بار کم خونی در بیماری مزمن کلیه: فراتر از اریتروپویتین

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

رامی ام. هانا الانی استرجا . کامیار کلانتر زاده

چکیده

کم خونی یک بیماری همراه استمزمنکلیه مرض(CKD) و به دلیل کاهش کیفیت زندگی مرتبط با سلامت بیمار و افزایش استفاده از منابع مراقبت های بهداشتی با بار قابل توجهی همراه است. بر اساس داده‌های مشاهده‌ای، کم خونی با افزایش خطر ابتلا همراه استCKDپیشرفت، حوادث قلبی عروقی و مرگ و میر ناشی از همه علل. استاندارد کنونی مراقبت شامل مکمل آهن خوراکی یا داخل وریدی، عوامل محرک اریتروپوئز و انتقال گلبول های قرمز است. با این حال، هر یک از این درمان‌ها مجموعه‌ای از نگرانی‌های بیماران خاص جمعیت، از جمله افزایش خطر بیماری‌های قلبی عروقی، ترومبوز و مرگ و میر را دارند. بیمارانی که دیالیز می شوند یا کسانی که همزمان دیابت یا فشار خون دارند ممکن است در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به این عوارض باشند. به طور خاص، درمان با دوزهای بالای عوامل محرک اریتروپوئزیس با افزایش میزان بستری شدن در بیمارستان، حوادث قلبی عروقی و مرگ و میر همراه است. مقاومت در برابر عوامل محرک اریتروپوئزیس همچنان یک چالش درمانی در زیر مجموعه ای از بیماران است. فاکتورهای رونویسی فاکتور القایی هیپوکسی، که چندین ژن درگیر در گلبول‌سازی و متابولیسم آهن را تنظیم می‌کنند، می‌توانند توسط دسته جدیدی از داروهایی که به عنوان مهارکننده‌های آنزیم‌های پرولیل هیدروکسیلاز فاکتور القایی با هیپوکسی عمل می‌کنند، تثبیت شوند تا اریتروپوئز را افزایش دهند و سطح هموگلوبین را بالا ببرند. در اینجا به بررسی بار کم خونی می پردازیممزمنکلیهمرضکاستی‌های استاندارد فعلی مراقبت و مزایای عملی بالقوه مهارکننده‌های پرولیل هیدروکسیلاز عامل القاکننده هیپوکسی در درمان بیماران مبتلا به کم خونیCKD.

کلید واژه ها:کم خونی؛ بار؛مزمنکلیهمرض; اریتروپویتین؛ عامل القا کننده هیپوکسی؛ اهن؛ نفرولوژی

Cistanche deserticola جلوگیری می کندکلیهبیماری، برای دریافت نمونه اینجا را کلیک کنید

هموگلوبین (Hb) \ 13. 0 گرم در دسی لیتر برای مردان و \ 12. 0 گرم در دسی لیتر برای زنان غیرباردار [3] و عمدتاً ناشی از کاهش تولید اریتروپویتین (EPO) در اثر نارسایی است.کلیهو/یا هموستاز آهن تغییر یافته [4، 5]. استاندارد فعلی مراقبت از کم خونی CKD شامل آهن خوراکی یا داخل وریدی (IV)، عوامل محرک گلبول قرمز (ESAs) و انتقال گلبول قرمز (RBC) است که هر کدام دارای مشکلات بالقوه و اثربخشی متغیر هستند [2، 3]. تأثیر تصحیح کم خونی بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت بیمار (HR-QOL) ناشناخته است و مسائل ایمنی مداوم به عدم اطمینان در مورد هدف بهینه Hb کمک می کند. این مقاله بار کم خونی CKD را بررسی می کند، از جمله تاثیر آن بر مرگ و میر و خطر قلبی عروقی، HR-QOL، نیازهای بستری و انتقال خون، نیاز به مکمل آهن، مدیریت محافظه کارانه CKD برای به تاخیر انداختن دیالیز، مرحله انتقال بیماری کلیوی (ESRD) نتایج، مدیریت کم خونی در خانه، و مدیریت کم خونی در گیرندگان پیوند. ارزیابی خطر برای پروفایل سود مرتبط با استاندارد فعلی مراقبت و بحث پیرامون عوامل جدید در حال توسعه بر اساس مکانیسم‌های گلبول‌ساز جایگزین نیز ارائه شده است. این مقاله بر اساس مطالعات قبلی انجام شده است و هیچ مطالعه ای با شرکت کنندگان انسانی یا حیوانات انجام شده توسط هیچ یک از نویسندگان ندارد.

ویژگی های دیجیتال

این مقاله با ویژگی های دیجیتال از جمله اسلاید خلاصه منتشر شده است تا درک مطلب را تسهیل کند. برای مشاهده ویژگی های دیجیتال این مقاله به https://doi.org/10.6084/ m9.fifigshare.13035146 مراجعه کنید.

مقدمه

کم خونی یک عارضه شایع استمزمنکلیهمرض(CKD)، نشان دهنده بار قابل توجهی برای بیماران و سیستم های مراقبت های بهداشتی است [1، 2]. بر اساسکلیهبیماری: با بهبود دستورالعمل‌های عمل بالینی پیامدهای جهانی (KDIGO)، کم‌خونی CKD به‌عنوان هموگلوبین (Hb)\13.{1}} گرم در دسی لیتر برای مردان و 12.{3}} گرم در دسی لیتر برای زنان غیرباردار تعریف می‌شود. [3] و تا حد زیادی ناشی از کاهش تولید اریتروپویتین (EPO) توسط نارسایی استکلیهو/یا هموستاز آهن تغییر یافته [4، 5]. استاندارد فعلی مراقبت از کم خونی CKD شامل آهن خوراکی یا داخل وریدی (IV)، عوامل محرک گلبول قرمز (ESAs) و انتقال گلبول قرمز (RBC) است که هر کدام دارای مشکلات بالقوه و اثربخشی متغیر هستند [2، 3]. تأثیر تصحیح کم خونی بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت بیمار (HR-QOL) ناشناخته است و مسائل ایمنی مداوم به عدم اطمینان در مورد هدف بهینه Hb کمک می کند. این مقاله بار کم خونی CKD را بررسی می کند، از جمله تاثیر آن بر مرگ و میر و خطر قلبی عروقی، HR-QOL، نیازهای بستری و انتقال خون، نیاز به مکمل آهن، مدیریت محافظه کارانهCKDبرای به تاخیر انداختن دیالیز، پیامدهای انتقال مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD)، مدیریت کم خونی در خانه، و مدیریت کم خونی در گیرندگان پیوند. ارزیابی خطر برای پروفایل سود مرتبط با استاندارد فعلی مراقبت و بحث پیرامون عوامل جدید در حال توسعه بر اساس مکانیسم‌های گلبول‌ساز جایگزین نیز ارائه شده است. این مقاله بر اساس مطالعات قبلی انجام شده است و هیچ مطالعه ای با شرکت کنندگان انسانی یا حیوانات انجام شده توسط هیچ یک از نویسندگان ندارد.

