است که ساختار پوشش و تشکیل وزیکول را به خطر می اندازد [23]. Forsythia suspensa Vahl. به طور گسترده در طب سنتی چینی استفاده می شود و غنی از Forsythoside A است. این PC عفونت CEK توسط IBV را به روشی وابسته به دوز (0.16-0.64 میلی مولار) مهار می کند. یک اثر ویروس کشی مستقیم در هنگام تجویز PC مشاهده شد

قبل از IBV اما نه زمانی که سلول ها قبلاً آلوده شده بودند [90]. Papyriflavonol A موجود در Broussonetia papyrifera، قوی‌ترین مهارکننده PLPro با مقدار IC50 3.7 میکرومولار است [124]. رایانه های شخصی دیگر از همان گیاه (بروسوکالکون B، بروسوکالکون A، 4-هیدروکسی سولونکوکارپین، پاپیریفلفلاوونول A، 3 -(3-متیل اما-2- انیل){10}}،4،{{ 12}}تری هیدروکسی فلفلاوان، کازینول A، کازینول B، بروسوففلاوان A، کازینول F و کازینول J) در برابر PLPro نسبت به 3CLPro قوی تر بودند. یک مطالعه اتصال مولکولی نشان داد که هسپریدین، نارنگی و نارینژنین از Citrus sp. میل ترکیبی بالایی برای دامنه اتصال گیرنده از پروتئین S و دامنه پروتئاز از ACE2 سلول میزبان ارائه کرد [158].

4.2. خواص آنتی اکسیدانی

ظرفیت آنتی اکسیدانی PC در سال های گذشته به طور گسترده مورد بررسی قرار گرفته است. اغلب پایه و اساس چندین اثر محافظتی آنها بر سلولهای زنده را تشکیل می دهد. مکانیسم‌های زیربنایی ظرفیت آنتی‌اکسیدانی PC شامل توانایی کیل کردن یون فلزی، حذف ROS و محافظت از دفاع آنتی‌اکسیدانی است [103].

4.2.1. خواص آنتی اکسیدانی مستقیم

توانایی مهار مستقیم PC یا از طریق شرکت در واکنش‌های شامل اهدای یک الکترون (یعنی به عنوان H) یا با کاهش هیدروپراکسید به الکل اعمال می‌شود. این امر از تشکیل رادیکال های هیدروکسیل یا آلکوکسیل جلوگیری می کند [45]. فعالیت آنتی اکسیدانی PC به طور مستقیم با ساختار شیمیایی آنها مرتبط است [5]. حضور گروه های -CH2COOH و -CH=CHCOOH بر روی حلقه بنزن در اسیدهای فنولیک، فعالیت آنتی اکسیدانی آنها را در مقایسه با گروه -COOH افزایش می دهد (مواد تکمیلی، شکل S1). علاوه بر این، گروه های متوکسیل (-OCH3) و هیدروکسیل فنولیک (-OH) فعالیت های آنتی اکسیدانی این دسته از PC را ارتقا می دهند [25]. برای فلاونوئیدها، مهم ترین ویژگی ساختاری که به ظرفیت مهار بالا کمک می کند، ساختار هیدروکسیل حلقه B است [139] (مواد تکمیلی، شکل S1). گروه‌های هیدروکسیل روی این حلقه، هیدروژن و الکترون‌ها را برای تثبیت ROS، از جمله رادیکال‌های هیدروکسیل و پراکسیل، اهدا می‌کنند و شکل رادیکالی از آنتی‌اکسیدان را با پایداری شیمیایی بیشتر از رادیکال اولیه تولید می‌کنند. تشکیل این رادیکال‌های نسبتاً طولانی‌مدت می‌تواند اکسیداسیون‌های با واسطه رادیکال [127] را که در چندین بیماری، از جمله عفونت SARS-CoV{18} دخیل هستند، تغییر دهد. علاوه بر این، توانایی کیل کردن فلز می تواند به خواص آنتی اکسیدانی PC کمک کند. فلاونوئیدها مراکز هسته دوست قوی با میل ترکیبی بالا برای یون های فلزی ارائه می دهند. آنها کاتالیزورهای اولیه مسئول تولید ROS توسط سلول ها هستند [48].

4.2.1.1. مطالعات مبتنی بر سلول

سطوح بیش از حد ROS همراه با کاهش دفاع آنتی اکسیدانی ایجاد شده توسط عفونت SARS-CoV اثرات مضری را بر روی عملکرد سلول های ریوی (سلول های اپیتلیال ریه و اندوتلیوم) و گلبول های قرمز خون (RBCs) (تأثیر بر غشای سلولی) ایجاد می کند. و عملکرد گروه هم، باعث نارسایی تنفسی هیپوکسیک می شود که در بیشتر موارد شدید COVID{2}} ([83]؛ [115]) مشاهده می شود. بنابراین، پاک‌کننده‌های رادیکال‌های آزاد، مانند PC، می‌توانند درمان کمکی مفیدی برای اکثر بیماران آسیب‌پذیر باشند.

جدول S1 (مواد تکمیلی) برخی از PC را با خواص آنتی اکسیدانی نشان می دهد که در چندین رده سلولی از جمله سلول های اپیتلیال ریه و اندوتلیوم و گلبول های قرمز مشاهده شده است. به طور خاص، استیلبن رسوراترول با کاهش استرس اکسیداتیو ایجاد شده پس از عفونت با سودوموناس آئروژینوزا [19] و استرپتوکوک پنومونیه [188] نقش درمانی بالقوه ای در سلول های اپیتلیال ریه ایفا می کند. اثر آنتی‌اکسیدانی رسوراترول در سلول‌های اندوتلیال عروق ریه نیز نشان داده شده است، جایی که 0}.1 تا 10 میکرومولار از ترکیب HMGB را ضعیف می‌کند{6}}آسیب اکسیداتیو میتوکندری را القا می‌کند و از سد اندوتلیال ریه محافظت می‌کند [35] ] و در ii) گلبول های قرمز، که در آن 100 میکرومولار از ترکیب از اکسیداسیون سلولی تولید شده توسط H2O2 جلوگیری می کند [135]. پتانسیل آنتی‌اکسیدانی رسوراترول در برابر استرس اکسیداتیو ناشی از H2O در گلبول‌های قرمز با اثر متقابل سایر مواد PC موجود در عصاره شراب قرمز تقویت می‌شود [154].

همانطور که در جدول S1 (مواد تکمیلی) نشان داده شده است، PC از روغن زیتون، چای سبز و مرکبات اثر آنتی اکسیدانی محافظتی در سلول های اپیتلیال ریه و گلبول های قرمز نشان داد. در میان رایانه های شخصی روغن زیتون، 3،{2}}دی هیدروکسی فنیل اتانول-النولیک اسید و هیدروکسی تیروزول بالاترین فعالیت محافظتی را در 3 میکرومولار در استرس اکسیداتیو ناشی از AAPH در گلبول های قرمز اعمال کردند [123]. اولئوروپین (462.5 میکرومولار) وضعیت استرس اکسیداتیو سلول های اپیتلیال ریه A549 را کاهش داد، در حالی که این اثر زمانی که این ترکیب در حامل های لیپیدی نانوساختار محصور شد، بارزتر بود [63]. در میان PC چای سبز، EGCG (30 میکرومولار) به طور موثر همولیز ناشی از AAPH را در گلبول‌های قرمز [85] و بخش فلفلاوونوئیدی آب پرتقال و ترنج (که حاوی ویسینین{13}}، نئوهسپریدین، ناریروتین، هسپریدیننج، ناریروتینینگ، هسپریدیننگ بود، سرکوب کرد. و نوبیلتین) تولید ROS را در سلولهای اپیتلیال ریه کاهش داد [43].

4.2.1.2. مطالعات انسانی

فعالیت آنتی اکسیدانی PC عمدتاً در شرایط in vitro یا in vivo با استفاده از مدل های حیوانی مورد بررسی قرار گرفته است [41,103]، در حالی که مطالعات روی انسان، یعنی آزمایشات بالینی هنوز محدود است. جدول S2 (مواد تکمیلی) مطالعات مربوط به اثرات آنتی اکسیدانی برخی از رایانه های شخصی منتخب را در انسان خلاصه می کند. امکان یک اثر آنتی اکسیدانی مستقیم in vivo همیشه مورد سوال بوده است زیرا به حضور PC در محل دقیق تشکیل ROS نیاز دارد. این حضور را می توان با فراهمی زیستی کم PC محدود کرد که عمدتاً به جذب ضعیف آنها در روده، متابولیسم سریع و حذف سریع آنها نسبت داده می شود [24]. متابولیسم و ​​فراهمی زیستی PC [30,103] جنبه‌های بسیار مهمی هستند که باید برای ارزیابی جامع‌تر از اثر ارتقای سلامت این ترکیبات همانطور که در بخش 6 بیشتر بحث شد در نظر گرفته شوند. با این وجود، مطالعات خاصی با استفاده از غذاهای غنی از آنتی‌اکسیدان و نوشیدنی هایی که نشان دادند PC از چای (سیاه و سبز)، شراب، انگور، روغن زیتون، انواع توت ها، و میوه ها و سبزیجات وضعیت آنتی اکسیدانی (فعالیت آنتی اکسیدانی پلاسما) را در افراد سالم بهبود می بخشد (مواد تکمیلی، جدول S2).

4.2.2. مدولاسیون ژنتیکی دفاع آنتی اکسیدانی آنزیمی

اخیراً گزارش شده است که مکانیسم‌های عمل PC شامل فرآیندهایی بیشتر از حذف مستقیم ROS است. به عنوان مثال، این ترکیبات 1) فاکتورهای رونویسی درگیر در مسیر Nrf{0}}ARE را فعال می‌کنند و آنزیم‌های آنتی‌اکسیدانی را القا می‌کنند، ب) اثر گزاندورمتیک از خود نشان می‌دهند، و ب) به دلیل فعالیت اتصال به پپتیدها و پروتئین‌ها، هموستاز سلولی را بهبود می‌بخشند [155] .

