اتوفاژی با واسطه چپرون در بیماری های عصبی و توهین های عصبی حاد در سیستم عصبی مرکزی قسمت 1

چکیده:

اتوفاژی عملکرد مهمی است که در تخریب پروتئین ها و اندامک های درون سلولی نقش دارد. اتوفاژی با واسطه چاپرون (CMA) پروتئین های انتخاب شده را تجزیه می کند و در پروتئوستاز سلولی تحت شرایط مختلف فیزیولوژیکی و پاتولوژیک بسیار مهم است.

پروتئین های درون سلولی یکی از اجزای مهم سلول ها هستند. آنها نقش های زیادی در بدن انسان ایفا می کنند، از جمله تنظیم متابولیسم سلولی و حفظ ساختار سلولی. در عین حال، مطالعات نشان داده اند که پروتئین های درون سلولی ارتباط نزدیکی با حافظه دارند.

مردم اغلب می گویند که "برای افراد میانسال طبیعی است که کمی از دست دادن حافظه داشته باشند"، اما این گفته دقیق نیست. سن دلیل اصلی از دست دادن حافظه نیست. افزایش سن و کاهش پروتئین های درون سلولی یکی از دلایل مهم کاهش حافظه است.

بیشتر وظایف پروتئین های درون سلولی مربوط به انتقال سیگنال است. هنگامی که محیط داخلی تغییر می کند، پروتئین های سلول تغییر می کنند و این تغییر باعث برهمکنش داخلی بین پروتئین ها و سایر پروتئین ها و لیگاندها می شود. این تعامل در نهایت عملکرد سلول را از طریق انتقال سیگنال تنظیم می کند.

انتقال سیگنال نیز نقش بسیار مهمی در فرآیند حافظه ایفا می کند. در بدن انسان، شکل گیری حافظه عمدتاً با انتقال سیناپسی بین نورون ها تکمیل می شود. پروتئین‌های درون سلولی می‌توانند ساختار سیناپسی بین نورون‌ها را تنظیم کنند، در نتیجه بر تبادل اطلاعات بین نورون‌ها تأثیر می‌گذارند و ارتباط بین سیناپس‌ها را تقویت یا تضعیف می‌کنند. این اثرات در نهایت شکل گیری و ذخیره حافظه را تعیین می کند.

علاوه بر این، محققان دریافتند که داده‌های تجربی متعدد در مورد پروتئین‌های درون سلولی و حافظه ثابت کرده‌اند که فعل و انفعالات داخلی بین پروتئین‌ها می‌تواند باعث هماهنگی بین سلول‌های حافظه شود. این هماهنگ سازی ارتباط نزدیکی با شکل گیری و ذخیره سازی حافظه دارد. بنابراین افزایش محتوای پروتئین داخل سلولی یکی از ابزارهای مهم برای محافظت از حافظه است.

به طور خلاصه، رابطه بین پروتئین درون سلولی و حافظه آشکار است. حفظ ثبات پروتئین درون سلولی و افزایش محتوای پروتئین می تواند به طور موثری حافظه را محافظت و تقویت کند. بنابراین باید به تغذیه سالم، ورزش علمی و سلامت روان توجه کنیم و برای حفظ و بهبود حافظه خود نگرش مثبت را حفظ کنیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ یک داروی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیاری است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثر سیستانچ از ترکیبات فعال مختلفی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

اختلال عملکرد CMA منجر به تجمع توده‌های پروتئین سمی در سیستم عصبی مرکزی (CNS) می‌شود و در فرآیند بیماری‌زایی بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، از جمله بیماری پارکینسون و بیماری آلزایمر نقش دارد.

مطالعات قبلی نشان داده اند که فعال شدن CMA به پروتئین های منحرف کننده می تواند یک اثر محافظت کننده عصبی در CNS ایجاد کند. مطالعات اخیر نشان داده‌اند که فعالیت CMA در بافت عصبی آسیب‌دیده به دنبال توهین‌های حاد عصبی، مانند انفارکتوس مغزی، آسیب‌های مغزی تروماتیک و آسیب نخاعی تنظیم می‌شود.

همچنین پیشنهاد شده است که مکانیسم‌های مختلف تخریب پروتئین برای حذف پروتئین‌های ناهنجار سمی مرتبط با آسیب ثانویه پس از توهین‌های عصبی حاد در CNS مهم هستند.

بنابراین، افزایش مسیر CMA ممکن است اثرات محافظت کننده عصبی را نه تنها در بیماری های عصبی، بلکه در توهین های عصبی حاد ایجاد کند.