اثرات سیستانچ: درمان بیماری های کلیوی

بار بیماری

شیوع شیوع جهانی تخمین زده شده CKD برای بیماران مبتلا به CKD مرحله 3 [نرخ فیفیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR)\ 6{25}} ml/min/ 1.73 m2 ] تا مرحله 5 (eGFR \ 15 ml/min/1.73) 11 درصد است. m2) و 13 درصد برای بیماران مبتلا به CKD مرحله 1 (نسبت آلبومین به کراتین [30 به علاوه eGFR [90 ml/min/1.73 m2) تا مرحله 5 [6]. در ایالات متحده، شیوع بیماری مزمن کلیه در مرحله 1-5 14.0 درصد بود (که 31.4 میلیون نفر را نشان می دهد) طبق داده های 2007-2010 از نظرسنجی ملی سلامت و تغذیه (NHANES) [7]. به طور مشابه، مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری های ایالات متحده تخمین زدند که شیوع بیماری مزمن کلیه در مرحله 1 تا مرحله 4 (eGFR 15-29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) 15 درصد (37 میلیون نفر) در 2013-2016 بود [8].

شیوع کم خونی با مرحله CKD افزایش می یابد. در تجزیه و تحلیل NHANES، 15.4 درصد (*4.8 میلیون نفر) کم خونی CKD داشتند و شیوع کم خونی به ترتیب 17.4 درصد، 5{15}}.3 درصد و 53.4 درصد در مراحل 3، 4 و 5 CKD بود. 7]. شیوع کم‌خونی CKD نیز در بیماران مبتلا به بیماری‌های همراه و با افزایش سن، از 28 درصد در سنین 18 تا 63 سال به 50.1 درصد در سنین C 66 سال در میان بیماران آمریکایی مبتلا به CKD غیر وابسته به دیالیز (NDD) افزایش می‌یابد [1].

خطرات قلبی عروقی و مرگ و میر

کم خونی، اضافه بار مایعات و فیستول های شریانی وریدی می تواند منجر به اضافه بار حجمی شود که در نهایت منجر به کاردیومیوپاتی، از جمله افزایش هیپرتروفی بطن چپ (LVH) و اختلال عملکرد سیستولیک و دیاستولیک می شود [9، 10]. این کاردیومیوپاتی ممکن است به صورت بیماری ایسکمیک قلب یا نارسایی قلبی ظاهر شود، حتی زمانی که بیماری عروقی شریانی وجود ندارد [10]. در تعدادی از مطالعات مشاهده ای [11-18] کم خونی با افزایش خطر حوادث قلبی عروقی و مرگ و میر ناشی از همه علل مرتبط بوده است، و انجمن قلب آمریکا کم خونی را یک عامل خطر غیرسنتی قلبی عروقی (غیر فرامینگام) در بیماران مبتلا به CKD [10]. در یک مطالعه ایالات متحده روی [900،{9}} بیمار مبتلا به NDD-CKD، کم خونی ناشی از فقر آهن عملکردی با افزایش خطر مرگ و میر مرتبط بود [نسبت خطر (HR) 1.11، 95 درصد فاصله اطمینان (CI): 1.07-1.14] و افزایش نسبی خطر (RR) بستری قلبی عروقی پس از 1 سال (RR 1.21، 95 درصد فاصله اطمینان (CI): 1.12-1.30) و 2 سال (RR 1.13، 95 درصد فاصله اطمینان (CI): 1.07-1.21) [11]. به طور مشابه، یک مطالعه دانمارکی روی بیماران مبتلا به CKD وابسته به دیالیز (DD CKD) و NDD-CKD نشان داد که کم خونی با افزایش خطرات عوارض جانبی قلبی عروقی (MACE)، بستری شدن حاد در بیمارستان و مرگ به هر علت مرتبط است [12]. و یک مطالعه ژاپنی بر روی بیماران NDD-CKD گزارش داد که کم خونی جدا شده و کم خونی فقر آهن با افزایش خطرات مرگ و میر مرتبط با قلب و عروق و همه علل مرتبط است [13]. پس از تنظیم سایر عوامل خطر قلبی عروقی (از جمله سن، دیابت، فشار خون بالا و دیس لیپیدمی)، بیماران مبتلا به کم خونی در مطالعه خطر آترواسکلروز در جوامع ایالات متحده (ARIC) به طور قابل توجهی خطر سکته مغزی با CKD همراه را در مقایسه با عدم وجود CKD داشتند (HR 5.43، 95 درصد فاصله اطمینان (CI): 2.04-14.41)، در حالی که در بیماران بدون کم خونی، خطر سکته مغزی با CKD به طور قابل توجهی افزایش نمی یابد (HR 1.41، 95 درصد فاصله اطمینان 0.93-2.14) [14]. در بیماران مبتلا به دیابت، تجزیه و تحلیل تلفیقی داده‌های حاصل از مطالعات ARIC، سلامت قلب و عروق، قلب فرامینگهام و فرزندان فرامینگام ارتباطی بین کم‌خونی و افزایش خطرات انفارکتوس میوکارد (MI)، بیماری کشنده عروق کرونر قلب، نشان داد. سکته مغزی، یا مرگ، و مرگ و میر ناشی از همه علل در میان بیماران مبتلا به CKD همراه، اما نه در بیماران بدون CKD [15]. ارتباط بین سطوح پایین هموگلوبین و افزایش خطر مرگ و میر قلبی عروقی و همه علل نیز در یک مطالعه کره ای روی 300*،{63}} بیمار بدون بیماری قلبی عروقی مشاهده شد [16]. علاوه بر این، کم خونی با افزایش خطر قلبی عروقی در بین بیماران ژاپنی تحت درمان فشار خون بالا [17] و در یک مطالعه ایتالیایی روی بیماران مبتلا به دیابت [18] مرتبط بود.