اگرچه مطالعات اخیر استفاده بالقوه از رایانه های شخصی خاصی را در درمان COVID{0}} گزارش کرده اند، اما بیشتر بر مکانیسم های فعالیت ضد ویروسی متمرکز شده اند [101]. در مرحله بعد، اثرات PC بر روی سیستم آنتی اکسیدانی درون زا با تعدیل مسیر Nrf2 [77] و پیامد آن برای درمان COVID{4}} به ندرت مورد توجه قرار گرفته است. PB125، یک مکمل غذایی فیتوشیمیایی حاوی مخلوطی از عصاره با کارنوسول (6 درصد) و اسید کارنوزیک (15 درصد) از Rosmarinus Officinalis، ویتافرین A (2 درصد) از Withania somnifera و لوتئولین (98 درصد) از Sophora japonica به نسبت 15:5:2 (m/m/m) و استخراج شده با 50 میلی گرم پودر مخلوط در هر میلی لیتر در اتانول، یک فعال کننده قوی Nrf2 در غلظت های 4 تا 22 میکروگرم بر میلی لیتر در رده سلولی HepG2 بود [65] . علاوه بر این، PB125 بیان mRNA ACE2 و TMPRSS2 را در غلظت 16 میکروگرم بر میلی‌لیتر در سلول‌های HepG2 مشتق از کبد انسان کاهش داد [107]. علاوه بر این، PB125 به طور قابل توجهی 36 ژن کدکننده سیتوکین ها را در سلول های اندوتلیال اولیه شریان ریوی انسانی تحریک شده با اندوتوکسین کاهش داد. با توجه به اینکه تعدادی از این سیتوکین ها در "طوفان سیتوکین" مشاهده شده در موارد مرگبار کووید شناسایی شدند، گروه مطالعه پیشنهاد کردند که فعال سازی Nrf2 به طور قابل توجهی شدت طوفان را در بیماران مبتلا به کووید کاهش می دهد{31}} [107].

PC سیستم آنتی اکسیدانی درون زا را در طول عفونت های ویروسی خاص تعدیل می کند [80]. مکمل خوراکی با کورستین (1 میلی گرم در روز به مدت 5 روز متوالی) موازی با القای ویروس آنفلوانزا باعث افزایش فعالیت کاتالاز (CAT) و سوپراکسید دیسموتاز (SOD) و غلظت GSH شد. بنابراین، کورستین می تواند با بازگرداندن آنتی اکسیدان های درون زا، از ریه ها در برابر ROS تولید شده در طول عفونت ویروس آنفولانزا محافظت کند. کوئرستین (20 میکروگرم در لیتر) به طور همزمان باعث انتقال Nrf2 از سیتوزول به هسته و بیان هم اکسیژناز (HO-1) و NAD(P)H کینون دهیدروژناز 1 (NQO1) (سایر آنزیم های تنظیم شده توسط مسیر Nrf2) در ماکروفاژهای آلوئولی، نشان می دهد که مکمل کوئرستین در درمان عفونت های ویروسی تنفسی مفید است [179]. بر این اساس، افزایش دفاع آنتی اکسیدانی با فعال کردن Nrf2 توسط فلاونوئیدها مورد بحث قرار گرفته است [143] و احتمالاً به خاصیت ضد التهابی آنها کمک می کند. علاوه بر این، چندین مطالعه دیگر نشان داد که فلاونوئیدها با فعال کردن مسیرهایی که باعث رونویسی سیستم‌های دفاعی آنتی‌اکسیدانی و سم‌زدایی می‌شوند، پاسخ التهابی را تعدیل می‌کنند [131]. این فعل و انفعال بین اثرات آنتی اکسیدانی و ضد التهابی PC نقش مفید احتمالی آنها را در برابر تظاهرات عفونت SARS-CoV{16} تقویت می‌کند.

4.3. اثرات سیستم ایمنی و ضد التهابی

توانایی تعدیل کننده سیستم ایمنی PC با توانایی آن در تعدیل مسیر NF-k با سرکوب فعال شدن IKK یا با جلوگیری از اتصال NF-kB به DNA مشهود است. علاوه بر این، PC بیان ژن‌های پیش‌التهابی و تولید سیتوکین را تعدیل می‌کند، علاوه بر آن بر چندین جمعیت سلول‌های ایمنی تأثیر می‌گذارد [165،174].

سلول‌های کشنده طبیعی (NK)، T و B برای مبارزه با عفونت کووید-19 اهمیت ویژه‌ای دارند، زیرا آن‌ها نقش مهمی در پاسخ ایمنی در برابر باکتری‌ها و ویروس‌ها دارند. لنفوپنی (یعنی تعداد کم سلول های T، B، و NK) یکی از علائم عفونت COVID{1}} است. بنابراین، عوامل درمانی یا غذایی که تعداد سلول‌های ایمنی را افزایش می‌دهند مرتبط هستند [95].

تجویز PC مشتق شده از Cassia auriculata (25-100 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن) تعداد سلول های T و B و همچنین تکثیر و حساسیت سلول های T را در موش های مسن افزایش داد [71]. رسوراترول (2.5 میکروگرم بر میلی‌لیتر) نه تنها درصد سلول‌های CD4 پلاس و CD8 پلاس T را افزایش داد، بلکه باعث تحریک فعالیت سلول‌های CD8 به علاوه T و لنفوسیت‌های T شد [42]. Honokiol، یک PC استخراج شده از پوست درخت ماگنولیا، با 120 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن، فرکانس سلول های دندریتیک و شمارش و فعال سازی سلول های CD4 به علاوه T را در یک مدل سپسیس in vivo افزایش داد [74]. مطالعات in vitro و in vivo نشان داد که EGCG مهاجرت مونوسیت ها را مهار می کند و جمعیت سلول های T تنظیمی را افزایش می دهد [110,166].

PC چندگانه، مانند ناریروتین [58]، بوتئین [69]، ترانس سینامالدئید و 2-متوکسی سینامالدئید [134]، هیدروکسی تیروزول [9]، کامباستال A [64]، کامباکائورین [64]، اکسیسانین A [64]، کامبانین [64]، پیسه‌آتانول [12]، نارینگین [2] (احمد و همکاران، 2014)، سیناپیک اسید [186] و مالویدین [31] برای مهار فعال‌سازی مسیر NF-k توصیف شده‌اند. علاوه بر PC جدا شده، عصاره های گیاهی حاوی چندین PC، یعنی اسیدهای فنولیک، فلاونوئیدها، و حتی پیش سازهای PC مانند اسیدهای کوینیک و شیکیمیک، مسیر NF-k را در شرایط آزمایشگاهی در غلظت های بین 10 تا 300 میکروگرم در میلی لیتر مهار می کنند [126,189] .

طوفان سیتوکین، ترشح انبوه سایتوکین های پیش التهابی، یکی از بدترین نشانه های پاتولوژی کووید{1}} است که اغلب منجر به عوارض عمده می شود [27,96,111]. بر این اساس، مطالعات نشان داده است که PC می تواند ترشح سیتوکین های پیش التهابی را در شرایط مختلف مهار کند. به عنوان مثال، کامفرول (28.62 میکروگرم در میلی لیتر) به طور قابل توجهی غلظت IFN- را در کشت های خون کامل انسان کاهش داد، در حالی که اولئوروپئین (54.05 میکروگرم در میلی لیتر) غلظت IL را کاهش داد [113]. رسوراترول سطوح TNF- و IL{14}} را در داخل بدن (100 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن در روز) کاهش داد [146] و در لنفوسیت های CD4 به اضافه T آلوده به HTLV (20-40 میکروگرم در میلی لیتر) [146] [146]. 49]. علاوه بر این، ترشح TNF- و IL{23}} در مونوسیت‌های اولیه انسان توسط الیگونول (25 میکروگرم در میلی‌لیتر)، یک مخلوط مشتق شده از لیچی از PC با وزن مولکولی کم کاهش یافت [88]. در غلظت‌های بین 10.8 تا 61 میکروگرم بر میلی‌لیتر، کورستین، فیستین، آپیژنین، رسوراترول و روتین تولید IL{31}} را مهار کردند، در حالی که کورکومین و تا حدی فیستین (به ترتیب 7.4 و 11.4 میکروگرم در میلی‌لیتر) تولید پرس را کاهش دادند. TNF- در ماکروفاژهای آلوده به ویروس دنگی (DENV{37}}) [70]. علاوه بر این، فیستین، آپیژنین و رسوراترول تولید IL{39}} را کاهش دادند، در حالی که روتین و فیستین تولید IFN- را مهار کردند [70]. در مجموع، این داده‌ها نشان داد که ویژگی‌های تعدیل‌کننده ایمنی و ضدالتهابی PC رژیم غذایی از نقش احتمالی استراتژی‌های تغذیه کمکی مبتنی بر PC برای مبارزه با طوفان التهابی مشخصه COVID{44}}، جدای از کاهش عوارض مرتبط با این التهاب پشتیبانی می‌کند. .

5. مطالعات انسانی در مورد استفاده از رایانه شخصی در COVID-19

اگرچه کمیاب است، اما برخی مطالعات در حال انجام در حال بررسی پتانسیل درمانی رایانه شخصی برای بیماران COVID-19 هستند. در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، بیماران مبتلا به کووید{3}} که دوز روزانه 160 میلی گرم از فرم نانومیسلار کورکومین را به مدت 14 روز دریافت کردند، کاهش IL-6 و IL{{{{ 8}} بیان و ترشح در سرم در مقایسه با گروه دارونما [159]. در حال حاضر، سه مطالعه بالینی در ClinicalTri als.gov با استفاده از رایانه شخصی برای هدف قرار دادن التهاب ناشی از COVID{10}} ثبت شده است. یکی از این کارآزمایی‌ها استفاده از یک مکمل غذایی حاوی کمپلکس مولکولی کبراکو، عصاره تانن شاه بلوط و ویتامین B12 را ارزیابی می‌کند [128]. مطالعه دوم با هدف ارزیابی استفاده از عصاره Caesalpinia Spinosa غنی از PC، با فعالیت آنتی اکسیدانی و ضد التهابی بالا، در کاهش تولید سیتوکین های پیش التهابی (به عنوان مثال، IL{15}}) [99] است. سومین کارآزمایی بالینی با هدف ارزیابی ایمنی و اثربخشی کلشی‌سین و فراکسیون‌های فنلی مونوترپن گیاهی در صورت اضافه شدن به درمان استاندارد در بیماران مبتلا به کووید انجام می‌شود [109]. هنوز هیچ نتیجه ای در مورد این کارآزمایی ها منتشر نشده است.

6. فراهمی زیستی PC رژیم غذایی

فراهمی زیستی رایانه های شخصی رژیمی باید برای ارزیابی جامع تر از تأثیر ارتقاء سلامت PC در نظر گرفته شود [30،103]. علیرغم اینکه فراوانترین فیتوکمیکال فعال زیستی در رژیم غذایی انسان است، دسترسی زیستی PC رژیمی معمولاً بسیار کم است و از 1 تا 10 درصد مقدار اولیه متغیر است. فراهمی زیستی PC به عوامل متعددی مانند فرآوری غذا (پخت و پز)، عوامل مرتبط با غذا (ماتریکس غذا) و برهمکنش با سایر ترکیبات (چربی و الکل) و عوامل مرتبط با میزبان از جمله عوامل روده بستگی دارد [30].

