نقاط پایانی ترکیبی کاردیو/کلیه: یک تحلیل تعقیبی از کارآزمایی نتیجه EMPA-REG

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

خوائو پدرو فریرا و همکاران

زمینه:نقاط پایانی ترکیبی قلبی/کلیه از نظر بالینی مرتبط هستند اما به ندرت در کارآزمایی‌های قلبی عروقی تجزیه و تحلیل می‌شوند. این تجزیه و تحلیل تعقیبی کارآزمایی نتیجه EMPA-REG (کارآزمایی رویداد پیامد قلبی عروقی امپاگلیفلوزین در بیماران دیابتی نوع 2) نقاط پایانی ترکیبی قلب/کلیه را با 2 رویکرد آماری ارزیابی کرد.

روش ها و نتایج:در مجموع 7020 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی ثابت با امپاگلیفلوزین 10 یا 25 میلی گرم (n=4687) یا دارونما (n=2333) در کنار مراقبت های استاندارد تحت درمان قرار گرفتند. نقاط پایانی ترکیبی قلب/کلیه مورد مطالعه عبارت بودند از: (1) قلبی یاکلیهمرگ، نارسایی کلیه، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی، کاهش مداوم در میزان تخمینی فیلتراسیون گلومرولی بیش از یا مساوی 40 درصد از پایه، یا پیشرفت مداوم به ماکروآلبومینوری. (2) قلبی یامرگ کلیهنارسایی کلیه، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی، یا کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی پایدار بیشتر یا برابر با 40 درصد از سطح پایه. و (3) مرگ قلبی یا کلیوی، نارسایی کلیه، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی، یا دو برابر شدن مداوم کراتینین سرم از ابتدا. رگرسیون کاکس با استفاده از تحلیل زمان به رویداد اول و نسبت برد (WR) با استفاده از ترتیب سلسله مراتبی رویدادها استفاده شد. امپاگلیفلوزین خطر تمام کامپوزیت های قلبی/کلیه را کاهش داد. نتایج فقط اندکی بین Cox و WR متفاوت بود (به عنوان مثال، ترکیب 1: نسبت خطر، 0.56 [95 درصد فاصله اطمینان (CI)، 0.49-0.64]؛ WR، 1.76 [95 درصد فاصله اطمینان (CI)، 1.53 -2.02. WR رویدادها را بر اساس اهمیت بالینی اولویت بندی می کند؛ به ویژه، همه رویدادهای کشنده ارزیابی می شوند، در حالی که رگرسیون کاکس، مرگ ها را زمانی که پیش از رویدادهای غیر کشنده باشد نادیده می گیرد. درصد)، بسته به کامپوزیت، پس از یک رویداد غیر کشنده رخ داد و در رگرسیون کاکس ارزیابی نشد، اما توسط WR ارزیابی شد.

نتیجه گیری:با در نظر گرفتن ارتباط بالینی انواع مختلف رویداد، WR یک روش مناسب برای تکمیل تحلیل سنتی زمان تا اولین رویداد در پیامدهای قلبی/کلیوی نشان می‌دهد.

ثبت:آدرس اینترنتی: https://www.clinicaltrials.gov؛ شناسه منحصر به فرد: NCT01131676.

کلید واژه ها:نقاط پایانی ترکیبی کاردیو/کلیه ■ قلبی-کلیوی ■ امپاگلیفلوزین ■ نسبت خطر ■ نسبت برد