با این حال، ارتباط بین کم خونی و عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر در بیماران مبتلا به CKD اساساً بر اساس مطالعات مشاهده ای است و کارآزمایی های مداخله ای تصادفی هنوز کاهش خطر مرگ و میر را با اصلاح کم خونی نشان نداده اند [19]. شایان ذکر است، کارآزمایی‌های بالینی که تلاش کردند هموگلوبین را به سطوح بالا (13-13.5 گرم در دسی لیتر) با داربپوئتین آلفادرمانی برسانند، خطر مرگ و میر یا عوارض قلبی عروقی یا کلیوی را در مقایسه با هدف تقریباً طبیعی یا پایین نشان دادند (11.3). g/dl؛ HR 1.34، 95 درصد فاصله اطمینان (CI): 1.{27}}3-1.74، P=0.03) [20] و همچنین افزایش خطر سکته مغزی کشنده یا غیر کشنده در مقایسه با دارونما (HR) 1.92، 95 درصد فاصله اطمینان (CI): 1.38-2.68، P \ 0.001) [21].

اثرات سیستانچ: درمانقلبی عروقیبیماری ها

کیفیت زندگی مرتبط با سلامت

کم خونی CKD یک عامل خطر مستقل برای HR-QOL ضعیف است [22]. در بیماران مبتلا به کم خونی CKD، عوارض قلبی عروقی با اختلال قابل توجهی در HR-QOL (EQ{3}}D ضریب مقیاس آنالوگ بصری -5.68، P=0.028) و بهره وری کار (Work) همراه است. پرسشنامه اختلال بهره وری و فعالیت: ضریب اختلال فعالیت 8.04، P=0.032) در مقایسه با بیماران CKD غیر کم خون [23]. مراکز خدمات Medicare و Medicaid بیان می‌کنند که همه واحدهای دیالیز باید به طور فعال HR-QOL بیمار را تحت نظر داشته باشند، که بر نیاز به درک پیامدهای طولانی مدت HR-QOL هنگام درمان کم‌خونی و سایر بیماری‌های همراه در بیماران مبتلا به CKD تاکید می‌کند [24].

استفاده از منابع بهداشت و درمان

شیوع بالای کم خونی CKD نشان دهنده یک بار مهم مراقبت های بهداشتی بالینی و اقتصادی است [25]. بیماران مبتلا به CKD متوسط ​​و کم خونی شدید (Hb B 9 گرم در دسی لیتر) به طور کلی در مقایسه با بیماران بدون کم خونی شدید نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند [26]. از آنجایی که بیماران مبتلا به CKD و کم خونی از منابع کلی مراقبت های بهداشتی بیشتری استفاده می کنند، مراقبت از آنها هزینه های بیشتری نسبت به بیماران بدون کم خونی دارد [1]. در ایالات متحده، بیماران مبتلا به کم خونی CKD کل هزینه های مراقبت های بهداشتی را 3800-4800 دلار آمریکا در هر بیمار-ماه برآورد کرده اند [27]. تخمین زده می شود که هزینه های سالانه درمان در میان بیماران آمریکایی مبتلا به CKD در بیماران مبتلا به کم خونی بیش از سه برابر بیشتر از بیماران بدون کم خونی باشد [28].

استاندارد فعلی مراقبت

گزینه های درمانی فعلی برای کم خونی شامل آهن خوراکی یا IV، ESAs و انتقال RBC است (جدول 1). اگرچه افزایش سطح Hb می تواند منجر به بهبود HR-QOL، عوارض، مرگ و میر و کاهش بستری شدن در بیمارستان شود [29، 30]، افزایش هموگلوبین به سطوح "طبیعی" منجر به پیامدهای نامطلوب شده است که مسائل مربوط به استاندارد مراقبت فعلی را برجسته می کند. کم خونی CKD

اثرات سیستانچ: درماندیابتبیماری ها

اهن

کمبود آهن اغلب در بیماران مبتلا به CKD ظاهر می شود و با واسطه هپسیدین، یک پپتید کبدی که جذب آهن را مهار می کند و از ذخایر آهن و ماکروفاژها آزاد می شود، ایجاد می شود [5]. کمبود آهن با افزایش تقاضای آهن با ESA ترکیب می شود که می تواند اثربخشی آنها را محدود کند [39]. آهن مکمل می تواند عملکرد فیزیکی، شناختی و ایمنی را بهبود بخشد [40]. اگرچه ارزانتر و ایمن تر از آهن IV است، آهن خوراکی جذب ضعیفی دارد و با عوارض جانبی گوارشی همراه است [3]. آهن IV امکان تجویز دوزهای بزرگتر با تحمل بهتر را می دهد و در بیماران مبتلا به CKD برتر از آهن خوراکی در نظر گرفته می شود [41].

اگرچه نادر است، اما تجویز آهن IV ممکن است با افزایش خطر اضافه بار آهن همراه باشد، که به طور بالقوه می تواند منجر به اختلال عملکرد ارگان در بیماران با یا بدون ESRD شود، اگرچه آسیب اندام انتهایی ناشی از آهن IV در مطالعات بالینی نشان داده نشده است [42]. . اضافه بار آهن همچنین می تواند خطر عفونت را افزایش دهد و التهاب مرتبط با CKD را بدتر کند، در حالی که التهاب می تواند استرس اکسیداتیو ناشی از آهن IV را تشدید کند [42، 43]. گزارش های قبلی از حساسیت بیش از حد با آهن IV در طول استفاده از دکستران های آهن با وزن مولکولی بالا که دیگر به صورت تجاری در دسترس نیستند، زیاد بود [44، 45]. آهن IV در بیماران مبتلا به NDD-CKD به دلیل نیاز به دسترسی IV و کلینیک انتقال خون، سنگین است [46].

عوامل محرک اریتروپوئزیس ESAها باعث تولید EPO برای افزایش هموگلوبین و بهبود کم خونی می شوند [3]. اگرچه ESA ها تأثیر نامطلوب کم خونی را بر عوارض و کیفیت زندگی انسانی کاهش می دهند [47]، نگرانی های ایمنی در مورد افزایش احتمال خطر حوادث قلبی عروقی با افزایش دوزهای ESA (به دلیل پاسخ ضعیف یا هدف Hb بالاتر) منجر به کاهش ESA تجویز شده شده است. دوز، افزایش استفاده از انتقال خون RBC/آهن IV و عدم اطمینان در مورد Hb هدف بهینه [4]. در نتیجه، مقامات نظارتی به طور فزاینده ای به داده های ایمنی دقیق برای ESA ها نیاز دارند. ملاحظات دیگر برای استفاده از ESA شامل تجویز تزریقی، نگهداری در سرد، هزینه، و تولید آنتی بادی های ضد EPO خنثی کننده است که ممکن است باعث آپلازی گلبول قرمز خالص شود [4].