PC رژیم غذایی در روده کوچک جذب می شود (شکل 1) و در نتیجه غلظت پلاسما به ندرت از 1-1{4}} میکرومولار بیشتر می شود [155]. در بین تمام کلاس‌های PC، فلاون‌ها، مانند کوئرستین و روتین، نرخ جذب پایینی دارند (0.3-1.5 درصد)، در حالی که فلاونول‌ها (کاتچین)، فلاونون‌ها (نارینگنین)، جنیستئین و آنتوسیانین‌ها فراهمی زیستی بالایی دارند (3-30 درصد). [155]. تانن های با وزن مولکولی بالا به دلیل اندازه مولکولی نسبتاً بزرگ جذب ضعیفی دارند. PC متصل به قند در شکل بومی خود فراهمی زیستی محدودی را نشان می دهد. برخی از آنها در روده هیدرولیز می شوند و به تنوع بالای فراهمی زیستی PC کمک می کنند [72].

علاوه بر جذب کم، PC جیره به طور گسترده توسط سلول های روده و کبد متابولیزه می شود. بنابراین، آنها در پلاسما و بافت های انسان نه تنها به شکل بومی خود بلکه به عنوان متابولیت های فنلی نیز وجود دارند. این متابولیت ها موضوع چندین مطالعه تحقیقاتی شده اند که اثرات مفید (عوامل آنتی اکسیدانی قوی) اشکال مختلف آنها (گلوکورونید، سولفاته یا متیله) را نشان می دهد [144].

پس از تجویز خوراکی، رسوراترول با انتشار غیرفعال یا با تشکیل کمپلکس‌هایی با ناقل‌های غشایی و به دنبال آن آزاد شدن در جریان خون جذب می‌شود. در جریان خون، آنها عمدتاً به صورت گلوکورونید، سولفات یا به شکل آزاد وجود دارند [50]. غلظت رسوراترول در پلاسمای انسان به دوز مصرفی بستگی دارد. هنگامی که در صبح تجویز می شود بیشتر است [4]. علاوه بر این، تجویز آن با ریبوز یا پیپرین فراهمی زیستی آن را بهبود می بخشد، در حالی که هیچ تغییری در هنگام مصرف با یا بدون الکل یا در ترکیب با سایر رایانه های شخصی مانند کوئرستین گزارش نشده است [132]. در مقابل، مصرف آن با یک وعده غذایی پرچرب، فراهمی زیستی آن را به خطر می اندازد [132]. میکروبیوتای روده انسان نقش مهمی در تنوع بین فردی مربوط به فراهمی زیستی رسوراترول و سویه هایی مانند Slackia equolifaciens sp. و Adlercreutzia equolifaciens sp. به عنوان تولیدکنندگان دی هیدرو رزوراترول [14] شناخته شده اند.

فراهمی زیستی کورکومین به طور قابل ملاحظه ای کم است - حدود 50 نانوگرم در میلی لیتر پس از مصرف خوراکی (10 تا 12 گرم کورکومین) در پلاسمای انسان یافت می شود [6]. به نظر می رسد که دلایل اصلی کاهش سطوح پلاسما و بافتی کورکومین حلالیت کم آن در آب، جذب ضعیف، متابولیسم سریع و دفع سریع سیستمیک باشد [6]. برای بهبود فراهمی زیستی آن، رویکردهای مختلفی مانند استفاده از یک کمکی، به عنوان مثال، پیپرین که با گلوکورونیداسیون تداخل می‌کند، استفاده از کورکومین لیپوزومی، استفاده از نانوذرات کورکومین، استفاده از کمپلکس‌های فسفولیپید کورکومین، و استفاده از آنالوگ‌های ساختاری کورکومین استفاده شده است. 6].

فراهمی زیستی کورستین به شدت به نوع ماتریکس غذایی بستگی دارد. به طور خاص، کوئرستین آگلیکون مشتق شده از پودر عصاره پوست پیاز به طور قابل توجهی در دسترس زیستی بیشتری نسبت به عصاره پوست سیب [87] یا حتی کپسول های سخت پر از پودر کورستین دی هیدرات [16] است. فراهمی زیستی خوراکی کوئرستین به خوبی شناخته شده است. علیرغم تجویز دوز خوراکی بالای کورستین، حداکثر غلظت آگلیکون آزاد در پلاسما به دلیل تبدیل زیستی آن در طول هضم، جذب و متابولیسم، تنها در محدوده nM کم است [3]. بنابراین، پیشنهاد می‌شود که کورستین را می‌توان مستقیماً از راه‌های جایگزین، مانند اسپری بینی یا گلو، برای درمان بیماران کووید{4}} در آزمایش‌های بالینی استفاده کرد [171].

تخمین زده می شود که تنها 1.68 درصد از کاتچین های چای مصرف شده در پلاسمای انسان ({2}}.16 درصد)، ادرار (1.1 درصد) و مدفوع (0.42 درصد) 6 ساعت پس از خوردن چای [167]. به طور خاص، یانگ و همکاران. گزارش داد که حداکثر غلظت پلاسما برای EGCG، EGC و EC به ترتیب {{10}}.57، 1.60 و 0.6 میکرومولار پس از مصرف 3 گرم چای سبز بدون کافئین بود [177]. برای بهبود فراهمی زیستی کاتچین های چای، چندین رویکرد بررسی شده است. به عنوان مثال، کپسوله‌سازی کاتچین‌های چای در نانوذرات مبتنی بر پروتئین، کربوهیدرات و بر پایه لیپید، پایداری، رهایش پایدار و نفوذ غشای سلولی را بهبود بخشید و در نتیجه فراهمی زیستی را افزایش داد [17]. علاوه بر این، اصلاح مولکولی ترکیبات، مانند سنتز EGCG هایپراستیله، فراهمی زیستی این ترکیب را افزایش داد، زیرا از گروه های هیدروکسیل روی EGCG در برابر تخریب اکسیداتیو محافظت می کرد تا زمانی که توسط استرازها در سلول ها به EGCG اصلی خود استیل زدایی شود، که باعث کاهش تبدیل زیستی و جریان EGCG می شود. 84]. مصرف همزمان کاتچین ها با سایر ترکیبات زیست فعال اثر هم افزایی ایجاد می کند که منجر به بهبود جذب و مهار انتقال دهنده های جریان می شود [17].

بیشتر اثرات ضد ویروسی و آنتی اکسیدانی مستقیم PC رژیم غذایی در شرایط آزمایشگاهی در غلظت‌های بین 0.1 و 640 میکرومولار مشاهده شده است (جدول 1 و مواد تکمیلی، جدول S1). همانطور که در بالا توضیح داده شد، سطوح سیستمیک PC معمولاً به دلیل فراهمی زیستی کم و تبدیل زیستی گسترده آنها در طول هضم و پس از جذب روده، در محدوده nM یا پایین میکرومولار است [41]. بنابراین، مسائل مربوط به غلظت می تواند ارتباط in vivo اثرات ضد ویروسی و آنتی اکسیدانی سیستمیک مستقیم PC را محدود کند. با این وجود، ترکیبات PC به غلظت‌هایی در محدوده میلی‌مولار و میکرومولار بالا در داخل دستگاه گوارش [41] می‌رسند، جایی که احتمالاً اثرات ضد ویروسی و آنتی‌اکسیدانی دارند.

7. تعامل بین رایانه شخصی و میکروبیوتای روده: پیامدهایی برای محافظت در برابر کووید-19

حدود 90 درصد از PC رژیم غذایی در روده کوچک جذب نمی شود و بنابراین به روده بزرگ می رسد [72]، جایی که به طور گسترده توسط میکروبیوتای روده به ترکیبات با وزن مولکولی کوچک متابولیزه می شود که معمولاً سرعت جذب بالاتری نسبت به ترکیبات اصلی خود دارند. 1). بسیاری از این متابولیت های PC دارای اثرات زیست فعال هستند و عمدتاً مسئول اثرات بیولوژیکی سیستمیک PC رژیم غذایی هستند [28]. بنابراین، آنها شرایط لازم برای در نظر گرفتن پست بیوتیک، یعنی متابولیت های مشتق شده از میکروبی که اثرات مفیدی بر میزبان دارند را برآورده می کنند [28]. علاوه بر این، تعامل بین PC و میکروبیوتای روده، ترکیب و عملکرد میکروبیوم را تعدیل می کند [28،72] (شکل 1). این بخش به این موضوع می‌پردازد که چگونه این فعل و انفعال می‌تواند ویژگی‌های زیست فعال رایانه شخصی را که مربوط به مزایای بالقوه آن‌ها در برابر عفونت SARS-CoV{10}} است، تغییر دهد.

میکروبیوتای کولون بخشهای گلیکوزید، گلوکورونید و اسید آلی را دکونژوگه می کند و آگلیکون های مشتق از فنول را آزاد می کند که متعاقباً توسط شکافت حلقه های هتروسیکلیک و آروماتیک شکافته می شوند و تحت دی هیدروکسیلاسیون، دکربوکسیلاسیون، ایز متیلاسیون، کاهش آلیکون ها قرار می گیرند. مسیرهای کاتابولیک خاصی مشخص شده است (شکل 2) نشان می دهد که پروتوکاتچوئیک و سایر اسیدهای هیدروکسی بنزوئیک متابولیت های اصلی آنتوسیانین ها و سایر فلاونوئیدها هستند [28]، در حالی که اورولیتین ها متابولیت های اصلی PC مرتبط با اسید الاژیک هستند [72,129]. پروآنتوسیانیدین‌ها به کاتچین‌ها تبدیل می‌شوند که متعاقباً به هیدروکسی فنیل{7} والرولاکتون‌ها کاتابولیزه می‌شوند و پس از آن به‌طور متوالی به اسیدهای فنولیک زیر تبدیل می‌شوند: هیدروکسی فنیل والریک، هیدروکسی فنیل پروپیونیک، هیدروکسی فنیل استیک، هیدروکسی‌پوریک اسید، هیدروکسی‌بنیک اسید [10].

چندین مزیت سیستمیک PC رژیم غذایی برای سلامتی به متابولیت های فنولیک تولید شده توسط میکروبیوتای روده بستگی دارد. برخی از اثرات نشان‌داده‌شده برای این متابولیت‌های فنلی، مانند خواص آنتی‌اکسیدانی، ضد التهابی و تعدیل‌کننده ایمنی، در زمینه محافظت در برابر COVID{1}} مرتبط هستند (شکل 2). ایزوفلاون ها مانند جنیستئین و دایدزین به اکول متابولیزه می شوند که دارای فعالیت آنتی اکسیدانی، ضد التهابی، محافظت کننده قلبی، محافظت کننده عصبی و استروژنی است. در واقع، به نظر می رسد equol مسئول اثرات ترکیبات ایزوفلاون اصلی خود باشد [28،106]. علاوه بر این، اورولیتین ها فعالیت های آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد تکثیری بالاتری نسبت به ترکیبات اصلی خود الاژیتانین ها و الاژیک اسید نشان می دهند [144]، در حالی که 3- ({9}}هیدروکسی فنیل)پروپانوئیک اسید در اثر محافظتی دخیل است. عصاره پلی فنول هسته انگور در برابر بیماری های عصبی [164]. در مقابل، توانایی های آنتی اکسیدانی و ضد تکثیر متابولیت های فلاونوئید، یعنی مشتقات فنیل پروپیونیک، فنیل استیک و هیدروکسی بنزوئیک اسید در مقایسه با ترکیبات اصلی آنها کمتر بود [37،51].