از کجا می توانم پوست سیستانچ بخرم

نقاط پایانی مرکب (به عنوان مثال، شامل 1 یا بیشتر غیرکشنده به همراه یک رویداد کشنده، معمولاً مرگ قلبی عروقی) در حال حاضر رویکرد استاندارد برای تجزیه و تحلیل اولیه اکثر کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده در زمینه قلبی عروقی است. در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، اثر درمان معمولاً با استفاده از مدل زمان تا اولین رویداد (مثلاً مدل کاکس) برآورد می‌شود که نسبت خطر (HR) و 95 درصد فاصله اطمینان (CI) مربوطه را تولید می‌کند.1 این رویکرد برای اکثر افراد ساده و آشنا است. کارآزمایی ها و پزشکان با این حال، در مدل زمان تا اولین رویداد، به اجزای نقطه پایانی اهمیت یکسانی داده می‌شود، اگرچه ممکن است از نظر شدت تفاوت قابل توجهی داشته باشند (یعنی بستری شدن در بیمارستان در مقابل مرگ). قادر به ترکیب زمان تا اولین رویداد و معیارهای طولی است. 3 بعدها، پوکاک و همکارانش این رویکرد را با معرفی نسبت برد (WR) تطبیق دادند، که هم ارتباط بالینی و هم زمان بندی اجزای نتیجه را در نظر می گیرد، جایی که مهمترین مؤلفه، مرگ معمولی، در تجزیه و تحلیل بالاترین اولویت را دارد

نقاط پایانی ترکیبی قلبی عروقی که معمولاً مورد استفاده قرار می‌گیرد، معمولاً شامل حوادث نامطلوب قلبی است که شامل ترکیبی از سکته مغزی غیرکشنده، انفارکتوس میوکارد غیرکشنده، قلبی عروقی یا بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی (HHF) و مرگ قلبی عروقی است. در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده قلبی عروقیکلیهمرضعوامل خطر مشترک (مانند سن، دیابت، چاقی، فشار خون بالا و سیگار کشیدن)، پاتوفیزیولوژی (مانند اختلال عملکرد اندوتلیال، التهاب و فیبروز) را به اشتراک می گذارند و تأثیر بالینی متقابل دارند.کلیهوقایع را می توان در یک کامپوزیت کاردیو/کلیه ترکیب کرد. 7 استفاده از کامپوزیت های قلبی/کلیوی معنی دار بالینی تعداد رویدادهای نتیجه مشاهده شده را افزایش می دهد، که با فرض اثر درمانی یکسان، حجم نمونه مورد نیاز برای رسیدن به توان هدف را کاهش می دهد و کاهش چالش ها و هزینه های استخدام در کارآزمایی EMPA-REG OUTCOME (کارآزمایی رویداد پیامد قلبی عروقی امپاگلیفلوزین در بیماران دیابتی نوع 2)، امپاگلیفلوزین مرگ قلبی عروقی را تا 38 درصد، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی را تا 35 درصد و بروز یا بدتر شدن نفروپاتی را 389 درصد کاهش داد.

اهداف تحلیل‌های فعلی عبارت بودند از: (1) ادغام پیامدهای قلبی عروقی و کلیوی در کامپوزیت‌های قلبی/کلیوی معنی‌دار بالینی و (2) کشف WR به عنوان یک روش بالقوه برای تجزیه و تحلیل اثر درمان، به عنوان روشی که همه موارد کشنده را در بر می‌گیرد. وقایع، حتی آنهایی که پس از یک رویداد غیر کشنده رخ می دهند.

طرح مطالعه کارآزمایی EMPA-REG OUTCOME قبلا منتشر شده است. به طور خلاصه، 7020 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2، بیماری قلبی عروقی تثبیت شده و میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR؛ اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی) بیش از یا مساوی 30 میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر مربع به صورت تصادفی انتخاب شدند و تحت درمان با امپاگلیفلوزین 10 میلی گرم قرار گرفتند. امپاگلیفلوزین 25 میلی گرم (n=4687، برای دوزهای ادغام شده)، یا دارونما (n=2333)، و برای یک میانگین 3.1 سال مشاهده شد.5،8

سیستانچ توبولوزا

مواد و روش ها

این مطالعه توسط یک هیئت بازبینی سازمانی تایید شد و بیماران رضایت آگاهانه دادند. حامی کارآزمایی EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) متعهد به اشتراک‌گذاری مسئولانه گزارش‌های مطالعات بالینی، اسناد بالینی مرتبط و داده‌های مطالعه بالینی در سطح بیمار است.