تاثیر کم خونی با واسطه ESA

تصحیح

نرمال سازی هموگلوبین در بیماران مبتلا به CKD در حال حاضر به دلیل نگرانی های ایمنی مربوط به دوز ESA توصیه نمی شود [48]. برخی از مطالعات مزایای قلبی عروقی را در درمان هدف پایین تر Hb نشان می دهند، در حالی که برخی دیگر پیامدهای ضعیف قلبی عروقی را با هدف Hb از نظر فیزیولوژیکی طبیعی یا فوق فیزیولوژیک توصیف می کنند که هدف بهینه Hb را نامشخص می کند [3، 4، 30]. دوز بالاتر ESA (به جای Hb بالاتر) ممکن است عوارض جانبی ایجاد کند، زیرا بیماران ESRD که Hb بالا ([12 گرم در دسی لیتر)) را بدون درمان با ESA حفظ می‌کنند، در مقایسه با سایر بیماران دیالیز، افزایش مرگ‌ومیر را نشان نمی‌دهند [49]. دستورالعمل های کنونی Hb B هدف 11.5 گرم در دسی لیتر را توصیه می کنند [3].

اصلاح کم خونی با ESA ها ممکن است باعث بهبود پارامترهای قلبی عروقی، از جمله کسر جهشی، شاخص جرم بطن چپ (LV) و ضخامت دیواره LV شود [22، 5{12}}]. در بیماران مبتلا به NDD-CKD، خطر حوادث کلیوی (یعنی پیشرفت به سمت درمان جایگزینی کلیه، دو برابر شدن کراتینین سرم یا کاهش eGFR به 6 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) در افرادی که Hb هدف C داشتند، به طور قابل توجهی کمتر بود. 11 گرم در دسی لیتر در مقابل 11 گرم در دسی لیتر [51]. با این حال، مطالعات ACORD، CHOIR و CREATE در بیماران مبتلا به NDD-CKD هیچ مزیتی را با هدف Hb بالا (13.{14}}-15.0 گرم در دسی لیتر) در مقابل پایین (10.5-11.5 گرم در دسی لیتر) در Hb نشان ندادند. خطر LVH [52] یا حوادث قلبی عروقی (از جمله مرگ ناگهانی، سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا، MI، نارسایی حاد قلبی، بستری شدن در بیمارستان به دلیل آنژین صدری، آریتمی قلبی، یا نارسایی احتقانی قلب، یا عوارض بیماری عروق محیطی) [20، 53] ]. علاوه بر این، در یک تحلیل فرعی کارآزمایی TREAT، پاسخ اولیه ضعیف به درمان با ESA (و در نتیجه دوزهای بالاتر ESA) در بیماران مبتلا به NDD-CKD و دیابت نوع 2 با افزایش خطرات مرگ به هر علت مرتبط بود (HR 1.41، 95). درصد CI 1.12-1.78) و عوارض جانبی قلبی عروقی (HR 1.31، 95 درصد CI 1.09-1.59) در مقایسه با بیماران با پاسخ بهتر به ESA [54]. با توجه به خطرات بیشتر برای مرگ، MACE و سکته مغزی با هدف Hb C 13 گرم در دسی لیتر [20، 21]، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) توصیه می کند که دوز ESA به کمترین دوز لازم برای کاهش نیازهای انتقال خون RBC اختصاص داده شود. به جای یک هدف خاص Hb [48]. قابل توجه است که به دنبال ارتباطات FDA، با وجود نرخ شیوع کم خونی پایدار، 59 تا 74 درصد کاهش در تجویز ESA ها وجود داشت [55]. با این حال، کاهش متناظری در میزان مرگ و میر یا MACE وجود نداشت [56].

تاثیر ESA ها بر HR-QOL

اگرچه مزایا اغلب گزارش شده است، بهبود قابل توجهی در HR-QOL به دنبال درمان کم خونی ESA در بیماران مبتلا به CKD متناقض است. درمان ESA با بهبود قابل توجهی در خستگی، سرزندگی، سلامت روان/بهزیستی عاطفی و سلامت فیزیکی کلی در بیماران مبتلا به NDD-CKD همراه بود [20]. اصلاح کم خونی به Hb هدف 13-15 گرم در دسی لیتر HR-QOL را در بیماران مبتلا به CKD با یا بدون دیابت [52، 53] با بهبود در چندین زیرمقیاس بررسی سلامت فرم کوتاه 36 در مقابل Hb هدف 10.5- بهبود بخشید. 11.5 گرم در دسی لیتر [53]. در مقابل، یک متاآنالیز نشان داد که درمان ESA برای به دست آوردن اهداف Hb بالاتر (10.2-13.6 گرم در دسی لیتر) کیفیت زندگی انسانی را بهبود نمی بخشد [57]. در بیماران مبتلا به CKD تحت دیالیز، درمان با ESA با کیفیت زندگی عمومی بهتر و هزینه های کمتر و استفاده از منابع مراقبت های بهداشتی در مقایسه با عدم درمان با ESA همراه است، اگرچه به نظر می رسد که با اهداف Hb بالاتر، حداقل مزیت وجود دارد [58]. تصحیح نسبی کم خونی با ESA در بیماران دیالیزی نشان داده شده است که خستگی را کاهش می دهد و تحمل ورزش و رفاه عمومی را بهبود می بخشد، در حالی که دوز بالای ESA با افزایش خطر قلبی عروقی همراه بود که بر HR-QOL تأثیر منفی داشت و در نتیجه تنها به بهبود کلی خفیف منجر شد. [59، 60]. انتقال گلبول قرمز قبل از در دسترس بودن ESA، انتقال مکرر RBC ابزار اصلی اصلاح کم خونی CKD بود [47]. در حال حاضر، 20 درصد از بیماران مبتلا به NDD-CKD تزریق RBC دریافت می کنند [61]. با این حال، اضافه بار حجم خون، هیپرکالمی، اضافه بار آهن، عفونت های منتقله از طریق خون، تب، یا آلوسانسیتیزاسیون ممکن است رخ دهد [3]. با توجه به بارهای مرتبط با انتقال RBC، پزشکان باید درمان های جایگزین برای کم خونی در CKD را در نظر بگیرند [61]. با این حال، انتقال RBC ممکن است تنها گزینه موجود در برخی از بیمارانی باشد که ESA در آنها توصیه نمی شود، به عنوان مثال، بیماران سرطانی با کم خونی غیر مرتبط با شیمی درمانی (به جز بیماران منتخب با سندرم میلودیسپلاستیک) [62].