نقش بالقوه متابولیت های PC مشتق شده از میکروبی در برابر عفونت SARS-CoV-2 از مطالعات روی پروتوکاتچوئیک اسید ناشی می شود. پس از مصرف آب زغال اخته توسط انسان، سطوح پلاسمایی اسید پروتوکاتچوئیک افزایش یافت و نسبت به PC مادر آن ارتباط قوی تری با ظرفیت آنتی اکسیدانی پلاسما داشت [108]. علاوه بر این، تعدیل عملکرد ماکروفاژها توسط پروتوکاتچوئیک اسید عمدتاً مسئول اثرات ضد آتروژنیک سیانیدین{4}}گلوکزید رژیم غذایی در مدل موش آترواسکلروز است [163]. علاوه بر این، پروتوکاتچوئیک اسید برای کاهش پاسخ التهابی و افزایش پاکسازی ویروسی و نرخ بقای موش‌هایی که با ویروس آنفولانزا H9N2 به چالش کشیده شده‌اند، نشان داده شده است [122].

وجه دیگر تأثیر متقابل بین PC و میکروبیوتای روده، تغییر شکل اولی توسط فنولیک های رژیم غذایی در اثری شبیه پری بیوتیک است [28]. چنین تأثیری در چندین مزیت ناشی از فنولیک، از جمله بهبود هموستاز روده [104] و پاسخ ایمنی، در میان سایر اثرات بیولوژیکی مرتبط [72] دخیل است (شکل 2). این اثرات شبه پری بیوتیک می‌تواند به‌ویژه برای درمان SARS-CoV مرتبط باشد، زیرا در یک مطالعه چند مرکزی در هوبی، مشکلات گوارشی در حدود 50 درصد از بیماران گزارش شده است، اسهال در 17 درصد از بیماران گزارش شده است [57]. تغذیه تکمیلی با فیبرهای غذایی محلول، که پری بیوتیک های کلاسیک هستند، و حتی با پروبیوتیک ها، برای تغذیه درمانی در طول بهبودی بیماران مبتلا به کووید{12}} توصیه شده است [102,118]. علاوه بر این، بیماران کووید{15}} دیس بیوز روده ای را نشان دادند که با کاهش تنوع و فراوانی میکروبیوتای روده مشخص می شود [57,190]، که می تواند یک هدف بالقوه برای استفاده از رایانه شخصی باشد (شکل 2). در حمایت از این فرضیه، رسوراترول [29] و الیگومرهای خاص رسوراترول [184] نشان داده شده اند که اسهال ناشی از روتاویروس را در مدل های حیوانی کاهش می دهند. مهار کانال های Ca2 اپیتلیال به همراه کلر فعال شده به اثرات محافظتی ضد ترشحی و ضد تحرکی این PC ها کمک می کند [184] (شکل 2).

گیرنده های ACE2 که به عنوان واسطه ورود SARS-CoV{2}} به سلول های حیوانی [145] شناخته می شوند، در سلول های اپیتلیال دستگاه گوارش به شدت بیان می شوند (Harmer, Gilbert, Borman & Clark, 2002). نشان داده شد که بازسازی میکروبیوتای روده در موش‌های گنوتوبیوتیک باعث کاهش بیان ACE2 کولون در مقایسه با موش‌های بدون میکروب می‌شود [178]، و شواهدی را ارائه می‌دهد که بیان کولونی ACE2 توسط میکروبیوتای روده تعدیل می‌شود. از آنجایی که PC فراوانی و تنوع میکروبیوتای روده را به نفع رشد باکتری های پروبیوتیک افزایش داد [149]، تغییر شکل میکروبیوتای روده توسط رایانه شخصی می تواند ظاهراً ورود SARS-CoV{11}} به میزبان را تعدیل کند (شکل 2).

علاوه بر این، شدت کووید{0}} ارتباطی با 23 گونه باکتری از نمونه‌های مدفوع، عمدتاً از شاخه Firmicutes نشان داد [190]. کلستریدیوم راموسوم و کلستریدیوم هاتهوی با شدت کووید{3}} مرتبط بودند، در حالی که باکتری Erysipelotrichaceae ارتباط مثبت قوی با بار SARS-CoV مدفوعی نشان داد [190]. طبق گزارش ها، این گونه های کلستریدیوم با باکتریمی انسانی مرتبط هستند [40،46]. علاوه بر این، بار مدفوع SARS-CoV{10}} بیماران مبتلا به کووید، ارتباط معکوس با گونه‌های باکتریایی خاص [190] را نشان می‌دهد، که گزارش شده است بیان ACE2 را در روده موش کاهش می‌دهد [53] ]. این داده‌ها نشان می‌دهند که گونه‌های Bacteroides احتمالاً با ممانعت از ورود ویروس از طریق ACE2 در مبارزه با عفونت SARS-CoV{16} کمک می‌کنند [190]. طبق بررسی اخیر، چندین غذای غنی از PC و PC، مانند کورکومین، رسوراترول، پروانتوسیانیدین های پلیمری، شراب قرمز بدون الکل و چای سبز، نسبت Firmicutes/Bacteroides مدفوع را کاهش می دهند [72]. با در نظر گرفتن رابطه علت- معلولی بین پروفایل باکتریایی روده و پیش‌آگهی‌های COVID، انتظار می‌رود رایانه بار ویروس و شدت کووید{24}} را کاهش دهد (شکل 2).

مطالعات آزمایشگاهی، مدل‌های حیوانی و کارآزمایی‌های بالینی شواهد انباشته‌ای ارائه می‌دهند که PC، به‌ویژه تانن‌های قابل هیدرولیز و تغلیظ شده، ممکن است اثرات مشابه پری‌بیوتیک‌ها را با ترویج رشد لاکتوباسیل‌ها و بیفیدوباکتری‌ها، که نقش کلیدی در تنظیم بازی دارند، داشته باشند. پاسخ های ایمنی موضعی و سیستمیک [147]. بنابراین، انتظار می‌رود مصرف رایانه شخصی اکولوژی میکروبیوتای روده را در بیماران کووید-19 تعدیل کند تا پاسخ ایمنی متعادل در برابر SARS-CoV-2 را فراهم کند. مکانیسم‌های زیربنایی اثر پری بیوتیک PC تا کنون به طور کامل مشخص نشده است، اگرچه پیشنهاد می‌شود که بخش‌های قند به عنوان منبع انرژی یا اثرات ضد میکروبی انتخابی علیه باکتری‌های بیماری‌زا بر اساس کلات‌کننده آهن، ضد چسبندگی و غیرفعال‌سازی پروتئین غشایی در نظر گرفته شود. باعث رشد باکتری های پروبیوتیک و تغییر شکل میکروبیوتای روده می شود [28].

تغییر شکل میکروبیوتای روده تولید اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه (SCFA) مانند استات، پروپیونات و بوتیرات را افزایش می دهد، که نشان داده شده است که سیتوکین های پیش التهابی را کاهش می دهند و در عین حال پاسخ ایمنی سیستمیک را پس از جذب روده بهبود می بخشند [78] (شکل . 2). این مکانیسم می تواند به ویژه برای مقابله با طوفان التهابی مرتبط با SARS-CoV{5} که معمولاً با ARDS مرتبط است، مرتبط باشد [147]. قابل توجه است که PC محلول و عمدتاً PC متصل به ماتریس از میوه ها تولید SCFA مدفوع را در شرایط آزمایشگاهی [116,129] و همچنین in vivo [28,104] افزایش داد. آزمایش انتقال مدفوع که اخیراً در موش انجام شد نشان داد که تغییرات در میکروبیوتای روده مسئول عفونت پنوموکوکی ریه ثانویه به عفونت ویروس آنفولانزای A است [142]. مکمل خوراکی با استات، که SCFA غالب تولید شده توسط میکروبیوتای روده است، تاثیر این عفونت باکتریایی را با تعدیل فعالیت ماکروفاژهای آلوئولی کاهش داد [142]. این داده ها SCFA را به عنوان عوامل درمانی مرتبط در برابر عوارض عفونت های تنفسی ویروسی نشان می دهد و درگیری محور ریه روده را در این آسیب شناسی ها تقویت می کند (شکل 2). محور روده-ریه شامل یک تعامل دو طرفه است که در آن عملکرد و هموستاز ایمنی ریه می تواند تحت تأثیر متابولیت های میکروبیوتای روده قرار گیرد و بالعکس [26].

دیس‌بیوز مرتبط با کووید [57] تأثیر بالقوه‌ای بر مشخصات متابولیت‌های PC مشتق شده از میکروب دارد، بنابراین، هنگام در نظر گرفتن PC به عنوان مکمل برای درمان SARS-CoV{4}} باید به دقت ارزیابی شود (شکل . 2). گونه‌های کلستریدیوم مدفوعی، که به طور مثبت با موارد شدید COVID{7}} مرتبط هستند [190]، همچنین در متابولیسم روده PC نقش دارند [28]. علاوه بر این، شواهد در حال ظهور نشان می‌دهد که تفاوت‌های بین فردی در اکولوژی میکروبیوتای روده منجر به پروفایل‌های متفاوتی از پست‌بیوتیک‌های مشتق شده از فنول می‌شود که می‌تواند نقش کلیدی در اثرات بیولوژیکی PC داشته باشد. پروفایل‌های متابولیک متفاوتی که متابوتایپ نامیده می‌شوند، برای الاژیتانین/الاژیک اسید [28] و ایزوفلاون دایدزین [106] شناسایی شدند که نشان‌دهنده ارتباط تغذیه شخصی و درمان دارویی است.

علیرغم کاهش فراوانی کلی میکروبیوتای روده در بیماران SARS-CoV{1}، همچنین افزایش نسبی فراوانی باکتری‌های فرصت‌طلب در مدفوع، مانند گونه‌های روتیا و استرپتوکوک [57] وجود دارد که معمولاً با افزایش حساسیت به آن مرتبط هستند. عفونت باکتریایی ثانویه ریه در بیماران نقص ایمنی [100] و بیمارانی که از سایر عفونت های ویروسی تنفسی رنج می برند [148]. برعکس، نشان داده شده است که عفونت آنفولانزا میکروبیوم روده را با بسیج سلول های ایمنی مشتق شده از ریه (سلول های T) به روده کوچک تغییر می دهد، جایی که این سلول ها تولید IFN- را تحریک می کنند [34]. این یافته‌ها دخالت محور روده-ریه را در ارتباط اختلالات گوارشی و ریوی در عفونت‌های تنفسی، از جمله COVID{9}} تأیید می‌کند. علاوه بر این، مدولاسیون ACE2 کولون توسط میکروبیوتای روده تقویت می‌کند که محور روده-ریه احتمالاً در عفونت COVID{11}} دخیل است [178]. بنابراین، تعدیل غذایی میکروبیوتای روده ممکن است یک رویکرد امیدوارکننده برای درمان عفونت COVID{13} باشد، همانطور که اخیراً توسط مطالعه‌ای پیشنهاد شده است که فیبر غذایی و پروبیوتیک‌ها را توصیه می‌کند [26].

