دیمورفیسم جنسی سیگنالینگ کورتیکواستروئید در طول رشد کلیه

خلاصه:دوشکلی جنسی شامل تفاوت هایی بین جنس های بیولوژیکی است که فراتر از ویژگی های جنسی است. در پستانداران، تفاوت‌های بین جنسیت‌ها در مورد فرآیندهای بیولوژیکی مختلف، از جمله فشار خون و استعداد ابتلا به فشار خون در اوایل بزرگسالی نشان داده شده است، که ممکن است به رویدادهای اولیه در طول رشد و در دوره نوزادی وابسته باشد. مطالعات اخیر نشان می دهد که مسیرهای سیگنالینگ کورتیکواستروئیدی (شامل مسیرهای سیگنالینگ گلوکوکورتیکوئید و مینرالوکورتیکوئید) بیان و تنظیم بافتی متمایز در طول این پنجره زمانی خاص به شیوه ای وابسته به جنسیت دارند، به ویژه درکلیه. این بررسی شواهدی را برای بیان تفاوت جنسیتی و فعال‌سازی مسیرهای سیگنالینگ کورتیکواستروئیدی کلیوی در جنین پستانداران و نوزاد، از موش تا انسان نشان می‌دهد که ممکن است به سیگنال‌دهی مینرالوکورتیکوئیدی در زنان و سیگنال‌دهی گلوکوکورتیکوئیدی در مردان کمک کند. تعیین اثرات چنین تفاوت‌هایی ممکن است بر پیامدهای پاتوفیزیولوژیک کوتاه‌مدت و بلندمدت، به‌طور قابل‌توجهی برای مردان، روشن کند.

کلید واژه ها:آلدوسترون؛ کورتیزول؛ گیرنده های مینرالوکورتیکوئید و گلوکوکورتیکوئید؛ نوزادان؛کلیه; توسعه؛جنسیدوشکلی

تماس:ali.ma@wecistanche.com

برای عملکرد کلیه به اسب دریایی ماکا جینسنگ سیستانچ کلیک کنید

1. مقدمه

کورتیکواستروئیدها (کورتیکواستروئیدهای معدنی و گلوکوکورتیکواستروئیدها) هورمون های مهمی هستند که در عملکرد بسیاری از بافت ها برای حفظ هموستاز نقش دارند. اقدامات عمده آنها به اتصال آنها به گیرنده های مینرالوکورتیکوئید و گلوکوکورتیکوئید (به ترتیب MR و GR) بستگی دارد. مطالعات اخیر بر یک پنجره زمانی خاص در طول تاکید کرده اندکلیهرشد، که بین پستانداران به خوبی حفظ می شود، جایی که مسیرهای سیگنالینگ کورتیکواستروئیدی دارای الگوی خاصی از بیان و تنظیم هستند، در رابطه با سازگاری جنین و نوزاد، انتقال از آب به محیط هوا. این مرور ابتدا شرح مختصری از مسیرهای سیگنالینگ مینرالوکورتیکوئید و گلوکوکورتیکوئید (از بیوسنتز آلدوسترون و کورتیزول تا مکانیسم‌های تنظیم و عمل MR و GR) را ارائه می‌کند.کلیهتوسعه. تاکید ویژه‌ای بر مطالعات اخیر که بیان دوشکلی جنسی را برجسته می‌کنند، که ممکن است تأثیر پاتوفیزیولوژیکی داشته باشد، به‌ویژه در مردان/پسران، که در دوران نوزادی مشکلات بیشتری برای سازگاری دارند و در معرض خطر بالاتر ابتلا به فشار خون اولیه در مراحل بعدی زندگی هستند، خواهد بود.

2. مسیر سیگنالینگ مینرالوکورتیکوئید

2.1. تنظیم سنتز آلدوسترون

آلدوسترون، یک هورمون استروئیدی ترشح شده توسط Zona Glomerulosa (ZG)، لایه بیرونی قشر غده فوق کلیوی، برای حفظ هموستاز مایعات و الکترولیت های بدن، از طریق احتباس سدیم حیاتی است و در نتیجه فشار خون را کنترل می کند [1]. از آنجایی که ZG آدرنال پس از تولید، ظرفیتی برای ذخیره آلدوسترون ندارد، تنظیم ترشح آن به طور جدایی ناپذیری با فعال سازی رونویسی و همچنین تغییرات پس از رونویسی آنزیم های استروئیدی مرتبط است. تولید حاد آلدوسترون توسط مرحله تنظیمی اولیه جذب کلسترول و تبدیل آن به پرگننولون کنترل می شود که با افزایش بیان و فسفوریلاسیون پروتئین تنظیم کننده حاد استروئیدوژن، STAR (که توسط ژن STAR رمزگذاری شده است) واسطه می شود. یک مرحله نظارتی دیرهنگام کنترل بیان آنزیم های بیوسنتز، به ویژه CYP11B2 (آلدوسترون سنتاز، کدگذاری شده توسط ژن CYP11B2)، تولید مزمن آلدوسترون را تنظیم می کند [2]. بیوسنتز آلدوسترون در ZG از نظر فیزیولوژیکی توسط آنژیوتانسین II (Ang II)، پتاسیم (K پلاس)، و تا حدی کمتر توسط هورمون آدرنو کورتیکوتروپیک (ACTH) تنظیم می‌شود. سایر ترکیبات زیست فعال (سروتونین، لپتین، اندوتلین، اکسید نیتریک، کاتکول آمین ها، پپتید ناتریورتیک دهلیزی، ماده نوروپپتیدی P) توسط سلول های چربی، ماست سل ها، سلول های کرومافین یا انتهای عصبی واقع در نزدیکی سلول های ZG نیز ترشح می شوند که ترشح آلدوسترون را تحریک می کنند. 3،4]. تحریک سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) با افزایش فعالیت سمپاتیک، کاهش فشار خونرسانی در شریان‌های آوران کلیوی یا کاهش محتوای سدیم در ماکولا دنسا لوله‌های دیستال کلیه آغاز می‌شود که منجر به آزاد شدن رنین از سلول‌های مجاورت گلومرولی می‌شود. . پس از آن، رنین آنژیوتانسینوژن در گردش تولید شده توسط کبد را به آنژیوتانسین I (Ang I) تبدیل می کند، که متعاقباً توسط آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) برای تشکیل اکتاپپتید Ang II شکسته می شود. اتصال Ang II به گیرنده AT1 خود (AT1R) باعث آزاد شدن کلسیم از ذخایر درون سلولی می شود که تعیین کننده اصلی ترشح آلدوسترون است [3]. افزایش اندک K خارج سلولی به علاوه سلول گلومرولوزا را دپولاریزه می کند، همچنین هجوم کلسیم را از طریق کانال های کلسیمی با ولتاژ افزایش می دهد که رونویسی CYP11B2 و Star را تحریک می کند [5]. در نهایت، ACTH به تنهایی ترشح آلدوسترون را به صورت حاد و گذرا اما به میزان کمتری نسبت به Ang II و K plus تحریک می کند. اتصال ACTH به گیرنده ملانوکورتین 2 (MC2R) بیان ستاره را از طریق فعال سازی آدنیلات سیکلاز تحریک می کند [6]. در طول رشد، تولید آلدوسترون جنینی در ناحیه نهایی، که همتای ZG قشر آدرنال بزرگسالان است، رخ می دهد. در حالی که بیان Star و سایر آنزیم های مهم به تدریج در طول بارداری افزایش می یابد [7]، بیان CYP11B2 تنها در حدود 24 هفته حاملگی (GW) ظاهر می شود [8]. سپس، افزایش می یابد تا در هنگام تولد به سطوح مشابهی نسبت به آدرنال بزرگسالان برسد [9]. غلظت پلاسمایی آلدوسترون قابل تشخیص در نوزادان نارس در اوایل 25 گیگاوات [10] یافت می شود، اما تولید آلدوسترون تا 30 گیگاوات پایین می ماند [9]. غلظت آلدوسترون پس از آن تا پایان ترم [10] در رابطه با نئوسنتز جنینی [11] افزایش می یابد. هیچ دوشکلی جنسی در مورد سطح آلدوسترون پلاسما در جنین یا هنگام تولد نشان داده نشده است [12].