اثرات سیستانچ: بهبود ایمنی

جمعیت های خاص

بیماران مسن

شیوع بیماری های قلبی عروقی در بیماران مسن مبتلا به کم خونی CKD افزایش می یابد [1]. در واقع، CKD، کم خونی و محدودیت حرکتی شاخص های مهم پیش آگهی خطر مرگ و میر در بیماران مسن هستند [63]. بیماران مسن‌تر مبتلا به CKD دارای نرخ بالاتری از شرایط التهابی، کمبودهای تغذیه‌ای و بیماری‌های قلبی عروقی و همچنین افزایش سطح هپسیدین [64] هستند که به طور بالقوه درمان آهن و/یا ESA را پیچیده می‌کند. علاوه بر این، هموگلوبین با افزایش سن به دلیل کاهش اریتروپوئز کاهش می یابد، بنابراین هموگلوبین هدف بهینه در بیماران مسن ممکن است کمتر باشد [64].

اثرات سیستانچ: ضد پیری

دیابت

دیابت نوع 2 اغلب به ایجاد CKD کمک می کند و همچنین ممکن است خطر کم خونی را در CKD افزایش دهد [65]. دیابت یک وضعیت التهابی است که توسط هیپرگلیسمی و سایر اختلالات التهابی، از جمله چاقی، فشار خون شریانی، و دیس لیپیدمی تشدید می شود. تصور می شود که این افزایش التهاب باعث کمبود EPO در بیماران مبتلا به دیابت می شود [66-68]. کمبود EPO و آهن، و همچنین عدم پاسخگویی به EPO، مکانیسم های اصلی ایجاد کم خونی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی دیابتی است [69]. در بیماران مبتلا به دیابت، کم خونی به طور کلی شدیدتر است، در مراحل اولیه CKD رخ می دهد و با خطر بالقوه بیشتر بیماری قلبی عروقی همراه است [70]. علاوه بر این، عوارض ماکرو عروقی دیابت نیز به ایجاد آترواسکلروز کمک می کند [71]، که می تواند مدیریت کم خونی را پیچیده تر کند. با این حال، با وجود افزایش خطر پیامدهای بالینی نامطلوب در بیماران مبتلا به دیابت و کم خونی، اغلب اینرسی بالینی در مورد شروع درمان با آهن وریدی یا ESA در این بیماران وجود دارد [72]. در بیماران مبتلا به دیابت همبود، درمان با ESA داربپوئتین آلفا هیچ کاهشی در خطر پیامدهای ترکیبی (مرگ یا رویداد قلبی عروقی و مرگ یا رویداد کلیوی) و افزایش خطر سکته مغزی در مقایسه با دارونما نشان نداد [21]. در این مطالعه، بیماران با پاسخ اولیه ضعیف به درمان ESA (که دوزهای بالاتر ESA برای رسیدن به اهداف Hb دریافت کردند) خطر مرگ و میر ناشی از همه علل (HR 1.41، 95 درصد فاصله اطمینان (CI): 1.12-1.78) و حوادث قلبی عروقی (HR 1.31، 95 درصد CI 1.09-1.59) نسبت به کسانی که پاسخ اولیه بهتری دارند [54]. این نشان می دهد که برخی از بیماران مبتلا به دیابت و کم خونی ممکن است از درمان های جایگزین بهره مند شوند و نیاز به افزایش دوز ESA را در افرادی که پاسخ اولیه ضعیفی به درمان ESA دارند، از بین می برد.

مرحله پایانی بیماری کلیوی

در بیماران مبتلا به CKD مرحله 3، کسانی که دچار کم خونی می شوند، پیشرفت سریع تری به مرحله 4 و 5 CKD دارند [73]. دیالیز نقش کلیدی در مدیریت ESRD ایفا می کند، اما HR-QOL برای بیماران مبتلا به DD-CKD همچنان یک نگرانی است و نیاز به ارزیابی بیمار محورتر را نشان می دهد [74]. علاوه بر از دست دادن خون مرتبط با همودیالیز، عوارض کم خونی شدید به طور قابل توجهی به کاهش HR-QOL و افزایش وابستگی به انتقال RBC کمک می کند [75]. اضافه بار آهن نگرانی دیگری است و در 84 درصد از بیماران مبتلا به DD-CKD تحت درمان با ESAs و آهن IV مشاهده شد [76]. مشابه بیماران مبتلا به NDD-CKD، پیامدهای نامطلوب در بیماران مبتلا به DD-CKD رخ می دهد، با نرخ مرگ و میر بالاتر و هیچ تفاوتی در حوادث قلبی عروقی زمانی که از epoetin برای هدف قرار دادن هماتوکریت بالاتر در مقابل پایین استفاده می شود [77]. قابل توجه است که کاهش پیشرفت CKD با درمان ESA نشان داده نشده است.

اثرات سیستانچ: بهبود عملکرد کلیه

پیوند کلیه

شیوع کم خونی پس از پیوند کلیه از 71 درصد قبل از پیوند به 51 درصد در 6 ماهگی و 37 درصد در 2 سال پس از پیوند کاهش می یابد. با این حال، کم خونی پس از پیوند رخ می دهد [78]. در دریافت کنندگان پیوند کلیه، هموگلوبین پایین پیش بینی کننده بازگشت به دیالیز، نارسایی پیوند، پیوند کلیه بعدی، کاهش شاخص توده LV یا مرگ است [78، 79]. استفاده از ESA برای هدف قرار دادن Hb بالا (12.5-13.5 گرم در دسی لیتر) به نظر می رسد کاهش عملکرد کلیه را در مقایسه با Hb پایین (10.5-11.5 گرم در دسی لیتر) پس از 3 سال پیگیری در گیرندگان پیوند کلیه کاهش می دهد [80]. شایان ذکر است، بیماران مبتلا به کم‌پاسخ‌دهی ESA قبل از پیوند کلیه، پس از پیوند [81] کم‌پاسخ ماندند، که نشان‌دهنده نیاز به درمان‌های جدید برای درمان کم‌خونی در این زیرجمعیت است.