ما در اینجا دانش فعلی در مورد مکانیسم‌های بیولوژیکی درگیر در CMA را مرور می‌کنیم و نقش CMA را در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی و توهین‌های عصبی حاد برجسته می‌کنیم. ما همچنین در مورد امکان توسعه استراتژی‌های درمانی هدفمند CMA برای درمان‌های مؤثر بحث می‌کنیم.

واژه‌های کلیدی: اتوفاژی با واسطه. اتوفاژی؛ LAMP2A; Hsc70; بیماری نورودژنراتیو؛ بیماری پارکینسون؛ بیماری آلزایمر؛ آسیب مغزی ضربه ای؛ آسیب نخاعی؛ سیستم عصبی مرکزی

1. مقدمه

عملکردهای مختلف سلولی مهم، از جمله حفظ زنده ماندن، به هموستاز پروتئین، یعنی پروتئوستاز [1] بستگی دارد. پروتئوستاز سلولی به تعادل ثابتی بین سنتز و تخریب پروتئین نیاز دارد.

به طور خاص، حفظ پروتئین هموستاز سلولی برای سلول‌های پس از میتوزی با عمر طولانی مانند نورون‌ها ضروری است [1-3]. پروتئوستاز به شدت با شناسایی و حذف پروتئین های ناخواسته برای اطمینان از کنترل کیفیت پروتئین مرتبط است. پروتئین‌های ناخواسته، آسیب‌دیده، غلط چین‌خورده و تجمع‌یافته عمدتاً توسط سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم (UPS) و فرآیند اتوفاژیک وابسته به لیزوزوم تجزیه می‌شوند [4].

اتوفاژی یک عملکرد سلولی مهم است که باعث تخریب پروتئین‌ها و اندامک‌های درون سلولی در لیزوزوم‌ها می‌شود.

اتوفاژی نقش مهمی در هموستاز پروتئین سلولی دارد. سه شکل اتوفاژی وجود دارد: ماکرو اتوفاژی، میکرواتوفاژی و اتوفاژی با واسطه چاپرون (CMA) [5].

به طور خلاصه، ماکرواتوفاژی با تشکیل وزیکول‌های دو غشایی (اتوفاگوزوم‌ها) مشخص می‌شود که با لیزوزوم‌ها ترکیب می‌شوند و محتوای آنها را تخریب می‌کنند. میکرواتوفاژی با پویایی غشای لیزوزومی (واکوئلی) یا اندوزومی برای پوشاندن مستقیم اجزای سیتوپلاسمی مشخص می شود.

در مقابل، CMA با ماکرواتوفاژی و میکرواتوفاژی متفاوت است زیرا نیازی به تشکیل واکوئل ندارد و فقط پروتئین های منتخب را تجزیه می کند.

CMA فرآیندی است که در آن پروتئین وابسته به شوک حرارتی مولکولی 70 (Hsc70) بستر را با یک موتیف KFERQ به غشای لیزوزوم هدف قرار می دهد [6،7].

بنابراین، CMA به ویژه در پروتئوستاز سلولی تحت شرایط مختلف فیزیولوژیکی و پاتولوژیک اهمیت دارد [8]. در واقع، نزدیک به 30 درصد از پروتئین های سیتوزولی ممکن است به طور بالقوه توسط CMA هدف قرار گیرند [9]. تخریب پروتئین انتخابی از طریق CMA واسطه هموستاز سلولی تحت شرایط مختلف استرس مانند گرسنگی، هیپوکسی، و قرار گرفتن در معرض سموم است [10-12].

تحت چنین شرایط تنشی، CMA به طور انتخابی سوبستراها را تجزیه می کند، در نتیجه به حذف پروتئین های تغییر یافته و بازیافت اسیدهای آمینه کمک می کند. تخریب به موقع پروتئین های خاص توسط CMA می تواند عملکردهای سلولی متعددی مانند متابولیسم گلوکز و چربی، ترمیم DNA و برنامه ریزی مجدد سلولی را تنظیم کند [6].

بسیاری از مطالعات نشان داده‌اند که اختلال عملکرد CMA با آسیب‌شناسی بیماری‌های مختلف انسانی، مانند بیماری‌های قلبی، بیماری‌های کبد، سرطان و بیماری‌های عصبی مرتبط است [4،6،13-15].

مهمتر از همه، تغییرات در فعالیت CMA نقش مهمی در پاتولوژی های مختلف بیماری های مختلف انسانی که بر سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر می گذارند، ایفا می کند [1].