همانطور که در شکل 2 خلاصه شده است، شواهد مورد بحث در این بخش نشان می دهد که میکروبیوتای روده احتمالاً نقش کلیدی در اثرات احتمالی رایانه شخصی در برابر عفونت SARS-CoV-2 ایفا می کند. بنابراین، میکروبیوتای روده ممکن است مسیرهای متابولیکی را برای تولید پست‌بیوتیک‌های بیواکتیو خاص مشتق شده از PC فراهم کند یا برای تعدیل پاسخ ایمنی که منجر به کاهش عفونت ویروسی و عوارض می‌شود، هدف قرار گیرد. پست‌بیوتیک‌های مختلف مشتق‌شده از PC خواص آنتی‌اکسیدانی و ضدالتهابی بالایی از خود نشان می‌دهند که به طور بالقوه در برابر عفونت SARS-CoV{7}} سودمند است. علاوه بر این، تغییر شکل میکروبیوتای روده توسط کامپیوتر نشان داده شده است که مکانیسم‌های مختلفی را ایجاد می‌کند که می‌تواند به کاهش عفونت SARS-CoV{9} کمک کند، مانند کاهش بیان ACE2 روده، افزایش تولید SCFA و کنترل باکتری‌های فرصت‌طلب. . تغییر شکل میکروبیوتای روده توسط کامپیوتر حتی می‌تواند عوارض تنفسی عفونت SARS-CoV{12}} را از طریق محور روده-ریه تعدیل کند.

8. مسائل ایمنی

علاوه بر وجود طبیعی آنها در میوه ها و سبزیجات، PC در افزودنی های غذایی برای اهداف رنگ آمیزی و بهبود سلامت نیز وجود دارد. PC به صورت قرص، کپسول یا پودر مکمل غذایی نیز موجود است. اکثر رایانه های شخصی مطالعات سم شناسی کافی بر روی حیوانات برای تعیین دوز قابل قبول روزانه خاص (ADI) برای مصرف ایمن توسط انسان ندارند. با این حال، غذاهای غنی از PC و PC معمولاً بر اساس شواهد تجربی ناشی از مصرف منظم آنها به عنوان مواد تشکیل دهنده غذای طبیعی و مطالعات حیوانی متعددی که اثرات مفید آنها را بر سلامت نشان می دهد، ایمن در نظر گرفته می شوند. ارزیابی های سم شناسی موجود برای چند کامپیوتر منتخب در زیر مورد بحث قرار گرفته است. به طور کلی، به نظر می رسد که کورستین زمانی که به صورت خوراکی مصرف می شود در انسان به خوبی تحمل می شود، با بروز قابل توجهی عوارض جانبی که در دوزهای تا 1500 میلی گرم در روز مشاهده می شود [7]. در رژیم‌های غربی، میزان مصرف روزانه کورستین از 3 تا 40 میلی‌گرم (معادل آگلیکون) متغیر است، در حالی که دوزهای توصیه‌شده روزانه کورستین آگلیکون از طریق مکمل‌های غذایی معمولاً حدود 500 میلی‌گرم است. در سال 2010، یک ماده غذایی کورستین با خلوص بالا GRAS ("به طور کلی به عنوان ایمن شناخته می شود") تحت شرایط مورد نظر برای استفاده توسط سازمان غذا و دارو (FDA) در نظر گرفته شد. در این ارزیابی، مصرف زیاد در ADI تخمینی 19-22 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن نیز بی خطر در نظر گرفته شد که معادل 1330 تا 1540 میلی گرم کوئرستین در روز برای یک 70- کیلوگرم بزرگسال است [44] با این حال، مطالعه سمیت مزمن نشان داد که موش‌هایی که 40، 400 یا 1900 میلی‌گرم کوئرستین در روز به مدت دو سال دریافت می‌کردند، افزایش وابسته به دوز در نفروپاتی مزمن و افزایش کمی بروز هیپرپلازی کانونی اپیتلیوم توبول کلیوی را نشان دادند. علاوه بر این، بروز بیشتر آدنوم کلیه در موش‌های صحرایی نر در دوزهای 400 و 1900 میلی‌گرم کوئرستین در روز مشاهده شد [157].

رسوراترول، که دریافت رژیم غذایی کم 6-8 میلی گرم در روز [20] دارد، در مکمل های غذایی تجاری با 50-500 میلی گرم ترانس رسوراترول وجود دارد [140]. در یک مطالعه، رسوراترول و یک فرمول غذایی حاوی رسوراترول (Longevinex) هیچ علامتی از سمیت را در موش‌های Sprague-Dawley دریافت نکردند که دوزهای روزانه 50 و 100 میلی‌گرم را به مدت 28 روز دریافت کردند. فرمول دیگری که حاوی ترانس رسوراترول با خلوص بالا (resVida) بود، سمیت خوراکی پایینی را نشان داد، اگرچه به نظر می‌رسید که دوزهای بالا (2 تا 3 گرم بر کیلوگرم وزن بدن در روز) کلیه‌ها و مثانه را در حیوانات هدف قرار می‌دهد. ناراحتی/اسهال مکرر گوارشی در انسان هایی که دوزهای بالا (2.5 گرم یا 5 گرم در روز) رسوراترول را به مدت 29 روز دریافت می کردند، مشاهده شد [160]. بر اساس مطالعات NOAEL، دوز روزانه 450 میلی‌گرم رسوراترول برای یک فرد 60- کیلوگرم، با استفاده از فاکتور ایمنی {{22} برابر [170] ایمن در نظر گرفته شد.

کورکومین در کارآزمایی‌های انسانی در برابر بیماری‌های مزمن مختلف مؤثر، ایمن و قابل تحمل گزارش شده است [81]. آزمایش‌های بالینی با افراد سالم نشان داد که کورکومین با دوز 40 میلی‌گرم در روز باعث انقباض 50 درصدی کیسه صفرا می‌شود [133]. با وجود این، JECFA (کمیته مشترک FAO/WHO در مورد افزودنی‌های غذایی) و EFSA (مرجع ایمنی غذای اروپا) یک ADI تا 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن برای کورکومین ایجاد کردند که معادل 210 میلی‌گرم در روز برای یک {{6} است. }} کیلوگرم بزرگسال [76].

EGCG PC اصلی در چای سبز است. مطالعات سم شناسی الگویی از سمیت کبدی مرتبط با مقادیر دریافتی 140 تا 1000 میلی گرم در روز EGCG را نشان داده است [120]. یک مطالعه 13-هفته‌ای روی موش‌ها و سگ‌ها NOAEL 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن در روز را برای EGCG گزارش کرد [68]. با در نظر گرفتن محاسبات خلوص و فاکتور ایمنی، این مطالعه یک ADI 4.6 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن در روز برای EGCG ایجاد کرد که معادل 322 میلی گرم EGCG در روز برای یک 70- کیلوگرم بزرگسال است. مطالعات دیگری در مورد سمیت EGCG که هم در حیوانات و هم در انسان انجام شده است اخیراً مورد بررسی قرار گرفت و دریافت 338 میلی گرم EGCG در روز بی خطر گزارش شد [62]. علاوه بر این، آژانس‌های نظارتی اروپایی محدودیت‌های روزانه EGCG را برای مکمل‌ها پیشنهاد کرده‌اند که از 300 تا 1600 میلی‌گرم در روز متغیر است [180].

اگرچه مطالعات موجود نشان می‌دهد که دوزهای بالا برای اکثر رایانه‌های شخصی رژیمی بی‌خطر است، در هنگام استفاده از رایانه‌های شخصی رژیمی به‌عنوان درمان کمکی برای بیماران باردار COVID{0}} انتظار می‌رود نگرانی‌های مرتبطی وجود داشته باشد. توصیه می شود که مصرف غذاها و مکمل های غنی از PC در سه ماهه سوم بارداری به دلیل ارتباط آنها با انقباض مجاری در قلب جنین محدود شود [59]. این اثر احتمالاً با مکانیسم های ضد التهابی انجام می شود و داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی مشترک هستند [59]. بنابراین، وقوع احتمالی سمیت در طول رویکردهای تغذیه‌ای PC برای درمان‌های کووید{7}} باید قبل از گزارش یک بیانیه نهایی در مورد استفاده بالینی از PC در نظر گرفته شود.

9. تداخلات دارویی

فعل و انفعالات پیچیده بین مواد مغذی/مواد مغذی غذایی و داروهای درمانی هنوز مشخص نشده است. با این وجود، PC ممکن است اثربخشی درمان های دارویی را با تأثیرگذاری بر جذب دارو و فراهمی زیستی تغییر دهد، زیرا PC با ناقلین دارو و آنزیم های متابولیزه کننده رقابت می کند. انتقال‌دهنده‌های دارو عمدتاً توسط کاست اتصال ATP (ABC) و ناقل‌های حامل املاح (SLC) نشان داده می‌شوند که نقش‌های محوری در جذب و دفع دارو دارند و در نتیجه ایمنی و اثربخشی دارو را تعیین می‌کنند (Li et al., 2016). آنزیم های متابولیزه کننده دارو شامل آنزیم های سیتوکروم P (CYP) روده ای و کبدی، گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs) و سولفوترانسفرازها هستند. PC ممکن است فارماکوکینتیک داروهای خاص را با مهار ناقل ها یا تعدیل بیان ناقل ها و آنزیم های متابولیزه کننده دارو تغییر دهد. فلاونوئیدها، که سوبستراهای UGT هستند، هنگامی که در ترکیب با داروهای خاص مصرف می شوند، ممکن است گلوکورونیداسیون داروها را در نتیجه مهار رقابتی مهار کنند [82].