2.2. گیرنده مینرالوکورتیکوئید (MR)

2.2.1. ژن، رونوشت ها، و انواع پروتئین

MR متعلق به ابرخانواده گیرنده های هسته ای است که واسطه عمل نگهدارنده سدیم آلدوسترون در نفرون دیستال است [13]. این فاکتور رونویسی توسط ژن NR3C2 کدگذاری می‌شود، که در انسان در جایگاه 4q31.1-4q31.2 قرار دارد [14،15] و یک پروتئین اسید آمینه 984 (≈107 کیلو دالتون) [16] را کد می‌کند، که در چهار مجزا سازمان‌دهی شده است. حوزه های ساختاری: دامنه N ترمینال (NTD)، حوزه اتصال DNA (DBD)، ناحیه لولا، و دامنه اتصال لیگاند (LBD). نشان داده شد که توابع MR توسط انواع اسپلایس تعدیل می شوند که فاقد اگزون 6 یا هر دو اگزون 5 و 6 هستند [17،18]. دو نوع اصلی MR انسانی، به نام‌های MRA و MRB، به‌ترتیب توسط مکان‌های شروع جایگزین ترجمه از متیونین 1 و 15 تولید می‌شوند. این گونه‌های MR ظرفیت‌های فعال‌سازی متمایز را در شرایط آزمایشگاهی نشان می‌دهند [19].

2.2.2. مکانیسم های تنظیم بیان و فعالیت MR

دو پروموتر جایگزین بیان ژن NR3C2 [20] را هدایت می‌کنند، پروموتر پروگزیمال P1 که به صورت رونویسی در تمام بافت‌های هدف MR فعال است و پروموتر دیستال P2، که ضعیف‌تر است و از نظر رونویسی در سیستم عصبی مرکزی در طول مراحل رشد خاص یا فعال است. موقعیت های فیزیولوژیکی [21]. جالب توجه است، بیان این گیرنده هسته ای، که به طور رونویسی تعادل آب و سدیم را تنظیم می کند، در سطح پس از رونویسی نیز توسط تون اسمزی کنترل می شود، به ویژه در قسمت های انتهایی نفرون، جایی که تغییرات زیادی از تونیسیته خارج سلولی غالب است [22]. ]. در واقع، سطوح رونوشت MR تحت هیپرتونیسیته به دنبال جذب پروتئین اتصال RNA (RBP) Tis11b (توالی القایی تترادکانوئیل فوربول استات 11b) کاهش می‌یابد، که از نظر فیزیکی با 30 -منطقه ترجمه‌نشده (30 -UTR) MR tran تعامل می‌کند. ، بنابراین گردش mRNA خود را در پاسخ به استرس اسمزی تعدیل می کند [23]. در مقابل، سطوح رونوشت MR تحت هیپوتونیسیته افزایش می‌یابد و به لطف به‌کارگیری آنتی‌ژن انسانی R (HuR)، RBP دیگر، که با MR 30 -UTR در سیتوپلاسم سلول‌های کلیوی برای تثبیت و افزایش سطوح MR تعامل می‌کند و در نتیجه تعدیل می‌کند. سیگنالینگ MR [24]. در حال حاضر شواهد جمع آوری شده بر نقش محوری microRNA ها (miRNA ها)، یک کلاس اضافی از تنظیم کننده های پس از رونویسی، در کنترل بیان MR در کلیه تأکید می کند [25،26]. فراتر از این مکانیسم های تنظیمی، فعالیت MR و سیگنال دهی نیز توسط تغییرات پس از ترجمه مانند ubiquitylation، SUMOylation، فسفوریلاسیون و استیلاسیون تعدیل می شود [13،27].

3. مسیر سیگنالینگ گلوکوکورتیکوئید

3.1. هورمون های گلوکوکورتیکوئید و محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال

هورمون‌های گلوکوکورتیکوئیدی (کورتیزول و کورتیکوسترون در جوندگان) هورمون‌های مؤثر در محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) سیستم عصبی غدد درون‌ریز هستند و توسط Zona fasciculata آدرنال (ZF) تولید می‌شوند. همانطور که برای همه هورمون‌های استروئیدی، سنتز کورتیزول از کلسترول شروع می‌شود و به شدت به پروتئین STAR وابسته است، که جریان سریع کلسترول را به میتوکندری تسهیل می‌کند. سپس، آنزیم میتوکندری، سیتوکروم P450scc، که توسط ژن CYP11A1 رمزگذاری شده است، زنجیره جانبی کلسترول را به پرگننولون می شکافد. پرگننولون بطور غیر فعال در شبکه آندوپلاسمی منتشر می شود و توسط 2-3 -هیدروکسی استروئید دهیدروژناز/∆{5}}∆4 ایزومراز (3 HSD2) که توسط ژن HSD3B2 کدگذاری می شود، به پروژسترون تبدیل می شود. بیان خاص P450c17 (که توسط ژن CYP17A1 رمزگذاری شده است) 17 -هیدروکسیلاسیون پروژسترون به پروژسترون 17OH (17OHP) را کاتالیز می کند. پس از آن، 17OHP به ترتیب توسط میکروزومی P450c21 و P450c11 میتوکندری (که توسط ژن CYP11B1 کدگذاری می‌شود) به 11-دئوکسی کورتیزول و سپس به کورتیزول تبدیل می‌شود. در جوندگان، ZF فاقد P450c17 است و پروژسترون 21- و 11 -هیدروکسیله می‌شود تا به جای کورتیزول، به عنوان گلوکوکورتیکوئید غالب در این گونه‌ها، کورتیکوسترون تولید کند [2]. سنتز گلوکوکورتیکوئیدها به طور متفاوتی در غدد فوق کلیوی قبل و بعد از تولد تنظیم می شود. در بزرگسالان، تولید گلوکوکورتیکوئید به شدت توسط فعالیت محور HPA کنترل می شود. محرک های مختلفی مانند استرس، بیماری یا ریتم شبانه روزی ترشح هورمون آزاد کننده کورتیکوتروپین (CRH) از هیپوتالاموس را فعال می کند که غده هیپوفیز قدامی را تحریک می کند و ACTH را آزاد می کند. ACTH روی MC2R در ZF آدرنال عمل می کند تا سنتز کورتیکواستروئید را از کلسترول القا کند. به نوبه خود، گلوکوکورتیکوئیدهای در گردش یک اثر تنظیمی بازخوردی بر هیپوتالاموس و هیپوفیز برای مهار آزادسازی CRH و ACTH به ترتیب اعمال می‌کنند [2]. غدد آدرنال جنین بلافاصله پس از تشکیل آنها در حدود GW 7 قادر به استروئیدوژنز هستند. در همان زمان، هیپوفیز شروع به تولید ACTH می کند. ترشح کورتیزول به حداکثر 8-9 گیگاوات افزایش می یابد. سپس تا 14 گیگاوات کاهش می یابد. این ترشح حلقوی گلوکوکورتیکوئیدها توسط غدد فوق کلیوی جنین مانند بزرگسالان تحت کنترل ACTH نیست [28]. در واقع، سطح ACTH در این دوره ثابت می ماند و غدد فوق کلیوی را برای تولید آندروژن تحریک می کند. بیان 3 HSD2 که در 9 گیگاوات به اوج خود می رسد پس از آن در اکثر سه ماهه دوم کاهش می یابد و منجر به کاهش سنتز گلوکوکورتیکوئید می شود. در 24 گیگاوات، بیان 3 HSD2 و ترشح گلوکوکورتیکوئیدها از سر گرفته می شود. کورتیزول در هفته های قبل از تولد افزایش می یابد و نقش مهمی در تمایز و رشد عملکردی چندین اندام مانند ریه ها ایفا می کند [29]. دوشکلی جنسی در فعالیت محور HPA پیشنهاد شده است که در اوایل کودکی وجود داشته باشد. در یک متاآنالیز، فعالیت محور پایه HPA در بین پسران قبل از 8 سالگی بیشتر بود، همانطور که توسط سطوح کورتیزول بزاقی ارزیابی شد [30]. پس از 8 سال، به نظر می رسید که این روند معکوس شود، که نشان دهنده تکامل متابولیسم کورتیزول بر اساس جنسیت در حوالی بلوغ [31] و تأثیر احتمالی برنامه ریزی اولیه زندگی [32] است. با این حال، هیچ تفاوتی در هنگام تولد بین دختران و پسران در مورد سطوح پایه کورتیزول پلاسما مشاهده نشد [33]. متابولیسم کورتیزول به فعالیت ردوکتازهای A-ring کبد ({56}} و 5- -ردوکتاز) و ایزوآنزیم 11بتا هیدروکسی استروئید دهیدروژناز (11 HSD) وابسته است. آنزیم 11 HSD1 عمدتاً در کبد و بافت چربی بیان می شود و کورتیزول را از ترکیب غیرفعال کورتیزون خود بازسازی می کند. آنزیم 11 HSD2 واکنش معکوس را در سلول های اپیتلیال کلیه کاتالیز می کند (به بخش 4.2 مراجعه کنید). در بزرگسالی، میزان دفع ادراری متابولیت‌های کورتیزول در زنان در مقایسه با مردان کمتر بود که به کاهش کمتر A-ring نسبت داده شد [34]. این تفاوت جنسی در متابولیسم کورتیزول از حدود بلوغ، در سنین 10-11 سالگی [31،35] شروع می شود و در افراد مسن حفظ می شود که مکانیسم های تنظیمی را تا حدی مستقل از استروئیدهای گناد نشان می دهد [36].