جایگزین های در حال ظهور

با توجه به محدودیت های ذاتی استاندارد فعلی مراقبت، گزینه های درمانی موثر و قابل تحمل جدیدی برای کم خونی CKD مورد نیاز است. یکی از دسته‌های امیدبخش از عوامل در حال توسعه، مهارکننده‌های فاکتور پرولیل هیدروکسیلاز (HIF-PH) القاکننده هیپوکسی است.

مهارکننده های HIF-PH

فاکتور القا کننده هیپوکسی (HIF) بیان ژن را در پاسخ به هیپوکسی تنظیم می کند، از جمله ژن های دخیل در اریتروپوئز و متابولیسم آهن، ترویج جذب آهن، انتقال آهن، و سنتز هم (شکل 1) [37]. قابل ذکر است، کار بر روی کشف HIF و مکانیسم عمل آن جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی 2019 را دریافت کرد. تحت شرایط عادی، آنزیم های HIF-PH باعث تخریب HIF می شوند. بنابراین، تثبیت انتخابی HIF با مهارکننده‌های HIF-PH یک رویکرد نوآورانه برای درمان کم‌خونی CKD است [36، 82]. چندین مهارکننده HIF-PH در حال حاضر در حال توسعه هستند (جدول 2). مهارکننده های HIF-PH به صورت خوراکی تجویز می شوند و سطوح EPO به طور قابل توجهی کمتر در مقایسه با سطوح فوق فیزیولوژیکی که معمولاً با درمان ESA به دست می آیند، القا می شوند (شکل 2) [82]. مطالعات حیوانی نشان داده است که مهارکننده‌های HIF-PH بیان EPO را در کلیه‌ها و کبد تحریک می‌کنند و سطح هموگلوبین را در مدل‌های کم‌خونی CKD، از جمله موش‌های 5/6 نفرکتومی شده افزایش می‌دهند [83، 84]. همچنین نشان داده شده است که مهارکننده‌های HIF-PH هپسیدین را کاهش می‌دهند، که ممکن است به بیماران اجازه دهد ذخایر آهن را بسیج کرده و نیاز به مکمل‌های آهن را کاهش دهند. علاوه بر این، تثبیت HIF باید جذب آهن گوارشی را از طریق افزایش بیان ناقل فلز دو ظرفیتی{19}} و سیتوکروم B اثنی عشر افزایش دهد [85].

مهارکننده های تایید شده HIF-PH

روکسادوستات (FG{0}}) اولین مهارکننده PH HIF در کلاس بود که در ژاپن برای درمان کم خونی در بیماران مبتلا به DD-CKD [121] و در چین برای بیماران مبتلا به DD-CKD یا NDD-CKD تایید شده بود. 122]. داپرودوستات (GSK1278863) و وادادوستات (AKB-6548) نیز اکنون در ژاپن برای درمان کم خونی در بیماران مبتلا به DD-CKD یا NDD-CKD تأیید شده اند [123، 124]. هر سه مهارکننده HIF-PH به طور موثر تولید EPO را در بیماران مبتلا به کم خونی CKD تحریک می کنند، افزایش وابسته به دوز در Hb و کاهش سطح هپسیدین را فراهم می کنند و بنابراین ظرفیت اتصال به آهن (TIBC) را بهبود می بخشند [35، 90-93، 96- 98، 103، 125-127].

در بیماران NDD-CKD، روکسادوستات با نرخ های پاسخ Hb برتر و/یا از نظر آماری معنی دار و تغییرات نسبت به دارونما در یک داپرودوستات چینی در بیماران DD-CKD با نازوفارنژیت همراه بود [103]. برای وادوستات، اینها نازوفارنژیت، اسهال و یبوست در بیماران NDD-CKD [126] و نازوفارنژیت، یبوست و تنگی شانت در بیماران DD-CKD [127] بود.

نتایج اولیه از یک تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی از NDD-CKD یا بیماران DD-CKD پایدار با کم خونی نشان داد که خطر مشابه یا کاهش یافته MACE و MACE به علاوه نارسایی قلبی یا آنژین ناپایدار که نیاز به بستری شدن در بیمارستان (MACE؟) همراه با گرد و غبار روکسا در مقابل دارونما و اپوئتین آلفا دارد. ، به ترتیب [130]. در بیماران مبتلا به DD-CKD با کم خونی، HRs برای MACE و MACE؟ 0.70 (95 درصد فاصله اطمینان (CI) 0.51–0.97، P=0 بودند.03) و 0.66 ( 95 درصد فاصله اطمینان (CI): 0.5-0.89، P=0.005)، به ترتیب، با گرد و غبار روکسا در مقابل اپوئتین آلفا [130]. برای تایید این یافته های اولیه ایمنی به تحلیل های بیشتری نیاز است.

مهارکننده های HIF-PH در حال توسعه

چندین مهارکننده دیگر HIF-PH در حال توسعه هستند، با داده های موجود برای حالت جامد (BAY 85-3934)، انارودوستات (JTZ-951)، و دزیدوستات (Zyan1) (جدول 2). این مطالعات افزایش Hb وابسته به دوز و حفظ هموگلوبین (در NDD-CKD) و حفظ هموگلوبین (در DD CKD) را برای حالت جامد [109]، انارودوستات [111، 112] و دزیدوستات [113] نشان می دهد. با این حال، Hb بالا یا سرعت افزایش سریع منجر به بروز بالای قطع زودهنگام برخی از مطالعات مولیدوستات شد [109]. در مطالعات توسعه طولانی مدت DIALOGUE 3 و DIALOGUE 5، هموگلوبین در محدوده هدف (10-12 گرم در دسی لیتر) تا 36 ماه با Monistat حفظ شد، با اثری مشابه داربپوئتین یا اپوئتین [110]. افزایش TIBC و/یا کاهش هپسیدین و/یا فریتین با این عوامل مشاهده شد که عموماً به خوبی تحمل می شدند [109، 112، 113]. علاوه بر این، حیوان

مطالعات نشان داده اند که قرار گرفتن طولانی مدت در معرض روکسادوستات با فعالیت انکوژنیک مرتبط نیست [131، 132]. با این حال، داده های بالینی طولانی مدت برای تایید ایمنی مهارکننده های HIF-PH در مورد حوادث قلبی عروقی و سرطان زایی مورد نیاز است.