هنگام تدوین استراتژی تغذیه مبتنی بر رایانه شخصی برای درمان کووید- 19، تعامل رایانه شخصی با داروهای درمانی متعدد، مانند داروهایی که برای کنترل تظاهرات کووید-19 استفاده می‌شوند (ضد ویروس‌ها، آنتی‌بیوتیک‌ها و گلوکوکورتیکوئیدها) باید انجام شود. در نظر گرفته شده. نشان داده شده است که عصاره چای سبز (حاوی 100 میکرومولار EGCG) انتقال دهنده های دارو OATP1A1 و OATP1A2 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند [75]. از آنجایی که این پروتئین های ناقل در حمل و نقل فلوروکینولون ها و ضد رتروویروس ها نقش دارند، هنگام استفاده از این داروها باید از عصاره چای سبز خودداری کرد [11]. از سوی دیگر، عصاره‌های پیاز و سیر که سرشار از PC هستند، اثربخشی استرپتومایسین و کلرامفنیکل را در شرایط آزمایشگاهی تقویت می‌کنند [97]. در یک مطالعه، خرگوش‌هایی که آنتی‌بیوتیک نورفلوکساسین (100 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن) را پس از درمان با کورکومین (60 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن در روز، 3 روز، po) دریافت کردند، سطوح نورفلوکساسین را در پلاسما افزایش دادند [125]. در یک نکته عملی، ادامه درمان با کورکومین به ترتیب منجر به کاهش 24 و 26 درصدی دوز نگهدارنده و دوز بارگیری نورفلوکساسین شد [125]. بنابراین، در مصرف طولانی مدت کورکومین و نورفلوکساسین برای جلوگیری از افزایش عوارض جانبی نورفلوکساسین، احتیاط توصیه می شود.

در مورد داروهای ضد ویروسی، فلاونوئیدهای سیر اثرات متفاوتی بر فارماکوکینتیک کبدی ساکویناویر و داروناویر داشتند [13]. علاوه بر این، استفاده مزمن از مخمر سنت جان، منبع فلاونوئیدها، می تواند به طور قابل توجهی جذب و فراهمی زیستی ایندیناویر را در انسان کاهش دهد. نشان داده شد که گیاهان غنی از فنول، یعنی خار مریم و گلیسیریزا uralensis، به ترتیب دسترسی زیستی داروهای میدازولام و لیدوکائین را کاهش می‌دهند که برای لوله‌گذاری دهانی بیماران COVID{2}} استفاده می‌شوند (بارنز و همکاران. ، 2001؛ تانگ و همکاران، 2009). تا آنجا که می دانیم، در حال حاضر هیچ مطالعه ای در مورد تداخل بین گلوکوکورتیکوئیدها و PC در دسترس نیست.

علاوه بر داروهایی که برای مقابله با تظاهرات کووید{{{0}} استفاده می‌شوند، داروهای مصرف مداوم برای بیماران مبتلا به بیماری‌های همراه (بیماری‌های مزمن مانند دیابت، بیماری‌های قلبی عروقی و بیماری‌های تنفسی) نیز باید از نظر تداخل با رایانه شخصی ارزیابی شوند. در واقع، دوزهای تک یا مکرر روزانه کوئرستین از 0.6 تا 300 میلی گرم کورستین به ازای هر کیلوگرم وزن بدن برای افزایش فراهمی زیستی داروهای مورد استفاده در بیماران قلبی عروقی، مانند دیگوکسین، رانولازین، والسارتان، وراپامیل و دیلتیازم گزارش شده است. از سوی دیگر، فراهمی زیستی سیمواستاتین با مصرف خوراکی کورستین کاهش یافت [7]. در مورد مدیریت دیابت، کورستین (10 میلی گرم بر کیلوگرم) فراهمی زیستی پیوگلیتازون تزریقی داخل وریدی و خوراکی را 25 تا 75 درصد در موش های ماده افزایش داد [156]. با این حال، شواهد فعلی در مورد تداخلات PC با این داروها کمیاب است و بنابراین، احتیاط در مصرف PC برای افراد تحت این درمان ها توصیه می شود.

10. نتیجه گیری

همانطور که در شکل 3 نشان داده شده است، رایانه های شخصی متعددی نشان داده شده است که اثرات متعددی را اعمال می کند که ممکن است تظاهرات COVID{1} را کاهش دهد، از جمله اثرات ضد ویروسی، آنتی اکسیدانی، تعدیل کننده ایمنی و ضد التهابی. از آنجایی که فراهمی زیستی اکثر رایانه های غذایی رژیمی محدود است، اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و تعدیل کننده ایمنی با واسطه ژن به احتمال زیاد مسئول اثرات سیستمیک PC در برابر عفونت SARS-CoV{6}} هستند. با این وجود، اثرات ضد ویروسی و آنتی اکسیدانی مستقیم می تواند در دستگاه گوارش که در آن PC در غلظت های بالا رخ می دهد، رخ دهد. علاوه بر این، تعامل بین PC و میکروبیوتای روده، که شامل تولید پست‌بیوتیک‌های مشتق شده از PC و تغییر شکل میکروبیوتای روده می‌شود، منجر به فعال شدن مسیرهای متابولیکی و سیگنالی مختلف می‌شود که ظاهراً آنتی‌اکسیدان میزبان و پاسخ ایمنی در برابر SARS-CoV را تقویت می‌کند. 9}} عفونت. قابل توجه است که چندین اثر و مکانیسم مورد بحث در بررسی حاضر نیز برای یک اثر محافظتی بالقوه PC در برابر سایر بیماری‌های ویروسی، از جمله مواردی که توسط ویروس‌های تنفسی و CoVهای غیر از SARS-CoV ایجاد می‌شوند، مرتبط هستند.

علیرغم اهداف امیدوارکننده شناسایی شده برای استفاده از رایانه شخصی برای مقابله با عفونت SARS-CoV{1}، مسائل ایمنی مربوط به رایانه شخصی و تعامل آنها با سایر داروهای درمانی باید هنگام استراتژی‌بندی رویکرد تغذیه‌ای مربوط به رایانه شخصی در نظر گرفته شود. علاوه بر این، استفاده ایمن و منطقی از رایانه شخصی رژیمی به درک بیشتر نحوه تأثیر بیماری کووید-19 بر میکروبیوتای روده و تأثیر بالقوه آن بر تأثیرات مفید رایانه شخصی بستگی دارد. علاوه بر این، مشخصات میکروبیوم منحصر به فرد متابوتیپ های مختلف فنلی انسانی ممکن است پاسخ های متفاوتی را به همراه داشته باشد که نشان دهنده ضرورت برنامه ریزی رویکردهای شخصی است.

11. محدودیت ها و چشم اندازها

در حالی که مطالعه حاضر اطلاعات مفید زیادی را در رابطه با نقش احتمالی PC در تظاهرات COVID{0}} ارائه می‌دهد، یک محدودیت مهم این مطالعه باید ذکر شود، یعنی فقدان کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی استفاده از ترکیبات PC در COVID{0} {1}} بیمار. تاکنون تنها یک کارآزمایی بالینی به نتیجه رسیده است که اثرات مثبت کورکومین (به شکل نانومیسلری) را در کاهش تظاهرات التهابی در بیماران کووید{3}} آشکار کرده است [159]. اگرچه آزمایش‌های بالینی دیگری در حال حاضر در حال انجام است، اما به اثرات عصاره‌های گیاهی حاوی PC مربوط می‌شود و نه اثرات PC جدا شده.

در کامپیوتر بنابراین، مطالعات بیشتر برای بررسی اثرات ضد ویروسی PC در مدل‌های حیوانی یا آزمایش‌های بالینی برای تأیید بیشتر یافته‌های امیدوارکننده در silico و in vitro در مورد اثرات ضد ویروسی رایانه‌های شخصی خاص مورد نیاز است. علاوه بر این، از آنجایی که رایانه شخصی می‌تواند سطح خاصی از سمیت را نشان دهد و ممکن است با داروهای مورد استفاده در مدیریت COVID{0}} تداخل داشته باشد، مطالعات in vivo برای تعیین سطوح دوز ایمن رایانه شخصی برای استفاده درمانی باید انجام شود. پس از تکمیل این ارزیابی، گام بعدی باید انجام آزمایشات بالینی انسانی برای تعیین ایمنی استفاده از PC Inhumans باشد.

چندین مکانیسم بالقوه محافظتی رایانه شخصی در برابر عفونت کووید-19 احتمالاً به تعامل دو طرفه بین رایانه شخصی و میکروبیوتای روده بستگی دارد. بنابراین، درک بیشتر نحوه تأثیر کووید{2}} بر میکروبیوتای روده و تأثیر این تغییرات بر تغییر شکل رایانه شخصی در طول هضم نیز برای طراحی استفاده منطقی از رایانه شخصی به عنوان کمکی برای درمان کووید-19 مفید خواهد بود.

با تبدیل شدن رایانه شخصی به قهرمانان سناریوی تغذیه‌ای برای COVID-19، بدون مطالعات گسترده بر روی افراد انسانی، مرور حاضر می‌تواند به عنوان مبنایی برای طراحی آزمایش‌های بالینی در این زمینه باشد.

قدردانی

سیا برای کمک هزینه فردی CEECIND/04801/2017. iNOVA4Health– UIDB/04462/2020 و UIDP/04462/2020، برنامه‌ای که از نظر مالی توسط Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência، Tecnologia e Ensino Superior از طریق بودجه ملی پشتیبانی می‌شود. کمک مالی از برنامه INTERFACE، از طریق صندوق نوآوری، فناوری و اقتصاد دایره ای (FITEC)، نیز با سپاس قدردانی می شود. نویسندگان از متخصص تغذیه AllanaV تشکر می کنند. برزیل برای کمک مهربانش در ترسیم شکل 3 و چکیده گرافیکی.

اعلامیه منافع رقیب

نویسندگان هیچ تضاد منافعی را اعلام نمی کنند.

مواد تکمیلی

مطالب تکمیلی مرتبط با این مقاله را می‌توانید در نسخه آنلاین در doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787 بیابید.

Paula R. Augusti a,∗, Greicy MM Conterato b, Cristian C. Denardinc, Inês D. Prazeres d,e, Ana Teresa Serra d,e, Maria R. Bronze d,e,f, Tatiana Emanuelli g

انستیتوی سینسیا و فناوری آلیمنتو، دانشگاه فدرال دو ریو گراند دو سول (UFRGS)، پورتو آلگره، RS، برزیل

b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Animal، Departamento de Agricultura، Biodiversidade e Floresta، Centro de Ciências Rurais، Universidade Federal de Santa Catarina، Campus de Curitibanos، Curitibanos، SC، برزیل

c Universidade Federal Do Pampa، پردیس Uruguaiana، Uruguaiana، RS، برزیل

d iBET، Instituto de Biologia Experimental

e Tecnológica، Oeiras، پرتغال و Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier، Universidade Nova de Lisboa، Oeiras، پرتغال

f iMED، Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa، لیسبون، پرتغال

g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Análises Laboratoriais (NIDAL)، Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos، دانشگاه فدرال سانتا ماریا، سانتا ماریا، RS، برزیل

منابع

[1] ابا ی، حسیم ح، حمزه ح، نورالدین م.م. فعالیت ضد ویروسی رسوراترول در برابر ویروس های انسانی و حیوانی. Adv Virol 2015; 2015:184241. doi:10.1155/ 2015/184241.