3.2. گیرنده گلوکوکورتیکوئید

3.2.1. ژن، رونوشت ها، و انواع پروتئین

GR عضو بنیانگذار ابرخانواده گیرنده های هسته ای است. این فاکتور رونویسی، مشابه MR، شامل 4 حوزه اصلی، NTD، DBD، LBD و یک ناحیه لولا (HR) بین DBD و LBD است [37]. این ژن توسط ژن NR3C1 واقع در کروموزوم 5 (5q31) در انسان کدگذاری می شود. ژن NR3C1 حاوی حداقل 10 اگزون است [38]. پیوند جایگزین اگزون 9 دو نوع اصلی پروتئین را تولید می کند، GR، که نوع فعال وابسته به لیگاند است، و GR، که یک نوع مستقل از لیگاند است که اثر منفی غالب دارد [39]. GR یک پروتئین با طول 777 اسید آمینه است [40]. پروتئین GR دارای مکان هایی برای تغییرات پس از ترجمه، مانند SUMOylation یا فسفوریلاسیون است که بر ظرفیت های فعال سازی آن تأثیر می گذارد. 3.2.2. مکانیسم تنظیم بیان GR و فعالیت GR تقریباً در تمام سلول ها وجود دارد، اما حساسیت به گلوکوکورتیکوئیدها وابسته به بافت است و تا حدی با تنظیم بیان GR واسطه می شود. این تنظیم در سطح رونویسی توسط دو مکانیسم اصلی انجام می شود: پیوند جایگزین اگزون اول و تغییرپذیری در طول دامنه N ترمینال. اگزون اول و ترجمه نشده شامل 9 محل اهداکننده پیوند است که به خوبی بین گونه‌ها حفظ شده‌اند، که مربوط به مکان‌های گیرنده پیوند در اگزون 2 [41] است که هر کدام تحت کنترل یک پروموتر خاص هستند. این تنوع منجر به ایزوفرم های جایگزین mRNA می شود که در ناحیه 50 -UTR آنها متفاوت است. بیان این ایزوفرم‌های mRNA مختص بافت است. اگزون دوم حاوی هشت کدون شروع مختلف است که برای هشت نوع GR (GR-A، GR-B، GR-C1، GR-C2، GR-C3، GR-D1، GR-D2، و GR-D3) کد می کند. . این گونه‌ها میل ترکیبی یکسانی برای لیگاند دارند، اما در ظرفیت‌های فعال‌سازی و ژن‌های هدف متفاوت هستند، فقط<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

در واقع، غلظت کورتیزول پلاسما 100 تا 1000 برابر بیشتر از آلدوسترون در پستانداران است. با این حال، اشغال غیرقانونی MR توسط هورمون‌های گلوکوکورتیکوئیدی در سلول‌های اصلی کلیه و سایر سلول‌های اپیتلیال توسط عمل 11 HSD2 محدود می‌شود [48-50]. این آنزیم عملکرد الکل حمل شده توسط کربن 11 هورمون های گلوکوکورتیکوئیدی را به یک تابع کتون اکسید می کند، بنابراین 11 مشتق هیدروژنه (کورتیزون در انسان و {8}دهیدروکورتیکوسترون در جوندگان) تولید می کند که تمایل کمی به MR یا حتی برای MR دارند. GR [48]. بنابراین، 11 HSD2 به آلدوسترون اجازه می دهد تا به طور انتخابی بر روی MR در سلول های اپیتلیال عمل کند تا به طور خاص اثرات بیولوژیکی خود را روی بازجذب سدیم اعمال کند (شکل 1). علاوه بر این، MR همچنین می تواند بین آلدوسترون و کورتیزول تمایز قائل شود زیرا سرعت تفکیک برای گلوکوکورتیکوئیدها بسیار سریعتر از آلدوسترون است. فعل و انفعالات متمایز بین NTD و LBD رخ می دهد زیرا کمپلکس آلدوسترون-MR ساختار ساختاری متفاوتی با مجموعه گلوکوکورتیکوئید-MR دارد [51]. در نهایت، نشان داده شده است که ماهیت لیگاند همچنین ممکن است چرخه‌ای برهم‌کنش بین مجموعه لیگاند-گیرنده با عناصر پاسخ‌دهنده DNA را تغییر دهد [52].

4.3. مروج الزام آور و استخدام هم رگولاتور

کمپلکس آلدوسترون-MR هنگامی که در هسته قرار می گیرد، بیشتر به عنوان همودایمر به عناصر پاسخ مینرالوکورتیکوئید (MREs) واقع در نواحی تنظیمی ژن های هدف MR متصل می شود [53]. سپس، MR، به صورت حلقوی، متوالی، و/یا ترکیبی [52]، با هم‌تنظیم‌کننده‌های رونویسی [54] و برخی از عوامل رونویسی پایه یا اجزای دستگاه برای تقویت فعال‌سازی رونویسی و تسهیل بازسازی کروماتین شامل استیلاسیون/متیلاسیون هیستون برهم‌کنش می‌کند. [53]. جالب توجه است، Le Billan و همکاران، از سلول‌های HK GFP-MR، یک رده سلولی کلیوی انسانی که فاقد 11 HSD2 است، برای رمزگشایی سهم مربوطه MR/GR و آلدوسترون/کورتیزول در سیگنال‌دهی کورتیکواستروئید کلیوی استفاده کردند. این نویسندگان شواهدی را ارائه کردند مبنی بر اینکه MR و GR به صورت پویا و چرخه‌ای در پروموتور هدف یکسان روی ژن پروتئین شبانه روزی دوره 1 (PER1)، در یک امضای رونویسی خاص و متمایز، با اتصال به‌عنوان همو یا هترودیمر [52] برهمکنش می‌کنند. در هسته، GR همچنین می تواند توالی های خاصی به نام عناصر پاسخ گلوکوکورتیکوئیدی (GREs) را متصل کند. در هر نوع سلول، GR GRE های مختلفی را متصل می کند. اتصال به GRE، جذب مجتمع‌ها و تنظیم‌کننده‌های بازسازی کروماتین را فعال می‌کند، مانند فعال‌کننده گیرنده استروئیدی-1 (SRC{13}})، که امکان تشکیل کمپلکس شروع رونویسی را فراهم می‌کند. GRE منفی (nGRE) نیز گزارش شد که مسئول سرکوب ترانس ژن های هدف هستند. اتصال به nGRE از دایمر شدن جلوگیری می کند و امکان به کارگیری کورپرسورهایی مانند NCoR یا SMRT را فراهم می کند [55]. GR همچنین می‌تواند سرکوب ژن‌های هدف را از طریق اتصال به آن‌طور که برای MR [53] از طریق برهمکنش با سایر فاکتورهای رونویسی به‌عنوان NF-kB یا AP{19}} بدون اتصال مستقیم به DNA [56] توضیح داده شد، واسطه کند.