پتانسیل برای استفاده بالینی HIF-PH

بازدارنده ها

مهارکننده های HIF-PH ممکن است چندین مزیت عملی برای بیماران مبتلا به کم خونی CKD داشته باشند. علاوه بر مسیر مصرف خوراکی، مهارکننده‌های HIF-PH ممکن است به سطوح فیزیولوژیک EPO نزدیک‌تر از سطوح بالای متناوب به‌دست‌آمده با درمان ESA باشند [87، 95]. فراتر از تحریک اریتروپوئزیس، مهارکننده های HIF-PH ممکن است هموستاز آهن را بهبود بخشد [133] و بنابراین نیاز بیماران به مکمل آهن را کاهش می دهد، بنابراین به طور بالقوه هزینه ها و بار دارویی را کاهش می دهد. اگرچه داده‌های مربوط به مقرون‌به‌صرفه بودن مهارکننده‌های HIF-PH محدود است، یک متاآنالیز انجام‌شده برای ارزیابی مقرون‌به‌صرفه بودن روکسادوستات در بیماران چینی مبتلا به NDD-CKD تأیید کرد که rox adustat در مقایسه با دارونما مقرون‌به‌صرفه بود [134].

شواهد نشان می‌دهد که مهارکننده‌های HIF-PH ممکن است بدون افزایش وضعیت التهابی مؤثر باشند [88]، که می‌تواند برای بیماران مبتلا به التهاب مرتبط با بیماری کلیوی دیابتی و غیر دیابتی و همچنین کسانی که التهاب حاد دارند (مثلاً مرتبط با عفونت) مفید باشد. اگرچه داده‌های بالینی در بیمارانی که کمتر به ESA پاسخ می‌دهند محدود است، مطالعات کلیدی شامل بیماران مبتلا به التهاب متوسط ​​است که با کاهش پاسخ‌دهی به درمان ESA همراه است [135]. در مرحله چینی، 3 مطالعه روکسادوستات در بیماران مبتلا به DD-CKD، افزایش مشابهی در سطح هموگلوبین در بیماران با سطوح پروتئین واکنشی C طبیعی و بالا (B4 و [4 mg/l) مشاهده شد [35]. علاوه بر این، داده‌های اولیه فاز 3 میانگین تغییرات بیشتری را در Hb در بیماران با سطوح پروتئین واکنش‌گر C با حساسیت بالا دریافت‌کننده روکسادوستات در مقابل اپوئتین آلفا (DD-CKD) [91] یا دارونما (NDD-CKD) نشان داد [98]. در این بیماران با التهاب متوسط، که به طور بالقوه به درمان ESA کم پاسخ می‌دهند، مهارکننده‌های HIF-PH ممکن است جایگزین مؤثری باشند که از نیاز به درمان با دوز بالای ESA جلوگیری می‌کند. مطالعات بیشتری برای تایید اثربخشی مهارکننده‌های HIF-PH در بیمارانی که ESA کم‌پاسخ دارند، مورد نیاز است. در نهایت، مهارکننده‌های HIF-PH ممکن است در مقایسه با ESAها در بیماران دیالیزی تصادفی، خطر کاهش حوادث قلبی عروقی را به همراه داشته باشند، زیرا یک تجزیه و تحلیل تلفیقی اولیه فاز 3 خطر کمتر MACE و MACE را نشان داد؟ با روکسادوستات در مقابل اپوئتین آلفا [130]. مطالعات بیشتری برای تایید مزایای عملی مهارکننده های HIF-PH در بیماران مبتلا به کم خونی CKD مورد نیاز است.

از آنجایی که فاکتورهای رونویسی HIF بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی را تنظیم می‌کنند، نگرانی وجود داشت که مهارکننده‌های HIF-PH ممکن است بر متابولیسم کلسترول تأثیر منفی بگذارند [136]. بر اساس مطالعات حیوانی، فعال‌سازی HIF{2}} از لحاظ نظری ممکن است اکسیداسیون اسیدهای چرب کبدی و سنتز لیپید را سرکوب کند و ظرفیت ذخیره‌سازی لیپید را افزایش دهد [136]. با این حال، مطالعات بالینی کاهش کلسترول کل و لیپوپروتئین کم چگالی (LDL-C) را با روکسادوستات در طول 19 تا 24 هفته [87، 94] و داپرودوستات در طول 24 هفته [103] و همچنین بدون تغییر در لیپیدهای سرم با وادادوستات بیش از 24 هفته نشان داد. 16 یا 20 هفته [106، 107] و تنها تغییرات جزئی در LDL-C با مولیدوستات طی 16 هفته [109]. داده های فاز 3 روکسادوستات کاهش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم را در مقابل دارونما (بیماران NDD-CKD) [96] یا در مقابل ESA (بیماران DD CKD) [35] نشان داد. تصور می شود که یک مکانیسم بالقوه برای این کاهش کلسترول سرم با روکسادوستات، کاهش وابسته به HIF در سطوح ردوکتاز {{25}هیدروکسی{26}}متیل گلوتاریل کوآنزیم A، آنزیمی محدود کننده سرعت در مسیر بیوسنتز کلسترول است [137]. ].

مدیریت کم خونی در خانه مراقبت در منزل از CKD یکی از اهدافی است که در دستور اجرایی اخیر، ارتقاء سلامت کلیه آمریکا، که هدف آن بهبود تشخیص و درمان CKD [138] است، بیان شده است. در مقایسه با همودیالیز معمولی، مزایای همودیالیز در خانه شامل کاهش توده LV و فشار خون بالا و افزایش HR-QOL است، اگرچه هیچ تفاوتی در مدیریت کم خونی مشاهده نشده است [139، 140]. از آنجا که آنها به صورت خوراکی تجویز می شوند، مهارکننده های HIF-PH ممکن است مزایایی را برای مراقبت از CKD در خانه ایجاد کنند. در بیماران ESRD که دیالیز صفاقی دریافت می‌کنند، روش رایج‌تر برای دیالیز خانگی، روکسادوستات Hb را تا محدوده هدف افزایش می‌دهد [141]، و فارماکوکینتیک داپرودوستات در بیمارانی که دیالیز صفاقی یا همودیالیز در مرکز دریافت می‌کنند مشابه بود، در حالی که هموگلوبین در کسانی که دیالیز صفاقی دریافت می کنند [142].

اثرات سیستانچ: درمان بیماری کلیوی

نتیجه گیری

کم خونی CKD نشان دهنده بار قابل توجهی برای بیماران و سیستم مراقبت های بهداشتی است. اگرچه موثر است، استاندارد فعلی مراقبت با مشکلات عملی ذاتی و نگرانی های ایمنی، از جمله افزایش خطر حوادث قلبی عروقی و مرگ و میر همراه است. مهارکننده‌های PH HIF ممکن است از طریق روش‌های فیزیولوژیک‌تر و مؤثرتر برای درمان کم‌خونی CKD مزایایی نسبت به ESA ارائه دهند.