[2] Ahmad SF، Attia SM، Bakheet SA، Zoheir KMA، Ansari MA، و همکاران. نارینگین از طریق مهار NF-κb، STAT3 و واسطه های پیش التهابی و افزایش IκB و سایتوکین های ضد التهابی، توسعه التهاب حاد ریه ناشی از کاراگینان را کاهش می دهد. التهاب 2015؛ 38:846-57. doi:10.1007/s{12}}y.

[3] Almeida AF، Borge GIA، Piskola M، Tudose A، Tudoreanu L، Valentová K، و همکاران. فراهمی زیستی کورستین در انسان با تمرکز بر تنوع بین فردی جامع Rev Food Sci Food Safety 2018؛ 17(3): 714–31. doi:10.1111/1541-4337.12342.

[4] Almeida L، Vaz-da-Silva M، Falcão A، Soares E، Costa R، Loureiro AI، و همکاران. نمایه فارماکوکینتیک و ایمنی ترانس رسوراترول در یک مطالعه افزایش دوز چندگانه در داوطلبان سالم. Mol Nutrition Food Res 2009؛ 53 (1): 7-15. doi:10.1002/mnfr.200800177.

[5] Amic D، Davidovic-Amic D، Beslo D، Rastija V، Lucic B، Trinajstic N. SAR و QSAR فعالیت آنتی اکسیدانی فلاونوئیدها. Curr Med Chem 2007؛ 14:827– 45. doi:10.2174/092986707780090954.

[6] Anand P، Kunnumakkara AB، Newman RA، Aggarwal BB. فراهمی زیستی کورکومین: مشکلات و وعده‌ها Curr Med Chem 2013؛ 20 (20): 2572-82. doi:10.2174/09298673113209990120.

[7] Andres S، Pevny S، Ziegenhagen R، Bakhiya N، Schäfer B، Hirsch-Ernst KI، و همکاران. جنبه های ایمنی استفاده از کورستین به عنوان یک مکمل غذایی Mol Nutrition Food Res 2018؛ 62 (1): 1-15. doi:10.1002/mnfr.201700447.

[8] Annunziata G، Sanduzzi Zamparelli M، Santoro C، Ciampaglia R، Stor naiuolo M، و همکاران. آیا پلی فنول ها می توانند در برابر عفونت ویروس کرونا نقش داشته باشند؟ مروری بر شواهد آزمایشگاهی Front Med 2020؛ 7:1-7 مه. doi:10.3389/ fmed.2020.00240.

[9] Aparicio-Soto M، Redhu D، Sánchez-hidalgo M، Babina M. پلی فنول های مشتق شده از روغن زیتون به طور موثری پاسخ های التهابی کراتینوسیت های انسانی را با تداخل در مسیر NF-κB کاهش می دهند. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.

[10] Appeldoorn MM، Vincken JP، Aura AM، Hollman PCH، Gruppen H. دایمرهای پروسیانیدین توسط میکروبیوتای انسانی با 2-(3،{3}} دی هیدروکسی فنیل) استیک اسید و 5-( متابولیزه می شوند. 3، 4-دی هیدروکسی فنیل)- - والرولاکتون به عنوان متابولیت های اصلی. J Agricult Food Chem 2009؛ 57 (3): 1084-92. doi: 10.1021/ jf803059z.

[11] Asher GN، Corbett AH، Hawke RL. تداخلات متداول مکمل غذایی گیاهی و دارویی Am Family Phys 2017؛ 96 (2): 101-7.

[12] Ashikawa K، Majumdar S، Banerjee S، Bharti AC، Shishodia S، Aggarwal BB. پیساتانول از طریق سرکوب کیناز IκB و فسفوریلاسیون p65 از فعال سازی NF-kB ناشی از TNF و بیان ژن با واسطه NF-kB جلوگیری می کند. J Im Immunol 2002؛ 169 (11): 6490-7. doi:10.4049/jimmunol.169.11.6490.

[13] Berginc K، Milisav I، Kristl A. سیر فلاونوئیدها و ترکیبات ارگانوسولفور: تأثیر بر فارماکوکینتیک کبدی ساکویناویر و داروناویر. دارو متاب فارماکوکینتیک 2010؛ 25 (6): 521-30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.

[14] بود LM، Bunzel D، Huch M، Cho GS، Ruhland D، Bunzel M، و همکاران. متابولیسم in vivo و in vitro ترانس رسوراترول توسط میکروبیوتای روده انسان Am J Clin Nutrit 2013؛ 97 (2): 295-309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.

[15] Biancatelli RMLC، Berrill M، Catravas JD، Marik PE. کوئرستین و ویتامین C: یک درمان تجربی و هم افزایی برای پیشگیری و درمان بیماری مربوط به SARS-CoV{2}} (COVID{3}}). Front Immunol 2020؛ 11:1-11 ژوئن. doi:10.3389/fifimmu.2020.01451.

[16] Burak C، Brüll V، Langguth P، Zimmermann BF، Stoffel-Wagner B، Sausen U، و همکاران. سطوح بالاتر کورستین پلاسما پس از تجویز خوراکی عصاره پوست پیاز در مقایسه با کورستین دی هیدرات خالص در انسان. Eur J Nutrit 2017؛ 56 (1): 343-53. doi:10.1007/s00394-015-1084-x.

[17] Cai ZY، Li XM، Liang JP، Xiang LP، Wang KR، Shi YL، و همکاران. فراهمی زیستی کاتچین های چای و بهبود آن Molecules 2018؛ 23 (9): 10-13. doi:10.3390/ molecules23092346.

[18] Cecchini R، Cecchini AL. پاتوژنز عفونت SARS-CoV{2}} با استرس اکسیداتیو به عنوان پاسخی به پرخاشگری مرتبط است. Med Hypotheses 2020. doi:10.1016/ j.mehy.2020.110102.

[19] Cerqueira AM، Khaper N، Lees SJ، Ulanova M. مدل عفونت پسودوموناس آئروژینوزا سلولهای اپیتلیال ریه 1. Can J Physiol Pharmacol 2013؛ 255:248-55 ژانویه.

[20] Chachay VS، Kirkpatrick CMJ، Hickman IJ، Ferguson M، Prins JB، Martin JH. رسوراترول - قرص هایی برای جایگزینی رژیم غذایی سالم؟ Br J Clin Pharmacol 2011؛ ​​72 (1): 27-38. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03966.x.

[21] Checconi P، De Angelis M، Marcocci ME، Fraternale A، Magnani M، Pala mara AT، و همکاران. عوامل تعدیل کننده ردوکس در درمان عفونت های ویروسی. Int J Mol Sci 2020; 21 (11): 1-21. doi: 10.3390/ijms21114084.

[22] Chen CN، Lin CPC، Huang KK، Chen WC، Hsieh HP، Liang PH، و همکاران. مهار فعالیت پروتئاز شبیه SARS-CoV 3C توسط تافلاوین-3،3 - گالات (TF3). مکمل جایگزین مبتنی بر شواهد، 2005؛ 2 (2): 209-15. doi:10.1093/ecam/neh081.

[23] Chen C، Zuckerman DM، Brantley S، Sharpe M، Childress K، Hoiczyk E، Pendleton AR. عصاره سامبوکوس سیاه، ویروس برونشیت عفونی را در مراحل اولیه تکثیر مهار می کند. BMC Vet Res 2014؛ 10:24. doi:10.1186/ 1746-6148-10-24.

[24] Chen C، Jiang X، Lai Y، Liu Y، Zhang Z. رسوراترول از طریق حفظ هموستاز گلوتاتیون و مهار پیشرفت آپوپتوز در برابر آسیب اکسیداتیو ناشی از تری اکسید آرسنیک محافظت می کند. Physiol Behav 2016؛ 176 (12): 139-48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.

[25] چن جی، یانگ جی، ما ال، لی جی، شهزاد ن، کیم سی‌کی. رابطه ساختار- فعالیت آنتی اکسیدانی گروه های متوکسی، فنولیک هیدروکسیل و کربوکسیلیک اسید از اسیدهای فنولیک. Scient Rep 2020؛ 10:2611. doi:10.1038/ s41598-020-59451-z.

[26] Conte L، Toraldo DM. هدف قرار دادن محور میکروبیوتای روده-ریه با استفاده از رژیم غذایی پر فیبر و پروبیوتیک ها ممکن است اثرات ضد التهابی در عفونت کووید{3}} داشته باشد. Therapeut Adv Respir Dis 2020؛ 14:1-5. doi:10.1177/ 1753466620937170. [27] Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. The cytokine storm in COVID{12}}: مروری بر دخالت سیستم کموکاین/سیستم کموکاین. فاکتور رشد سیتوکین Rev 2020؛ 53:25-32 مه. doi: 10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.

[28] Cortés-Martín A، Selma MV، Tomas-Barberán FA، González-Sarrías A، Espín JC. پازل پلی فنول ها و سلامتی را کجا باید بررسی کرد؟ پست بیوتیک ها و میکروبیوتای روده با انواع متابو انسانی مرتبط هستند. Mol Nutrit Food Res 2020; 64 (9): 1-17 Tsilingiri. doi:10.1002/mnfr.201900952.

[29] Cui Q، Fu Q، Zhao X، Song X، Yu J، Yang Y و همکاران. اثرات محافظتی و تعدیل ایمنی بر روی خوکچه های آلوده به روتاویروس به دنبال مکمل رزوراترول PLoS One 2018؛ 13 (2): 1-11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.

[30] D'Archivio M، Filesi C، Varì R، Scazzocchio B، Masella R. فراهمی زیستی پلی فنول ها: وضعیت و اختلافات. Int J Mol Sci 2010؛ 11 (4): 1321-42. doi:10.3390/ijms11041321.

[31] Dai T، Shi K، Chen G، Shen Y، Pan T. Malvidin با سرکوب مسیر سیگنالینگ NF-kB، درد و التهاب را در موش‌های مبتلا به استئوآرتریت کاهش می‌دهد. Infflamm Res 2017؛ 66 (12): 1075-84. doi:10.1007/s{9}}.

[32] Del Rio D، Rodriguez-Mateos A، Spencer JPE، Tognolini M، Borges G، Crozier A. فنولیک های غذایی (پلی) در سلامت انسان: ساختارها، فراهمی زیستی، و شواهدی از اثرات محافظتی در برابر بیماری های مزمن. آنتی اکسیدان ها و سیگنالینگ ردوکس 2013؛ 18 (14): 1818-92. doi:10.1089/ars.2012.4581.

[33] Delgado-Roche L، Mesta F. استرس اکسیداتیو به عنوان بازیکن کلیدی در عفونت شدید ویروس کرونا با سندرم حاد تنفسی (SARS-CoV). Arch Med Res 2020; 51 (5): 384-7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.