4.4. ژن های هدف MR و GR

در نفرون حساس به آلدوسترون، MR با تحریک بیان ناقلان یونی مانند کانال Na + اپیتلیال (ENaC) [57] و پمپ Na plus، K به علاوه -ATPase [58] در کنترل تعادل نمک شرکت می کند. این ناقل ها بازجذب سدیم از طریق اپیتلیال را از لومن به بینابینی امکان پذیر می کنند. آلدوسترون همچنین، از طریق فعال سازی MR، بیان اولیه سرم و کیناز 1 تنظیم شده با گلوکوکورتیکوئید (SGK1) [59] را تحریک می کند، که یوبیکوئیتین لیگاز Nedd{8}} را فسفریله می کند، که به نوبه خود بازیابی ENaC از غشای آپیکال را کنترل می کند. . سایر ژن‌های هدف نیز در کلیه شناسایی شده‌اند، از جمله سرین/ترئونین کیناز بدون لیزین K کیناز (KS-WNK1) [60]، ژن 2 تنظیم‌شده N-myc (NDRG2) [61]، گلوکوکورتیکوئید- پروتئین زیپ لوسین القایی (GILZ) [62]، که همچنین در مرحله اولیه پاسخ های آلدوسترون نقش های محوری ایفا می کند [13] (شکل 1). اخیراً نشان داده شده است که آلدوسترون ریتمیک بازجذب کلیوی سدیم را با تحریک بیان اولیه ژن PER1 تنظیم می کند [63]. همچنین گزارش شد که MR می‌تواند به‌طور غیرمستقیم به موتیف‌های تشخیص سایر فاکتورهای رونویسی (FOX، EGR1، AP1، PAX5) از طریق مکانیسم‌های اتصال متصل شود، همانطور که برای GR گزارش شده است، بنابراین تعدیل بیان ژن هدف را ممکن می‌سازد [53]. در کلیه های بالغ، از آنجایی که بیان 11 HSD2 بالا است، هیچ اثر عمده ای از سیگنال دهی GR در شرایط پایه انتظار نمی رود [64].

نکته مهم این است که گروه ما اخیراً یک پنجره زمانی خاص را در طول تکامل کلیه شناسایی کرده است که طی آن این سیگنال دهی MR به دلیل تنظیم پایین بیان MR بی اثر است [65]. بنابراین، با توجه به اینکه 11 HSD2 کلیه در طول این دوره خاص پری ناتال بیان نمی شود، سیگنالینگ GR باید در سلول های اصلی کلیوی عملکردی داشته باشد، با سطوح کورتیزول پلاسما در مقادیر فیزیولوژیکی در نوزادان مشابه سطوح بزرگسالان قابل تشخیص است [66]. در این زمینه، GR احتمالاً ژن‌های هدف کلیوی خاص و همچنین ژن‌های هدف مشترک را با ژن‌های MR از جمله SGK1 یا GILZ فعال می‌کند. ژن های هدف اختصاصی GR و MR در سلول های اصلی کلیه در جدول 1 خلاصه شده است.

شکل 1. سیگنالینگ مینرالوکورتیکوئید و گلوکوکورتیکوئید در سلول های اصلی کلیه. هورمون های کورتیکواستروئیدی با انتشار غیرفعال وارد می شوند و گیرنده مربوطه خود را متصل می کنند: آلدوسترون به MR و کورتیزول / کورتیکوسترون به GR. در غیاب لیگاندها، گیرنده های کورتیکواستروئیدی با پروتئین های چپرون همراه هستند. پس از آن، اتصال هر لیگاند باعث تفکیک این پروتئین های چپرون و تغییرات ساختاری MR و GR می شود. در هسته، کمپلکس آلدوسترون/MR بیشتر به عنوان همودایمر به عناصر پاسخ مینرالوکورتیکوئید (MREs) متصل می شود. سپس، MR به شیوه‌ای چرخه‌ای، متوالی و/یا ترکیبی با هم‌تنظیم‌کننده‌های رونویسی و برخی عوامل رونویسی پایه یا اجزای دستگاه تعامل می‌کند تا رونویسی ژن‌های هدف، از جمله کانال Na به علاوه اپیتلیال (ENaC)، Na plus را افزایش دهد. ، پمپ K plus -ATPase. آلدوسترون همچنین بیان اولیه سرم و کیناز 1 تنظیم شده با گلوکوکورتیکوئید (SGK1)، سرین/ترئونین کیناز بدون لیزین K کیناز (KS-WNK1)، ژن N-myc تنظیم شده پایین 2 (NDRG2) و گلوکوکورتیکوئید را تحریک می کند. پروتئین زیپ لوسین القایی (GILZ). اخیراً نشان داده شده است که آلدوسترون بیان اولیه ژن PER1 را که به خانواده ژن ساعت شبانه روزی تعلق دارد، تحریک می کند. همچنین گزارش شده است که MR می تواند به طور غیرمستقیم به موتیف های تشخیص سایر فاکتورهای رونویسی (FOX، EGR1، AP1، PAX5) از طریق مکانیسم های اتصال متصل شود. در سلول‌های اصلی کلیوی، 11 HSD2 هورمون‌های گلوکورتیکوئیدی را به کورتیزون یا 11-دهیدروکورتیکوسترون تبدیل می‌کند که تمایل کمی به MR یا حتی برای GR دارند. بنابراین، 11 HSD2 به آلدوسترون اجازه می دهد تا به طور انتخابی بر روی MR عمل کند تا به طور خاص اثرات بیولوژیکی خود را بر بازجذب سدیم اعمال کند. علاوه بر این، GR فعال نشده یا ضعیف است. MR: گیرنده مینرالوکورتیکوئید. GR: گیرنده گلوکوکورتیکوئید. MRE: مینرالوکورتیکوئید ResponseElement. GILZ: زیپ لوسین ناشی از گلوکوکورتیکوئید. ENaC: کانال Na به علاوه اپیتلیال. Sgk 1: سرم و کیناز 1 تنظیم شده با گلوکوکورتیکوئید. KS-WNK1: بدون لیزین K کیناز. NDRG2: N-mycDown-Reguled Gene 2; PER 1: دوره ژن ساعت 1; TM: ماشین‌های رونویسی.

5. دیمورفیسم جنسی سیگنالینگ کورتیکواستروئید به غیر از کلیه

چندین مطالعه شواهدی برای بیان تفاوت جنسیتی و فعال سازی MR و GR ارائه کرده اند. به عنوان مثال، نشان داده شد که درمان مکرر گلوکوکورتیکوئید قبل از زایمان برای برنامه ریزی عملکرد HPA به شیوه ای خاص جنس، و این تغییرات با تغییر بیان MR و GR در مغز بزرگسالان و هیپوفیز مرتبط است [68]. در طول توسعه، همان نویسندگان کاهش mRNA GR را در هسته پارا بطنی، کاهش mRNA mRNA و پروتئین MR در هیپوکامپ، و افزایش GR mRNA و پروتئین GR را در هیپوکامپ مشاهده کردند. در خوکچه‌های هندی، گلوکوکورتیکوئیدهای تجویز شده توسط مادر، غلظت ACTH و کورتیزول پلاسمایی جنین را کاهش داد و به طور قابل‌توجهی بیان پروتئین MR هیپوکامپ را تحت تأثیر قرار داد و این تأثیر در مردان بیشتر بود. تفاوت های جنسی در الگوی بیان GR و MR در طول رشد ممکن است نشان دهنده پنجره های مختلف آسیب پذیری در معرض قرار گرفتن در معرض گلوکوکورتیکوئید قبل از تولد در زندگی جنینی باشد [69]. همچنین نشان داده شد که این گیرنده های کورتیکواستروئیدی نقش اساسی در تعدیل پاسخ استرس در مغز موش دارند. در واقع، نقش جنسیت و محیط سلولی نواحی خاص مغز در بیان MR و GR به دنبال استرس محدود گزارش شد [70]. علاوه بر این، همان گروه مشاهده کردند که موش‌های ماده با مکانیسم مشخصی برای تنظیم نسبت GR/MR در هیپوکامپ در اثر استرس مزمن نشان دادند، در حالی که هیپوتالاموس ماده نسبت به نر بیشتر مستعد تغییر بیان گیرنده‌های کورتیکواستروئیدی در پاسخ به استرس محدود بود. تعداد کمی از مطالعات دیگر نیز تفاوت های جنسیتی را در بیان و فعال شدن MR در قلب گزارش کرده اند [71-73]. به طور مشابه، نشان داده شده است که گلوکوکورتیکوئیدها اعمال خود، به ویژه فعالیت ضد التهابی، را به شیوه ای دو شکل جنسی انجام می دهند [74،75]. علاوه بر این، استروژن ها می توانند با القای GR ژن GILZ مخالفت کنند [76]. اینکه آیا مکانیسم‌های تنظیمی دخیل در بیان MR و GR یا بیان هم‌تنظیم‌کننده‌های آن‌ها می‌تواند به ظهور یک دوشکلی جنسی کمک کند، هنوز باید مورد بررسی قرار گیرد. در نهایت، با بهترین دانش ما، تنها یک مطالعه دوشکلی جنسی را برای بیان گیرنده های کورتیکواستروئیدی در کلیه گزارش کرده است [77].