این تحقیق بر روی 3 نقطه پایانی ترکیبی قلبی/کلیه متمرکز بود که نتایج بالینی مربوط به قلب و کلیه را ترکیب می‌کرد و نمایه رویداد بیماران پرخطر مبتلا به بیماری قلبی عروقی را منعکس می‌کرد. پیامدهای ترکیبی مورد مطالعه، با در نظر گرفتن ترتیب اولویت رویداد (یعنی از بالاترین به پایین‌ترین) در هر کامپوزیت عبارت بودند از: (1) مرگ قلبی یا کلیوی، نارسایی کلیه (KF؛ تعریف شده به عنوان eGFR پایدار<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">کلیهدرمان جایگزینی شامل پیوند)، HHF، کاهش مداوم eGFR بیش از یا مساوی 40 درصد (همکاری اپیدمیولوژی بیماری مزمن کلیه) از ابتدا، یا پیشرفت پایدار به ماکروآلبومینوری. (2) مرگ قلبی یا کلیوی، KF، HHF، یا کاهش پایدار در eGFR بیش از یا مساوی 40 درصد (مزمنکلیهمرضهمکاری اپیدمیولوژی) از ابتدا؛ و (3) مرگ قلبی یا کلیوی، KF، HHF، یا دو برابر شدن مداوم کراتینین سرم از ابتدا. اجزای کلیه کامپوزیت ها به طور مستقل مورد قضاوت قرار نگرفتند. اثر درمانی امپاگلیفلوزین در مقابل دارونما بر این پیامدها با استفاده از تحلیل رگرسیون کاکس زمان تا اولین رویداد و WR مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. مدل‌های کاکس شامل شرایط سن، جنس، منطقه جغرافیایی، هموگلوبین گلیکوزیله پایه، eGFR پایه، شاخص توده بدنی پایه و همچنین درمان بودند. WR همه نتایج را بر اساس ترتیب سلسله مراتبی اهمیت و زمان نسبی وقوع، از نظر یک رویداد/سانسور که دیر یا زود ظاهر می‌شود و با نسبت برندگان بین گروه‌های فعال و کنترل نشان داده می‌شود، گنجانده است. WR را می توان به عنوان شانسی تعریف کرد که بیمار تحت درمان نسبت به بیمار در کنترل برای یک نتیجه خاص مورد علاقه بر اساس مقایسه زوجی که از رویدادی با بالاترین اولویت بالینی، معمولاً مرگ، تا کمترین شروع می شود، بهتر عمل کرد. (به عنوان مثال، ماکروآلبومینوری یا تغییرات کراتینین). رویکرد WR بی بدیل، هر بیمار را که از امپاگلیفلوزین استفاده می کرد با هر بیمار در دارونما مقایسه کرد. اثر درمانی مطلوب امپاگلیفلوزین در مقابل دارونما منجر به HR می شود<1 and="" a="" wr="">1. برای تسهیل مقایسه بین 2 روش، نتایج نیز به صورت 1/HR در جدول نشان داده شده است. مدل های کاکس با استفاده از SAS نسخه 9.4 (موسسه SAS) تجزیه و تحلیل شدند.

نتایج

امپاگلیفلوزین خطر هر 3 کامپوزیت قلبی/کلیه را بدون توجه به روش اعمال شده کاهش داد (به عنوان مثال، برای کامپوزیت 1 امپاگلیفلوزین در مقابل دارونما: HR، 0.56 [95 درصد فاصله اطمینان (CI)، 0.49–{{{ 7}}.64]؛ شکل 1؛ و WR، 1.76 [95 درصد فاصله اطمینان (CI)، 1.53-2.02]؛ شکل 2). کامپوزیت 1 ماکروآلبومینوری را در خود جای داد و در نتیجه رویدادهای بیشتری را در هر دو بازوی درمانی ارزیابی کرد و در مقایسه با کامپوزیت های 2 و 3 به دلیل تأثیر اضافی بر پیشرفت به ماکروآلبومینوری، اثر درمانی افزایش یافته را نشان داد.