[34] Deriu E، Boxx GM، He X، Pan C، Benavidez SD، Cen L، و همکاران. ویروس آنفلوانزا از طریق اینترفرون های نوع I بر میکروبیوتای روده و عفونت ثانویه سالمونلا در روده تأثیر می گذارد. PLoS Pathogens 2016؛ 12 (5): 1-26. doi:10.1371/ journal.ppat.1005572.

[35] Dong WW، Liu YJ، Lv Z، Mao YF، Wang YW، Zhu XY، و همکاران. حفاظت از سد اندوتلیال ریه توسط رسوراترول شامل مهار انتشار HMGB1 و آسیب اکسیداتیو میتوکندری ناشی از HMGB از طریق مکانیسم وابسته به Nrf{3}} است. Free Rad Biol Med 2015; 88 (بخش B): 404-16. doi: 10. 1016/j.freeradbiomed.2015.05.004.

[36] Du GJ، Zhang Z، Wen XD، Yu C، Calway T، Yuan CS، و همکاران. اپی گالوکاتچین گالات (EGCG) موثرترین پلی فنول شیمیایی پیشگیری کننده سرطان در چای سبز است. مواد مغذی 2012؛ 4 (11): 1679-91. doi:10.3390/nu4111679.

[37] Dueñas M، Surco-Laos F، González-Manzano S، González-Paramás AM، Santos Buelga C. خواص آنتی اکسیدانی متابولیت های اصلی کوئرستین. Eur Food Res Technol 2011؛ ​​232:103-11. doi:10.1007/s{10}}y.

[38] Dueñas M، Muñoz-González I، Cueva C، Jiménez-Girón A، Sánchez-Patán F، Santos-Buelga C، و همکاران. بررسی تعدیل میکروبیوتای روده توسط پلی فنل های غذایی BioMed Res Int 2015:850902 2015. doi:10.1155/2015/ 850902.

[39] ال کالامونی سی، فرومنس ای، باس اس، تورپین جی، بومی بی، حرابی دبلیو، و همکاران. براندازی فعالیت ضد ویروسی هم اکسیژناز-1 توسط ویروس زیکا. ویروس ها 2019؛ 11 (1): 1-13. doi: 10.3390/v11010002.

[40] Elsayed S، Zhang K. عفونت انسانی ناشی از Clostridium hatheawayi. Emerg Infect Dis 2004؛ 10(11):1950-2. doi:10.3201/eid1011.040006.

[41] اسپین جی سی، گونزالس-ساریاس آ، توماس-باربران FA. میکروبیوتای روده: یک عامل کلیدی در اثرات درمانی (پلی) فنل ها. Biochem Pharmacol 2017؛ 139:82-93 سپتامبر. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.

[42] Falchetti R، Fuggetta MP، Lanzilli G، Tricarico M، Ravagnan G. اثرات رسوراترول بر عملکرد سلول های ایمنی انسان. Life Sci 2001؛ 70 (1): 81-96. doi:10.1016/ S{8}}(01){10}}.

[43] Ferlazzo N، Visalli G، Smeriglio A، Cirmi S، Lombardo GE، Campiglia P، و همکاران. بخش فلاونوئیدی آب پرتقال و ترنج از سلول های اپیتلیال ریه انسان در برابر استرس اکسیداتیو ناشی از پراکسید هیدروژن محافظت می کند. مکمل Alt Med مبتنی بر شواهد 2015:957031 2015. doi: 10.1155/2015/957031.

[44] مدیریت غذا و دارو. اطلاعیه GRAS برای کوئرستین با خلوص بالا. 2010. ص. 1-41.

[45] Forman HJ، Davies KJA، Ursini F. آنتی‌اکسیدان‌های تغذیه‌ای واقعاً چگونه کار می‌کنند: تون نوکلئوفیلیک و پارا هورمسیس در مقابل مهار رادیکال‌های آزاد در داخل بدن. Free Rad Biol Med 2014؛ 66:24-35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045.

[46] Forrester JD، اسپانیا DA. باکتریمی کلستریدیوم راموسوم: گزارش مورد و مرور ادبیات. Surg Infect 2014؛ 15 (3): 343-6. doi:10.1089/sur.2012.240.

[47] Fraga CG، Croft KD، Kennedy DO، Tomás-Barberán FA. اثرات پلی فنل ها و سایر عوامل زیست فعال بر سلامت انسان عملکرد غذا 2019؛ 10 (2): 514-28. doi:10.1039/c8fo01997e.

[48] ​​Fraga CG، Galleano M، Verstraeten SV، Oteiza PI. مکانیسم های بیوشیمیایی اساسی در پشت مزایای سلامتی پلی فنول ها Mol Aspects Med 2010؛ 31 (6): 435-45. doi:10.1016/j.mam.2010.09.006.

[49] Fuggetta MP، Bordignon V، Cottarelli A، Macchi B، Frezza C، Cordiali-Fei P، و همکاران. کاهش سیتوکین های پیش التهابی در سلول های T آلوده به HTLV{2} توسط رسوراترول. J Exp Clin Cancer Res 2016؛ 35:118. doi:10.1186/ s13046-016-0398-8.

[50] Gambini J، Inglés M، Olaso G، Lopez-Grueso R، Bonet-Costa V، Gimeno Mallench L، و همکاران. خواص رسوراترول: مطالعات in vitro و in vivo در مورد متابولیسم، فراهمی زیستی و اثرات بیولوژیکی در مدل های حیوانی و انسان. Oxidative Med Cellular Longevity 2015:837042 2015. doi:10.1155/2015/ 837042.

[51] Gao K، Xu A، Krul C، Venema K، Liu Y، Niu Y، و همکاران. از اسیدهای فنولیک اصلی که در طی تخمیر میکروبی انسان از مکمل‌های فلاونوئیدی چای، مرکبات و سویا تشکیل می‌شوند، تنها 3،{2}}دی هیدروکسی فنیل استیک اسید دارای فعالیت ضد تکثیری است. J Nutrit 2006؛ 136 (1): 52-7. doi:10.1093/jn/136.1.52.

[52] Gattinoni L، Coppola S، Cressoni M، Busana M، Rossi S، Chiumello D. COVID{1}} منجر به سندرم دیسترس تنفسی حاد "معمولی" نمی شود. Am J Respir Crit Care Med 2020؛ 201 (10): 1299-300. doi:10.1164/rccm.202003-0817LE.

[53] Geva-Zatorsky N، Sefifik E، Kua L، Pasman L، Tan TG، Ortiz-Lopez A، و همکاران. استخراج میکروبیوتای روده انسان برای ارگانیسم های تعدیل کننده ایمنی Cell 2017؛ 168 (5): 928-43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.

[54] Ghosh R، Chakraborty A، Biswas A، Chowdhuri S. ارزیابی پلی فنول‌های چای سبز به عنوان مهارکننده‌های پروتئاز اصلی کروناویروس جدید (SARS CoV{{-2) - یک مطالعه شبیه‌سازی دینامیک مولکولی و اتصال سیلیکونی. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. doi:10.1080/07391102.2020.1779818.

[55] Glinsky GV. ترکیب سه جانبه عوامل کاهش دهنده بیماری همه گیر کاندید: ویتامین D، کورستین، و استرادیول ویژگی های آشکار عوامل دارویی برای کاهش هدفمند بیماری همه گیر COVID{1}} تعریف شده توسط ردیابی ژنومیک هدایت شده از اهداف SARS-CoV-2 در انسان سلول ها. Biomedicines 2020؛ 8:129. doi:10.3390/biomedicines8050129.

[56] گولد KS، لیستر سی، اندرسن OM، مارکهام KR. عملکرد فلاونوئیدها در گیاهان در: فلاونوئیدها، شیمی، بیوشیمی و کاربردها. بوکا راتون: CRC Press; 2006. ص. 397-442.

[57] Gu S، Chen Y، Wu Z، Chen Y، Gao H، Lv L، و همکاران. تغییرات میکروبیوتای روده در بیماران مبتلا به کووید-19 یا آنفولانزای H1N1. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi:10.1093/cid/ciaa709.

[58] Ha SK، Park HY، Eom H، Kim Y، Choi I. کسر ناریروتین از پوست مرکبات، پاسخ التهابی تحریک‌شده با LPS را از طریق مهار فعال‌سازی NF-κB و MAPKs کاهش می‌دهد. Food Chem Toxicol 2012؛ 50 (10): 3498-504. doi: 10. 1016/j.fct.2012.07.007.

[59] Hahn M، Baierle M، Charão MF، Bubols GB، Gravina FS، Zielinsky P، و همکاران. مواد غذایی غنی از پلی فنل عمومی و اثرات بارداری: مروری Drug Chem Toxicol 2017؛ 40 (3): 368-74. doi:10.1080/01480545.2016.1212365.

[60] هیرانو تی، موراکامی ام. کووید-19: یک ویروس جدید، اما یک گیرنده و سندرم آزادسازی سیتوکین آشنا. Immunity 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.

[61] Hoffmann M، Kleine-Weber H، Schroeder S، Krüger N، Herrler T، Erichsen S، و همکاران. ورود سلول SARS-CoV{3}} به ACE2 و TMPRSS2 بستگی دارد و توسط یک مهارکننده پروتئاز اثبات شده بالینی مسدود می شود. Cell 2020; 181 (2): 271-280.e8. doi: 10. 1016/j.cell.2020.02.052.

[62] Hu J، Webster D، Cao J، Shao A. ایمنی مصرف چای سبز و عصاره چای سبز در بزرگسالان - نتایج یک بررسی سیستماتیک. Regulatory Toxicol Pharmacol 2018؛ 95:412-33 مارس. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.

[63] Huguet-Casquero A، Moreno-Sastre M، López-Méndez TB، Gainza E، Pe draz JL. کپسوله سازی اولئوروپئین در حامل های لیپیدی نانوساختار: زیست سازگاری و اثر آنتی اکسیدانی در سلول های اپیتلیال ریه داروسازی 2020؛ 12 (5): 429. doi:10.3390/pharmaceutics12050429.

[64] Hwang BY، Lee JH، Koo TH، Kim HS، Hong YS، Ro JS، و همکاران. دی ترپن‌های کائوران از Isodon japonicus تولید اکسید نیتریک و پروستاگلاندین E2 و فعال‌سازی NF-kB را در سلول‌های RAW264.7 ماکروفاژ تحریک‌شده با LPS مهار می‌کنند. Planta Medica 2001؛ 67 (5): 406-10.

[65] Hybertson BM، Gao B، Bose S، McCord JM. ترکیب فیتوشیمیایی PB125 مسیر Nrf2 را فعال می کند و باعث محافظت سلولی در برابر آسیب اکسیداتیو می شود. آنتی اکسیدان ها 2019؛ 8 (5): 1-21. doi: 10.3390/antiox8050119.