6. تفاوت های جنسیتی در رشد کلیه و اندام زایی

اندام زایی کلیه فرآیند پیچیده ای است که شامل سه ساختار متوالی است که تنها آخرین آنها، متانفروس، کلیه قطعی را ایجاد می کند [78]. متانفروس از نفروتوم های دمی از 5 GW شروع می شود و بلوغ آن تا پایان سال اول زندگی پس از زایمان در انسان [65] با بلوغ موازی نفرون ها و قسمت های مختلف مجاری جمع کننده ادامه می یابد [79] ]. آنتوژنز کلیه با برهمکنش بین سلول های مزانشیمی متانفروس آغاز می شود که ساختارهای نفروژنیک آینده را ایجاد می کند و جوانه حالب، یک ساختار اپیتلیالی که از مجرای ولفین ایجاد می شود، که از آن سیستم جمع آوری کلیه با دوگانگی های متوالی توسعه می یابد. مورفوژنز انشعاب کلاسیک [80]. هر شاخه از جوانه حالب توسط سلول های متانفریک پوشیده شده است، که سلول های بنیادی پیش ساز هستند که قادر به تمایز به تمام انواع سلول های تشکیل دهنده گلومرول ها و نفرون ها هستند [81]. این مکانیسم های تمایز به لطف گفتگو بین دو ساختار و بیان پی در پی مسیرهای سیگنالینگ مختلف [82،83] امکان پذیر است، که برخی از آنها به طور اپی ژنتیکی تنظیم می شوند [84] و بنابراین به طور بالقوه تحت تأثیر عوارض جانبی رخ داده در دوران بارداری قرار می گیرند. به طور خاص، Ang II، با اثر بر AT1R، واسطه رشد و تکثیر لوله‌های کلیوی و مورفوژنز انشعاب است [85]. در مقابل، گیرنده AT2 (AT2R) در کلیه جنین دارای اثرات ضد تکثیری در سلول‌های بینابینی آدرنومدولاری است و برای واسطه آپوپتوز [{14}}] عمل می‌کند. همه این فرآیندها در تعیین تعداد نهایی نفرون در هر کلیه، که به طور مستقیم با عملکرد کلیه در بزرگسالی در ارتباط است، اهمیت حیاتی دارند. نفروژنز اساساً قبل از تولد است [87]، بین 5 و 36 گیگاوات، اما به ویژه بین گیگاوات 17 و 32، که منجر به تعداد کل نفرون ها در انسان بین 300،{21}} و 1.1 میلیون [88] می شود. از مطالعات انجام‌شده بر روی کالبد شکافی یا کلیه‌های اهداکننده، مشخص شده است که دوشکلی جنسی در اندازه‌گیری‌های کلیوی در بزرگسالی، هم در مقادیر مطلق و هم در مقادیر نسبی در رابطه با سطح بدن، با مقادیر قابل‌توجهی بالاتر در مردان وجود دارد [89،90]. ]. این نشان می‌دهد که تعداد نفرون‌های کل می‌تواند در نرها بیشتر از ماده‌ها باشد، اگرچه این امر به طور رسمی در گونه‌های انسانی ثابت نشده است. جالب توجه است که این دوشکلی جنسی در اوایل نفروژنز ایجاد می‌شود، زیرا تفاوت‌هایی در حجم کلیه در اندازه‌گیری‌های اولتراسوند در جنین در طول سه ماهه سوم بارداری و همچنین در نوزادان تا سن 4 سالگی مشاهده شده است [91-93]. از سوی دیگر، هیچ دوشکلی جنسی از نظر تعداد نفرون در دوره نوزادی [94] یافت نشد، اما این داده ها به ندرت در گروه های بسیار کوچک مورد مطالعه قرار گرفته اند. انتوژنز کلیوی در موش نسبتاً شبیه به نوع انسان است و دارای سه ساختار متوالی است، پرونفروس از روز هشتم بارداری (E8)، مزونفروس از E9، و متانفروس از E11. تفاوت اصلی این است که در گونه موش، نفروژنز پس از تولد تا پایان هفته اول زندگی ادامه دارد. علاوه بر این، دوشکلی جنسی در حجم کلیه در دوره نوزادی در موش [95] وجود ندارد، که احتمالاً مربوط به این تاخیر در کسب نفرون های جدید است. با این حال، به طور قابل توجهی، همزمان با تغییرات ساختاری بافت شناسی، از پنجاهمین روز زندگی، یعنی پس از شروع بلوغ در موش، ظاهر می شود [95]. تأثیر مستقیم تستوسترون بر حجم کلیه در مدل‌های موش مردان جوان اخته شده که به طور ثانویه در معرض تستوسترون یا وسیله نقلیه قرار گرفته‌اند، نشان داده شده است [96]. اثر تغذیه ای تستوسترون بر رشد اندام ها، از جمله کلیه، در مطالعات بالینی انسانی نیز نشان داده شده است [97]. بنابراین، دوشکلی جنسی در اندام زایی کلیه در اوایل سه ماهه سوم در گونه انسان می تواند با ترشح تستوسترون توسط جنین های پسر در رحم مرتبط باشد [98]. مطالعات مربوط به قرار گرفتن در معرض تستوسترون قبل از تولد نشان داده است که کلیه در حال رشد به تستوسترون حساس است [99]، اما تاثیر آن بر رشد کلیه تحت شرایط فیزیولوژیکی جنین، و همچنین برهمکنش مولکولی بین مسیر سیگنال دهی آندروژن و سایر مسیرهای سیگنال دهی دخیل در نفروژنز، باقی مانده است که بیشتر نشان داده شود.

7. ویژگی های سیگنالینگ مینرالوکورتیکوئید و گلوکوکورتیکوئید در طول رشد کلیوی

کلیه ها برای اهداف بافتی مسیرهای سیگنالینگ کورتیکواستروئید مهم هستند و نقش مهمی در دوره نوزادی دارند. نوزادان انسانی با اختلال در بازجذب سدیم و آب در ماه‌های اول زندگی، که مربوط به مقاومت لوله‌ای نسبی به آلدوسترون [65] همراه با سطوح بالای آلدوسترون پلاسما در ماه‌های اول زندگی همراه با نرمال شدن پیشرونده به مقادیر بزرگسالان است [10] مراجعه می‌کنند. گروه ما نشان داده است که این مقاومت گذرا و نسبی نسبت به آلدوسترون در نوزادان سالم کامل به بیان کم MR لوله‌ای در بدو تولد مربوط می‌شود، در حالی که MR به طور گذرا در کلیه جنین بین 14 و 24 GW بیان می‌شود [65]. کاهش پری ناتال بیان MR کلیه مختص کلیه نیست، زیرا در سایر بافت‌های هدف مینرالوکورتیکوئیدی مانند قلب و مغز در واریانس با ریه‌ها که بیان MR در هنگام تولد حفظ می‌شود نیز یافت می‌شود [100]. جالب توجه است، این بیان زمانی و بافتی خاص سیگنالینگ مینرالوکورتیکوئیدی هم در موش و هم در انسان یافت می‌شود، که مکانیسمی را نشان می‌دهد که به خوبی حفظ شده است که ممکن است نقش مهمی در سازگاری از حیات آبزی در رحم به زندگی خشکی داشته باشد [65]. این تنوع در بیان MR به ترشح بالای آلدوسترون در بدو تولد مربوط نمی شود، زیرا آلدوسترون سنتاز، موش های ناک اوت با همان کاهش بیان MR در نوزادان وجود دارد [101]. با این حال، همه بازیگران دیگر مسیر سیگنالینگ مینرالوکورتیکوئید از همان الگوی بیان دوفازی پیروی می کنند، مانند 11 HSD2 یا ENaC [65]. جالب توجه است که تنظیم پایین 11 HSD2 در کلیه در جفت یافت نمی شود، جایی که بیان آن در طول دوره قبل از تولد برای محافظت از جنین در برابر اشباع بیش از حد توسط گلوکوکورتیکوئیدهای مادر زیاد است [66]. اگرچه مسیر سیگنالینگ مینرالوکورتیکوئید در طول دوره پری ناتال به پایین تنظیم می شود، بیان GR در سلول های لوله کلیوی تشخیص داده می شود و سطوح کورتیزول پلاسما در مقادیر فیزیولوژیکی در نوزادان قابل تشخیص است [66]. با توجه به اینکه 11 HSD2 شناسایی نشده است، مسیر گلوکوکورتیکوئیدی کلیه فعال می شود و نمی توان آن را تنظیم کرد، بنابراین از ایده تعادل بین مسیرهای سیگنالینگ مینرالوکورتیکوئید و گلوکوکورتیکوئید در طول این دوره خاص توسعه حمایت می کند (شکل 2). به طور خلاصه، مسیرهای سیگنالینگ مینرالوکورتیکوئید و گلوکوکورتیکوئید در طول زندگی جنینی به شدت تنظیم می شوند و بسته به مرحله رشد، دوره های چرخه ای فعال شدن زیاد و کم را نشان می دهند. سیگنال دهی مینرالوکورتیکوئید به طور گذرا در طول دوره پری ناتال کاهش می یابد در حالی که ترشح گلوکوکورتیکوئید بین 14 تا 24 گیگاوات کم است و قبل از تولد به طور تصاعدی افزایش می یابد. به نظر می رسد اشباع چرخه ای در مینرالوکورتیکوئیدها و گلوکوکورتیکوئیدها بخشی از فرآیند سازگاری با زندگی خارج رحمی باشد.