اگرچه تشخیص رسمی پتانسیل کاردیو/کلیهنقاط پایانی مرکب، باید ارتباط بالینی اجزای جداگانه را نیز در نظر گرفت. در این رابطه، پس از مرگ، منطقی به نظر می رسد که شروع KF برای بیمار شدیدتر از وقوع HHF، کاهش eGFR یا پیشرفت به ماکروآلبومینوری باشد. این سلسله مراتب در هنگام استفاده از رویکرد WR همانطور که برای اجزای جداگانه در شکل 2 نشان داده شده است، به زیبایی منعکس می شود، در حالی که تجزیه و تحلیل زمان تا اولین رویداد، پیامدهای نرم تری مانند آلبومینوری و کاهش eGFR را به حساب می آورد، اما به طور کلی رویدادهای کمتری را برای اکثر اجزاء به کار می برد. (جدول). از 285 کل قلب یاکلیهمرگ، 44 تا 56 (15 درصد تا 20 درصد)، بسته به کامپوزیت، در رگرسیون کاکس به دلیل یک رویداد غیرکشنده قبلی در این بیماران ارزیابی نمی شود، اما در تجزیه و تحلیل WR (جدول) گنجانده شده است. علاوه بر این، در طراحی کاردیو/کلیهنقاط پایانی ترکیبی برای کارآزمایی‌های پیامدهای آینده، ممکن است مهم باشد که به اندازه کافی سیستم‌های اندام آسیب‌دیده را منعکس کنیم (یعنی نرخ رویدادی که قلب وکلیهنتایج). جالب توجه است که کامپوزیت های پیشنهادی در این زمینه متفاوت بودند. در کامپوزیت 1، شایع ترین رویدادهای اولیه پیشرفت به ماکروآلبومینوری و مرگ قلبی یا کلیوی بود و نرخ رویداد برای قلب و قلب متعادل بود.کلیهاجزاء. با این حال، در کامپوزیت 2 و به خصوص 3، پیامدهای مرکب بیشتر از حوادث کلیوی سخت قلبی بود، زیرا جمعیت کارآزمایی پیامدهای کمی سخت کلیه مانند KF (جدول) را تجربه کردند. این اثر هم در تجزیه و تحلیل زمان تا اولین رویداد و هم در تجزیه و تحلیل WR رخ می دهد، که نشان دهنده نسبت پایین پیامدهای کلیه سخت در کارآزمایی EMPA-REG OUTCOME است.

بحث

WR در این و سایر مطالعات چگونه اعمال می شود؟ WR یک روش مفید برای ارزیابی پیامدهای مرکب شامل رویدادهایی با اهمیت بالینی مختلف، حتی در بین سیستم‌های اندام متمایز است. با وجود این، باید توجه داشت که WR محدودیت هایی دارد. برخلاف مدل کاکس، هیچ فرضیاتی جز سلسله مراتب اجزای مختلف وجود ندارد و سلسله مراتب نتایج غیرکشنده ممکن است قابل بحث باشد. به عنوان مثال، در مورد ما، می توان گفت که دو برابر شدن کراتینین سرم، که نشان دهنده کاهش 57 درصدی در eGFR است، به اندازه HHF مهم است. همچنین ممکن است WR و تجزیه و تحلیل رویداد مکرر، که موضوع تحقیق فعلی است، ترکیب شود. سپس از اطلاعات کل رویدادها استفاده می شود اما به قیمت افزایش پیچیدگی تحلیل و تفسیر. در تحلیل‌های ما، رویدادهای غیرکشنده مکرر نادیده گرفته می‌شوند. فقط اولین رویداد در هر نوع رویداد ارزیابی می شود. WR مقایسه‌های جداگانه‌ای را برای هر نوع رویداد انجام می‌دهد، از نوع رویداد با بالاترین اولویت شروع می‌کند و فقط در صورتی که هنوز تصمیم روشنی گرفته نشده است، به مقایسه نوع رویداد با اولویت پایین‌تر بعدی می‌پردازد. در مقابل، مدل کاکس تنها از اولین رویداد صرف نظر از اهمیت رویدادها استفاده می کند. همچنین باید توجه داشت که مشابه یک مدل ترکیبی نقطه پایانی Cox، تحلیل‌های زمان تا رویداد توصیفی برای اجزای منفرد همیشه باید علاوه بر تحلیل WR مورد ارزیابی قرار گیرند. این به این دلیل است که WR زمان دقیق تا رویداد را ارزیابی نمی کند، بلکه فقط این را ارزیابی می کند که آیا رویداد در یک بیمار در مقایسه با بیمار او زودتر رخ داده است یا خیر.