سپاسگزاریها

منابع مالی.این بررسی، خدمات سریع و هزینه‌های دسترسی آزاد توسط AstraZeneca تأمین مالی شده‌اند.

کمک تحریریه.سارا گریگ، Ph.D. (Auckland، NZ)، و Meri D. Pozo، Ph.D.، CMPP (نیویورک، نیویورک، ایالات متحده)، از inScience Communications، Springer Healthcare پشتیبانی سرمقاله را ارائه کردند که توسط AstraZeneca تأمین مالی شد.

نویسندگی.همه نویسندگان نام‌برده معیارهای کمیته بین‌المللی ویراستاران مجلات پزشکی (ICMJE) را برای تألیف این مقاله دارند، مسئولیت یکپارچگی اثر را به‌عنوان یک کل بر عهده می‌گیرند و تایید خود را برای انتشار این نسخه داده‌اند.

مشارکت های نویسندگیهمه نویسندگان اولین پیش نویس نسخه خطی را نوشتند و در پیش نویس های بعدی شرکت کردند، ارسال نسخه خطی را تایید کردند و به طور کامل در قبال تمام جنبه های اثر پاسخگو هستند.

منابع

1. سنت پیتر WL، Guo H، Kabadi S، و همکاران. شیوع، الگوهای درمانی، و استفاده از منابع مراقبت های بهداشتی در Medicare و بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی غیر وابسته به دیالیز با و بدون کم خونی بیمه شده تجاری در ایالات متحده. BMC Nephrol. 2018؛ 19:67.

2. Mikhail A, Brown C, Williams JA, et al. راهنمای عمل بالینی انجمن کلیه در مورد کم خونی بیماری مزمن کلیه. BMC Nephrol. 2017؛ 18: 345.

3. بیماری کلیوی بهبود نتایج جهانی. راهنمای عمل بالینی KDIGO برای کم خونی در بیماری مزمن کلیوی. کلیه های Int Suppl. 2012؛ 2: 279-335.

4. Bonomini M، Del Vecchio L، Sirolli V، Locatelli F. رویکردهای درمانی جدید برای کم خونی CKD. جی کیدنی دیس هستم. 2016؛ 67:133-42.

5. بابیت جی ال، لین هی. مکانیسم های کم خونی در بیماری مزمن کلیه جی ام سوک نفرول. 2012؛ 23:1631-4.

6. Hill NR، Fatoba ST، Oke JL، و همکاران. شیوع جهانی بیماری مزمن کلیه: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. PLoS ONE. 2016؛ 11:e0158765.

7. Stauffer ME، Fan T. شیوع کم خونی در بیماری مزمن کلیه در ایالات متحده. PLoS ONE. 2014؛ 9: e84943.

8. مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری. بیماری مزمن کلیه در ایالات متحده، 2019. 2019.

9. جنرال موتورز لندن. تغییرات بطن چپ و مرحله نهایی بیماری کلیوی. Nephrol Dial Transpl. 2002؛ 17 (ضمیمه 1): 29-36.

10. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. بیماری کلیوی به عنوان یک عامل خطر برای توسعه بیماری های قلبی عروقی: بیانیه ای از شوراهای انجمن قلب آمریکا در مورد کلیه در بیماری های قلبی عروقی، تحقیقات فشار خون بالا، قلب و عروق بالینی، و اپیدمیولوژی و پیشگیری. جریان. 2003؛ 108:2154-69.

11. Awan AA، Walther CP، Richardson PA، Shah M، Winkelmayer WC، Navaneethan SD. شیوع و پیامدهای کم خونی فقر آهن مطلق و عملکردی در بیماری مزمن کلیه غیر وابسته به دیالیز ارتباط دارد. Nephrol Dial Transpl. 2019.

12. Toft G, Heide-Jorgensen U, van Halen H, et al. کم خونی و نتایج بالینی در بیماران مبتلا به بیماری شدید مزمن کلیوی غیر وابسته به دیالیز یا وابسته به دیالیز: یک مطالعه مبتنی بر جمعیت دانمارکی. جی نفرول. 2020؛ 33:147-56.

13. Iimori S، Naito S، Noda Y، و همکاران. مدیریت کم خونی و خطر مرگ و میر در بیماران تازه مراجعه کننده مبتلا به بیماری مزمن کلیوی در ژاپن: مطالعه CKDROUTE. نفرولوژی. 2015؛ 20:601-8.

14. Abramson JL، Jurkovitz CT، Vaccarino V، Weintraub WS، McClellan W. بیماری مزمن کلیه، کم خونی، و سکته مغزی در یک جمعیت میانسال و جامعه محور: مطالعه ARIC. کلیه های داخلی 2003؛ 64:610-5.

15. Vlagopoulos PT، Tighiouart H، Weiner DE، و همکاران. کم خونی به عنوان یک عامل خطر برای بیماری های قلبی عروقی و مرگ و میر همه علل در دیابت: تاثیر بیماری مزمن کلیه جی ام سوک نفرول. 2005؛ 16: 403-10.

16. لی جی، چوی اس، کیم کی، و همکاران. ارتباط غلظت هموگلوبین و تغییر آن با مرگ و میر قلبی عروقی و همه علل. J Am Heart Assoc. 2018; 7:e007723.

17. Kim-Mitsuyama S، Soejima H، Yasuda O، و همکاران. کم خونی یک عامل خطر مستقل برای حوادث قلبی عروقی و کلیوی در بیماران سرپایی فشار خون بالا با فشار خون خوب کنترل شده است: تجزیه و تحلیل زیر گروهی از کارآزمایی تصادفی CVD ATTEMPT. Hypertens Res. 2019؛ 42:883–91.

18. زوپینی جی، ترگر جی، چونچول م، و همکاران. کم خونی، مستقل از بیماری مزمن کلیوی، مرگ و میر همه علل و قلبی عروقی را در بیماران دیابتی نوع 2 پیش بینی می کند. آترواسکلروز. 2010؛ 210:575-80.

19. Fishbane S، Spinowitz B. به روز رسانی در مورد کم خونی در ESRD و مراحل اولیه CKD: برنامه درسی اصلی 2018. Am J Kidney Dis. 2018؛ 71:423-35.

20. Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. اصلاح کم خونی با اپوئتین آلفا در بیماری مزمن کلیوی. N Engl J Med. 2006؛ 355: 2085-98.