8. دیمورفیسم جنسی در تعادل بین مینرالوکورتیکوئید کلیه و سیگنالینگ گلوکوکورتیکوئید

چندین فرآیند بیولوژیکی غیر تولید مثلی دارای تنظیم دوشکلی جنسی هستند. فشار خون یکی از شناخته‌شده‌ترین فشارها است که بین فشار خون سیستولیک در مردان و زنان قبل از یائسگی تقریباً 15 میلی‌متر جیوه تفاوت دارد [102]. این فشار خون سیستولیک بالاتر در نرها در همه پستانداران حفظ می شود، که نشان دهنده مکانیسم های تنظیمی به خوبی حفظ شده است [103]. در بزرگسالان، تأثیر مستقیم تستوسترون بر سطح فشار خون در مدل‌های حیوانی متعدد با آزمایش‌های اختگی و جایگزینی تستوسترون نشان داده شده است [104]، در حالی که اوارکتومی تأثیری بر فشار خون در موش‌های ماده نداشت [105]. شناخته شده است که استروئیدهای جنسی بر فعالیت RAS در بزرگسالان تأثیر می‌گذارند: تستوسترون از طریق AT1R باعث افزایش عملکرد Ang II می‌شود، در حالی که استروژن نسبت AT1R/AT2R را کاهش می‌دهد و پذیرش متفاوتی نسبت به Ang II ایجاد می‌کند [103]. گروه ما یک تنظیم جنسی و اندام خاص ژن‌های هدف مسیر سیگنالینگ کورتیکواستروئید را در موش‌های بالغ، همراه با بیان بالاتر 11 HSD2 کلیوی در موش‌های ماده مشاهده کردند که انتخاب‌پذیری آلدوسترون را برای گیرنده آن ارتقا می‌دهد [77]. این افزایش فعال شدن مسیر مینرالوکورتیکوئیدی در زنان باعث افزایش فشار خون نمی‌شود، اما می‌تواند با هدف تنظیم دقیق‌تر دفع پتاسیم توسط لوله‌های دیستال باشد، که یک مکانیسم تطبیقی ​​بهینه‌سازی شده برای هموستاز مادر و جنین در دوران بارداری است [106]. مورد علاقه خاص، ژنگ و همکاران. گزارش داد که اثرات آلدوسترون بر پلاسما پتاسیم در زنان در مقایسه با مردان افزایش یافته است. این نویسندگان نشان دادند که هر دو گیرنده استروژن (ER و ER) به کاهش ناشی از استروژن در پلاسما K پلاس و اتصال AT1R در موش‌های ماده تخمدان‌برداری شده کمک کردند [107]. داده های مربوط به جنین و نوزاد در حال رشد کمتر گسترده است. در حالی که هیچ تفاوتی در بیان ژن‌های CYP11B1 و CYP11B2 یا غلظت استروئیدهای آلدوسترون و کورتیزول/کورتیکوسترون بین جنین‌های پسر و دختر در طول رشد یا هنگام تولد گزارش نشده است، بیان MR و 11 HSD2 بر اساس جنسیت مشخص شده است [77]. گروه ما دیمورفیسم جنسی را در بیان کلیوی MR و ژن‌های هدف آن در طول دوره پری ناتال گزارش کرد، با حداکثر بیان MR، GR و mRNA ژن‌های هدف در 17.5 روز بارداری در موش‌های ماده اما در نرها نه. این داده ها با مطالعه قبلی کدون و همکارانش مطابقت دارد که نشان دهنده فعالیت بیشتر 11 HSD2 در کلیه های جنین زن در 15 روز بارداری است [108]. به نظر می رسد که در موش ها، عدم تعادل بین مسیرهای سیگنالینگ MR و GR در کلیه در طول دوره قبل از تولد، سیگنالینگ مینرالوکورتیکوئیدی را در ماده ها افزایش می دهد. این می تواند یک مزیت انطباقی برای زنان، به ویژه در ریه ایجاد کند، که امکان جذب مایع ریوی در بدو تولد را با افزایش بیان ENaC فراهم می کند [100]. بنابراین، نمایه بیان یافت شده در مردان می تواند به عنوان نامطلوب تفسیر شود و با عوارض بیشتر پسران در هنگام تولد، به ویژه از نظر سازگاری تنفسی، مرتبط است [101]. علاوه بر این، این نشان می دهد که مسیر سیگنالینگ گلوکوکورتیکوئید ممکن است ترجیحاً در مردان فعال شود، که ممکن است پس از قرار گرفتن در معرض استرس یا گلوکوکورتیکوئیدها در طول بارداری مستعد برنامه ریزی رشد پاتولوژیک باشند.

9. پیامدها در پاتوفیزیولوژی

با توجه به عدم تعادل بین مسیرهای سیگنالینگ گلوکوکورتیکوئید و مینرالوکورتیکوئید بین مردان و زنان در طول دوره پری ناتال، ممکن است این امر تحت شرایط پاتوفیزیولوژیکی خاص تأثیر داشته باشد، با استعداد بالاتری برای مردان برای ایجاد پیامدهای طولانی مدت. فرضیه "منشاء تکاملی سلامت و بیماری" باعث تجدید علاقه به درک عوامل تنظیم کننده رشد جنین شده است. انواع اختلالات دوران بارداری ممکن است در شروع بیماری ها در بزرگسالی از جمله بیماری های قلبی عروقی و کلیوی دخیل باشند. فرضیه ما با وجود تفاوت جنسیتی در بروز بیماری های قلبی عروقی، مانند فشار خون بالا و نارسایی قلبی [109,110]، که ممکن است پیامد رویدادهای اولیه پری ناتال باشد [111] تقویت می شود.