از 2 رویکرد برای محاسبه WR (رویکرد جفت‌های همسان در مقابل همه جفت‌ها)، ما از دومی استفاده کردیم. ما تصدیق می‌کنیم که این امر منجر به مقایسه ناعادلانه بیماران با متغیرهای پایه پرخطر با بیماران با ریسک پایین در ابتدا در هر دو جهت و به نوبه خود، به یک تخمین محافظه کارانه از اثر درمان می‌شود. با این حال، رویکرد جفت‌های همسان به شدت به یک امتیاز ریسک تعریف‌شده مناسب برای تطابق متکی است. این در مورد ما به دلیل ترکیبی از هر دو رویداد قلبی عروقی و کلیوی چالش برانگیز در نظر گرفته شد، اگرچه عوامل خطر برای خطر کلیوی و قلبی عروقی به خوبی شناخته شده است. به طور خاص، تقلید از رویکردی که توسط پوکاک و همکاران 4 بیان شده است، احتمالاً خطر ترکیبی از رویدادها را که در WR تجزیه و تحلیل شده است، منعکس نمی کند، زیرا از خطر نسبی محاسبه شده توسط یک رگرسیون نقطه پایانی ترکیبی Cox با کلیه شناخته شده و شناخته شده استفاده می کند. عوامل خطر پایه قلبی عروقی به عنوان متغیرهای کمکی در هر صورت، این رویکرد ساده ای نخواهد بود، به بررسی اضافی تعادل ریسک مناسب نیاز دارد و عنصر ذهنی دیگری را در تجزیه و تحلیل، در بالای سلسله مراتب رویدادها، معرفی می کند. همچنین، WR به توزیع سانسور مؤلفه‌ها بستگی دارد، زیرا جفت‌های گره خورده به سادگی از تجزیه و تحلیل حذف می‌شوند، که مخصوصاً برای کامپوزیت‌های 2 (85.6 درصد پیوند) و 3 (87.8 درصد پیوند) در مقایسه با 79.4 درصد پیوند در کامپوزیت 1 مرتبط است. ، در حالی که رگرسیون کاکس از اطلاعات سانسور کننده همه بیماران استفاده می کند. برای بحث در مورد کاربرد روش WR در تنظیمات مختلف در کارآزمایی‌های پیامد قلبی عروقی، به پوکاک و همکاران 4 و فریرا و همکاران 9 مراجعه می‌کنیم.

در نتیجه، WR ارتباط بالینی انواع رویدادهای مختلف را در نظر می‌گیرد، و به ویژه، رویدادهای کشنده‌ای را که پس از یک رویداد غیرکشنده قبلی رخ می‌دهند نادیده نمی‌گیرد. بنابراین، روشی مناسب برای مطالعه پیامدهای ترکیبی قلبی/کلیوی است و ممکن است مکمل تحلیل‌های سنتی زمان تا اولین رویداد باشد. امپاگلیفلوزین با استفاده از هر دو روش، خطر نقاط پایانی کامپوزیت قلبی/کلیه را کاهش داد.

cistanche pdf

اطلاعات مقاله

دریافت در 4 نوامبر 2020؛ در 10 فوریه 2021 پذیرفته شد.

وابستگی ها

از Centre d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433، و INSERM U1116، CHRU نانسی برابوا، F-CRIN INI-CRCT، دانشگاه لورن، نانسی، فرانسه (JPF، FZ)؛ Boehringer Ingelheim International GmbH، Ingelheim، آلمان (BJK، AK، JTG)؛ گروه پزشکی داخلی I، بیمارستان دانشگاهی وورزبورگ، وورزبورگ، آلمان (BJK، AK، CW); مرکز جامع نارسایی قلبی، دانشگاه وورزبورگ، وورزبورگ، آلمان (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Germany (IZ, SL); موسسه تحقیقاتی Lunenfeld-Tanenbaum، بیمارستان Mount Sinai، دانشگاه تورنتو، انتاریو، کانادا (BZ)؛ بخش قلب و عروق، بیمارستان سنت مایکل، دانشگاه تورنتو، انتاریو، کانادا (DHF); گروه دیابت، دانشکده بالینی مرکزی، دانشگاه موناش، ملبورن، استرالیا (AK); و Boehringer Ingelheim Norway KS, Asker, Norway (APO).