محدودیت رشد جنین

در انسان، گلوکوکورتیکوئیدهای اضافی مادر باعث محدودیت رشد جنین و افزایش خطر ابتلا به فشار خون در مراحل بعدی زندگی می شود [112,113]. مطالعات (بازبینی شده در [114]) با استفاده از مدل‌های حیوانی (مدل‌های گوسفند، موش و موش) در مورد محدودیت رشد جنین مانند قرار گرفتن در معرض گلوکوکورتیکوئید مادر، محدودیت کالری یا پروتئین مادر، و نارسایی جفت رحمی، که منجر به کاهش 11 HSD2 جفت می‌شود. بیان یا قرار گرفتن بیش از حد مستقیم جنین در معرض گلوکوکورتیکوئیدها [115] (احتمالاً باعث تحریک بیش از حد مسیر سیگنالینگ گلوکوکورتیکوئید کلیوی) تغییرات در رشد کلیه را به عنوان یک ویژگی مشترک شناسایی کرده است. جالب توجه است، در بسیاری از مدل‌های حیوانی برنامه‌ریزی رشد، یک دوشکلی جنسی بین نر و ماده در زمان شروع و شدت پیامدهای بیماری وجود دارد. در واقع، توهین یکسان قبل از تولد همیشه بر مردان و زنان به طور یکسان یا یکسان تأثیر نمی گذارد [114]. تشکیل یک نفرون پایین ممکن است منجر به اختلال در عملکرد کلیه شود و به نوبه خود ممکن است به بیماری کمک کند. این مدل‌های حیوانی تا حدی به دلیل تغییر در رشد کلیه، فشار خون برنامه‌ریزی‌شده را ایجاد می‌کنند، که منجر به کاهش دائمی نفرون فرزندان می‌شود [116]. در انسان، تعداد نفرون ها با وزن هنگام تولد در ارتباط است، با افزایش تخمینی 237426 نفرون به ازای هر کیلوگرم وزن اضافی هنگام تولد، اما در مردان مشخص تر است [117] که ممکن است منجر به برنامه ریزی رشدی متفاوت فشار خون بالا شود. نر و ماده نکته مهم این است که دوره نفروژنز در بین گونه‌ها متفاوت است و انسان‌ها و گوسفندان تشکیل نفرون را قبل از تولد کامل می‌کنند، در حالی که جوندگان این روند رشد را پس از تولد ادامه می‌دهند [116]. این بدان معناست که هم محیط قبل از تولد و هم محیط پس از تولد می تواند بر اعطای نفرون در موش تأثیر بگذارد. جدای از وقف نفرون، تغییراتی در بیان بازیکنان مختلف مسیرهای سیگنالینگ کورتیکواستروئیدی در این مدل ها نشان داده شده است [114] که همیشه با کاهش تعداد نفرون همراه نیست، بنابراین نشان می دهد که مکانیسم های دیگری در برنامه ریزی رشد نقش دارند. فشار خون بالا [118]. AT1R و AT2R، که در اوایل بارداری در کلیه بیان می‌شوند، در مدل‌های حیوانی اشباع بیش از حد جنین با گلوکوکورتیکوئید، بیان دگرگونی جنسی دارند، که معمولاً منجر به افزایش بیان AT1R در مردان می‌شود، بسته به زمان توهین قبل از تولد [114]. ]. نتایج اولیه از گروه ما همچنین بیانگر کاهش بیان MR کلیوی تحت مواجهه بیش از حد با گلوکوکورتیکوئید پری ناتال، همراه با ایجاد فشار خون اولیه، به ویژه در مردان است.

• نارس بودن

تولد زودرس با افزایش خطر مرگ و میر و عوارض مرتبط است [119]. مطالعات بر روی نوزادان نارس نشان داده است که مردان در مقایسه با دختران [120] و عواقب عصبی طولانی مدت [121] خطر ابتلا به عوارضی از جمله سندرم دیسترس تنفسی، سپسیس دیررس، دیسپلازی برونکوپولمونری و خونریزی داخل بطنی را دارند. علاوه بر این، نوزادان نارس سابق در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به فشار خون اولیه در بزرگسالی هستند [122]، به ویژه برای پسران نارس [123]. این تفاوت‌های جنسی با تغییر در عملکرد محور HPA [33] مرتبط نیست، اما ممکن است در ارتباط با حساسیت بالاتر به تجویز کورتیکواستروئیدهای قبل از زایمان در پسران باشد [124]. در مدلی از نارسی ناشی از لیپوپلی ساکارید، که توسط گروه ما ایجاد شد، مشاهده کردیم که مردان نارس سابق در بزرگسالی دچار فشار خون بالا می شوند [125]. این فشار خون بالا با تغییرات اولیه در بیان بازیکنان مختلف مسیر سیگنالینگ کورتیکواستروئید در طول دوره نوزادی همراه است. در واقع، موش‌های نارس یک فعال‌سازی کلیوی خاص ارگان‌های خاص از بیان ژن‌های هدف کورتیکواستروئیدی (ENac، Sgk1 و Girlz) را نشان دادند که با کاهش قابل‌توجهی در بیان MR کلیوی در تضاد است. این نشان دهنده فعال شدن GR توسط گلوکوکورتیکوئیدها است، که ممکن است تغییرات عملکردی یا مولکولی کلیوی را برنامه ریزی کند و منجر به فشار خون بالا در بزرگسالی شود. برنامه ریزی رشد فشار خون توسط بارکر و همکارانش توضیح داده شده است. [126]، و مکانیسم‌های مورد استفاده عمدتاً وقف نفرون بود که منجر به هایپرفیلتراسیون جبرانی نفرون‌های موجود با گلومرولواسکلروز و پروتئینوری در بزرگسالی شد [127]. مطالعات کمی دوشکلی جنسی را در این کاهش نفرون ناشی از نارسی در انسان نشان داده است، اما هیچ تفاوتی در موش ها نشان داده نشده است [128]. در مدل ما، موش‌های نر نارس، مستقل از کاهش تعداد نفرون در بزرگسالی، فشار خون بالا را ایجاد کردند که نشان‌دهنده مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیک دیگری است. علاوه بر این، یک مطالعه بر روی انسان نشان داد که برنامه ریزی فشار خون بالا می تواند به کودکان نوزادان نارس سابق منتقل شود. با این حال، حجم نمونه کوچک اجازه تشخیص دوشکلی جنسی را نمی دهد [129]. در مدل موش ما، انتقال اختلال فشار خون به نسل‌های بعدی از نوزادان نارس، تا نسل سوم را شناسایی کردیم. جالب توجه است که این ناهنجاری عروقی فقط در مردان در نسل دوم و سوم منتقل شد که با افزایش قابل توجهی در بیان ژن هدف کورتیکواستروئید Girlz و هیپومتیلاسیون جهانی پروموتر آن همراه است [125]. این مطالعه نشان می‌دهد که استعداد ابتلا به فشار خون شریانی را می‌توان به‌طور اپی ژنتیکی در مردان توسط رویدادهایی که در طول دوره پری ناتال در نسل‌های قبلی از طریق فعال‌سازی نامطلوب جنسی دو شکلی مسیر سیگنالینگ کورتیکواستروئید رخ می‌دهد، برنامه‌ریزی کرد.

• گذرا

هیپوآلدوسترونیسم کاذب در اوایل دوره پس از تولد، عدم تعادل مینرالوکورتیکوئید و گلوکوکورتیکوئید کلیه نیز می تواند توسط عفونت ادراری به چالش کشیده شود. در واقع، در مورد عفونت دستگاه ادراری فوقانی (پیلونفریت) با یا بدون اوروپاتی زمینه ای، ممکن است یک هیپوآلدوسترونیسم گذرا و غیر فیزیولوژیکی ظاهر شود [130]. منجر به هیپوناترمی، هیپرکالمی، اسیدوز متابولیک و کم آبی شدید همراه با از دست دادن شدید سدیم در ادرار می شود که نیاز به مکمل سدیم در فاز حاد دارد. شبه هیپوآلدوسترونیسم گذرا این ویژگی را دارد که عمدتاً در نوزادان زیر 3 ماه رخ می دهد، در رابطه با بیان کم MR کلیه در این دوره رشد [65] و در 88 درصد موارد در مردان [130]. پاتوفیزیولوژی ممکن است مربوط به التهاب (از طریق فعال شدن فاکتور NF-kB) باشد که بیان و فعال شدن MR را کاهش می دهد [131]. از آنجایی که بیان MR در مردان در طول دوره پری ناتال کمتر است [77]، به نظر می رسد آنها نسبت به کاهش بیان آن حساس تر هستند. علاوه بر این، افزایش ترشح گلوکوکورتیکوئید ناشی از التهاب ممکن است باعث فعال شدن بیش از حد GR کلیه در مردان شود (که سطح HSD2 11 پایین‌تری دارند) و عوارض جانبی جایگزین را القا کند. به طور کلی، رویدادهای اولیه پری ناتال که مسیرهای سیگنالینگ کورتیکواستروئیدی کلیوی را به چالش می کشند ممکن است پیامدهای کوتاه مدت و بلندمدت را به شیوه ای وابسته به جنسیت ایجاد کنند. شکل 3 چنین عدم تعادل کورتیکواستروئیدی کلیوی بین جنس های بیولوژیکی و اختلالات مرتبط را در طول رشد خلاصه می کند.