قدردانی

نویسندگان از محققین، هماهنگ کننده ها و بیمارانی که در این کارآزمایی شرکت کردند تشکر می کنند. کمک های تحریریه، با حمایت مالی Boehringer Ingelheim، توسط پل لیدبری و چارلی بلینگر از Elevate Scientific Solutions ارائه شد. مشارکت نویسنده: دکتر Zwiener و Lauer تجزیه و تحلیل های آماری را انجام دادند، و دکتر Ferreira و Kraus پیش نویس دستنوشته را تهیه کردند. همه نویسندگان در تمام مراحل توسعه دست‌نوشته مشارکت داشتند، نسخه نهایی را تأیید کردند و موافقت کردند که برای همه جنبه‌های کار پاسخگو باشند.

منابع تامین مالی

این مطالعه توسط Boehringer Ingelheim and Eli Lilly and Company Diabetes Alliance تامین مالی شد.

کپسول ترکیب بیوفلاونوئید مرکبات 100 میلی گرم

منابع
1. کاکس DR. مدل های رگرسیون و جداول زندگی JR Stat Soc Series B Stat Methodol. 1972؛ 34: 187-220.
2. Ferreira-González I، Permanyer-Miralda G، Domingo-Salvany A، Busse JW، Heels-Ansdell D، Montori VM، Akl EA، Bryant DM، Alonso-Coello P، Alonso J، و همکاران. مشکلات استفاده از نقاط پایانی ترکیبی در کارآزمایی‌های قلبی عروقی: مروری سیستماتیک از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده. BMJ. 2007؛ 334:786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. ترکیب مرگ و میر و اقدامات طولی در آزمایشات بالینی. Stat Med. 1999؛ 18:1341-1354.
4. Pocock SJ، Ariti CA، Collier TJ، Wang D. نسبت برد: رویکردی جدید برای تجزیه و تحلیل نقاط پایانی ترکیبی در آزمایش‌های بالینی بر اساس اولویت‌های بالینی. Eur Heart J. 2012؛ 33:176-182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, et al. امپاگلیفلوزین، پیامدهای قلبی عروقی و مرگ و میر در دیابت نوع 2. N Engl J Med. 2015؛ 373: 2117-2128.
6. Zannad F، Rossignol P. سندرم Cardiorenal بازبینی شد. جریان. 2018؛ 138:929-944.
7. Patel RB، Ter Maaten JM، Ferreira JP، McCausland FR، Shah SJ، Rossignol P، Solomon SD، Vaduganathan M، Packer M، Thompson A، و همکاران. چالش‌های پیامدهای ترکیبی قلب و کلیه در آزمایش‌های بالینی در مقیاس بزرگ جریان. 2021؛ 143:949-958.
8. Wanner C، Inzucchi SE، Lachin JM، Fitchett D، von Eynatten M، Mattheus M، Johansen OE، Woerle HJ، Broedl UC، Zinman B. Empagliflozin و پیشرفت بیماری کلیوی در دیابت نوع 2. N Engl J Med. 2016؛ 375:323-334.
9. Ferreira JP، Jhund PS، Duarte K، Claggett BL، Solomon SD، Pocock S، Petrie MC، Zannad F، McMurray JJV. استفاده از نسبت برد در آزمایشات قلبی عروقی. نارسایی قلبی JACC. 2020؛ 8:441-450.
10. Redfors B، Gregson J، Crowley A، McAndrew T، Ben-Yehuda O، Stone GW، Pocock SJ. رویکرد نسبت برد برای نقاط پایانی ترکیبی: راهنمایی عملی بر اساس تجربه قبلی Eur Heart J. 2020؛ 41:4391–4399.