10. نتیجه گیری

به طور خلاصه، این بررسی با هدف نشان دادن وجود یک پنجره زمانی در طول رشد کلیوی با عدم تعادل خاص و زمانی در فعال سازی سیگنالینگ گلوکوکورتیکوئید و مینرالوکورتیکوئید، همراه با یک تنظیم دوشکلی جنسی انجام شد. این بیان متفاوت جنسی و فعال شدن مسیرهای سیگنالینگ کورتیکواستروئیدی کلیوی در جنین پستانداران و نوزاد، که در بین گونه‌ها حفظ شده است، به نظر می‌رسد به سیگنال‌دهی مینرالوکورتیکوئیدی در زنان و سیگنال‌دهی گلوکوکورتیکوئیدی در مردان کمک می‌کند. این تفاوت ها ممکن است از اثرات مستقیم یا غیرمستقیم استروئیدهای جنسی ناشی شود. با این حال، مکانیسم های دیگری احتمالاً در خطر هستند. رمزگشایی چنین مکانیسم‌های تنظیمی ممکن است بر پیامدهای پاتوفیزیولوژیک کوتاه‌مدت و بلندمدت، به‌طور قابل‌توجهی برای مردان، روشن کند و به بهبود پیشگیری و مدیریت بیماری‌های دوشکل جنسی مانند فشار خون اولیه کمک کند.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX,94276 Le Kremlin-Bicêtre, فرانسه; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);{15}} (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 بخش غدد درون ریز کودکان، بیمارستان دانشگاه روبرت دبر، فرانسه و دانشگاه پاریس، 75019 پاریس، فرانسه

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, فرانسه

منابع

1. Seccia، TM; کاروکیا، بی. گومز سانچز، EP; گومز سانچز، م. Rossi، GP زیست شناسی ناحیه طبیعی گلومرولوزا و آدنوم تولید کننده آلدوسترون: پیامدهای پاتولوژیک. غدد درون ریز Rev. 2018, 39, 1029–1056.

2. Miller, WL Steroidogenesis: سوالات بی پاسخ. گرایش های اندوکرینول. متاب. 2017، 28، 771-793.

3. لوفور، اچ. دوپارک، سی. Naccache، A. لوپز، A.-G. کاستانت، م. Louiset, E. تنظیم پاراکرین ترشح آلدوسترون در شرایط فیزیولوژیکی و پاتوفیزیولوژیکی. ویتامین. هورم. 2019، 109، 303-339.

4. ویلز، جی. دوپارک، سی. Cailleux, A.-F.; لوپز، A.-G. گیهنوف، سی. بوتله، آی. بویر، H.-G. دوبیسی، سی. چریفی، اس. کالیز، بی. و همکاران ماده نوروپپتید P ترشح آلدوسترون را در آدرنال انسان تنظیم می کند. نات. اشتراک. 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; ون کرالینگن، جی سی. دیویس، E. تنظیم ترشح آلدوسترون. ویتامین. هورم. 2019، 109، 241-263.

6. Clark, BJ ACTH Action on Star Biology. جلو. نوروسک. 2016، 10، 547.

7. ملاو، سی. نیلسن، جی. فردریکسن، اچ. کیلکوین، ک. پرلمن، اس. لوندوال، ال. لانگوف توسن، ال. جول هار، ک. اندرسون، A.-M. میچل، RT; و همکاران خصوصیات استروئیدوژنز آدرنال انسانی در طول رشد جنین. جی. کلین. اندوکرینول. متاب. 2019، 104، 1802–1812.

8. Naccache، A. لوئیست، ای. دوپارک، سی. Laquerriere، A. پاتریر، اس. رنوف، اس. گومز سانچز، م. موکای، ک. لوفور، اچ. Castanet، M. توزیع زمانی و مکانی ماست سل ها و آنزیم های استروئیدوژن در آدرنال جنین انسان. مول. سلول. اندوکرینول. 2016، 434، 69-80.

9. جانستون، ZC; بلینگهام، ام. فیلیس، پ. سوفینتینی، یو. هاف، دی. باتاچاریا، اس. سیمرد، م. هاموند، جی ال. کینگ، پی. O'Shaughnessy، PJ; و همکاران آدرنال جنین انسان کورتیزول تولید می کند اما آلدوسترون قابل تشخیص در سه ماهه دوم بارداری تولید نمی کند. BMC Med. 2018، 16، 23.

10. مارتینری، ال. پوسارد، ای. یوسف، ن. کوسون، سی. لما، من. حسینی، ک. مور، اس. لومبز، ام. Boileau، P. نقص سیگنال دهی آلدوسترون، هدر رفتن سدیم را در نوزادان بسیار نارس تشدید می کند: مطالعه پرمالدو. جی. کلین. اندوکرینول. متاب. 2015، 100، 4074-4081.

11. ایشیموتو، اچ. Jaffe، رشد RB و عملکرد قشر آدرنال جنین انسان: یک جزء کلیدی در واحد جنین-جفت. غدد درون ریز Rev. 2011, 32, 317-355.

12. عبدالمحسن، ق. طاها، جی. کامل، کارشناسی; مقصود، کارشناسی ارشد بررسی میزان دفع آلدوسترون در نوزادان با وزن بسیار کم هنگام تولد. عربستان ج. کلیه دیس. Transpl. 2016، 27، 726-732.

13. Viengchareun، S. لو منوئه، دی. مارتینری، ال. مونیر، ام. Pascual-Le Tallec، L. لومبز، ام. گیرنده مینرالوکورتیکوئید: بینش هایی در مورد زیست شناسی مولکولی و فیزیولوژیکی (پاتو) آن. هسته دریافت کنید. علامت. 2007, 5, e012.

14. فن، YS; ادی، RL; بایرز، ام جی; هیلی، LL; هنری، WM; نواک، نیوجرسی؛ نشان می دهد، سل ژن گیرنده مینرالوکورتیکوئید انسانی (MLR) در کروموزوم 4 در Q31.2 قرار دارد. سیتوژنت. سلول ژنت. 1989، 52، 83-84.

15. موریسون، ن. Harrap, SB; آریزا، جی ال. بوید، ای. کانر، JM تعیین کروموزومی منطقه ای ژن گیرنده مینرالوکورتیکوئید انسانی به 4q31.1. هوم ژنت 1990، 85، 130-132.

16. زنارو، ام سی; کیتلی، ام سی; کوتلوفتسف، ی. کانوی، جی اس. سوبریر، اف. فولر، ساختار ژنومی گیرنده مینرالوکورتیکوئید انسانی PJ و شناسایی ایزوفرم های بیان شده. جی بیول. شیمی. 1995، 270، 21016-21020.

17. لما، آی. آمازیت، ال. لامبرت، ک. فاگارت، جی. بلانچارد، ا. لومبز، ام. کورادی، ن. Viengchareun، S. ویرایش وابسته به HuR یک نوع اتصال گیرنده مینرالوکورتیکوئید جدید یک حلقه تنظیم کننده اسمز را برای هموستاز سدیم نشان می دهد. علمی Rep. 2017, 7, 4835.

18. زنارو، ام سی; سوکه، ا. وینچارون، اس. پواسون، ای. Lombes, M. A Human MR Splice Variant یک ترانفعالگر مستقل از لیگاند است که عملکرد کورتیکواستروئیدی را تعدیل می کند. مول. اندوکرینول. 2001، 15، 1586-1598.

19. Pascual-Le Tallec, L. Demange، C. Lombes، M. فرم‌های پروتئین گیرنده مینرالوکورتیکوئید انسانی A و B تولید شده توسط سایت‌های ترجمه جایگزین، فعالیت‌های رونویسی متفاوتی را نشان می‌دهند. یورو J. اندوکرینول. 2004، 150، 585-590.

20. زنارو، ام سی; لو منوئه، دی. Lombes، M. خصوصیات ژن گیرنده مینرالوکورتیکوئید انسانی 5/-منطقه تنظیمی: شواهدی برای تنظیم هورمونی متفاوت دو مروج جایگزین از طریق مکانیسم‌های غیرکلاسیک. مول. اندوکرینول. 1996، 10، 1549-1560.