به طور خاص، اختلال عملکرد CMA منجر به تجمع توده‌های پروتئین سمی در CNS می‌شود و در فرآیند بیماری‌زایی بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مختلف، مانند بیماری پارکینسون (PD)، بیماری آلزایمر (AD)، بیماری هانتینگتون (HD)، لوباردژنراسیون قدامی گیجگاهی نقش دارد. FTLD)، و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) [4،14].

در این بیماری ها، بسیاری از پروتئین های بیماری زا به عنوان سوبستراهای CMA شناسایی شده اند.

برعکس، همچنین گزارش شده است که فعالیت CMA در آسیب بافت عصبی آسیب دیده پس از سانحه مغزی (TBI) [16] و ایسکمی مغزی [17] تنظیم شده است، که نشان دهنده نقش محافظتی سیتوپروتکتیو CMA در برابر آسیب حاد مغزی است. علاوه بر این، یک مطالعه قبلی نشان داد که فعالیت CMA در سلول‌های عصبی مختلف به دنبال آسیب نخاعی (SCI) ارتقا می‌یابد [18].

بنابراین، CMA ممکن است نقش مهمی در مکانیسم های محافظت کننده عصبی پس از آسیب حاد CNS ایفا کند.

در این بررسی، ما دانش فعلی را در مورد مکانیسم‌های بیولوژیکی درگیر در CMA خلاصه می‌کنیم و نقش CMA را در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی و توهین‌های عصبی حاد در CNS برجسته می‌کنیم.

ما همچنین در مورد امکان توسعه استراتژی‌های درمانی هدفمند CMA برای درمان اختلالات نورودژنراتیو و آسیب حاد CNS بحث می‌کنیم.

2. مشخصات عمومی CMA

اتوفاژی را می توان به سه شکل اصلی طبقه بندی کرد: ماکرو اتوفاژی، میکرواتوفاژی و CMA [5]. در ماکرواتوفاژی، یک غشای جداسازی تازه تشکیل شده پروتئین ها و اندامک های سیتوزولی را جدا می کند.

این غشاء سپس بالغ می شود و به وزیکول غشایی دوگانه به نام اتوفاگوزوم می چسبد [5]. محتویات اتوفاگوزوم ها می توانند توسط آنزیم های لیزوزوم تجزیه شوند.

در طی میکرواتوفاژی، اجزای درون سلولی مستقیماً توسط غشای لیزوزومی از طریق انواژیناسیون جذب می شوند [19،20]. محموله های بلعیده شده توسط بریدگی وزیکول برای تخریب بعدی به لومن تحویل داده می شوند [6،20،21].

میکرواتوفاژی به طور کلی در حذف مداوم اندامک ها و پروتئین های داخل سلولی شرکت می کند [20]. در مقابل، CMA نیازی به تشکیل وزیکول ندارد و به جای آن شامل شناسایی محموله و تحویل سوبستراها به لیزوزوم ها می شود [6].

CMA، به روشی منحصر به فرد، به طور انتخابی سوبستراهای پروتئین را هدف قرار می دهد و مستقیماً آنها را برای تخریب به لومن لیزوزوم منتقل می کند [8]. فرض بر این است که عملکرد CMA به پستانداران و پرندگان محدود می شود [22]، اگرچه سایر مسیرهای اتوفاژیک از مخمر به مخمر حفظ می شوند. پستانداران

به طور مهمی، فعالیت CMA در بسیاری از انواع مختلف سلول های پستانداران، از جمله فیبروبلاست ها [23]، سلول های کبدی [24]، آستروسیت ها [18]، نورون های اولیه [25]، ماکروفاژها [26]، سلول های دندریتیک [26]، سلول های T شناسایی شده است. [27]، سلول های شبکیه [28]، و آرایه بزرگی از سلول های سرطانی با منشاء مختلف [13].

علاوه بر این، مطالعات CMA با لیزوزوم های جدا شده از کبد [29]، طحال [30]، مناطق مختلف مغز [25] و کلیه ها [31] انجام شده است. سطوح فعالیت CMA بسته به نوع سلول و شرایط سلولی متفاوت است.

CMA در اکثر سلول ها تحت شرایط استرس حداکثر فعال می شود و به تجزیه انتخابی پروتئین ها و اندامک های ناخواسته یا آسیب دیده کمک می کند [8،9].

تخریب انتخابی توسط CMA یک مکانیسم کنترل کیفیت مهم برای حفظ پروتئوستاز داخل سلولی و جلوگیری از سمیت پروتئوتوکسیک فراهم می کند [32،33]. در طول گرسنگی طولانی مدت، اسیدهای آمینه می توانند بازیافت شوند و انرژی برای سلول ها فراهم کنند [10،33].

در طول اتوفاژی ناشی از گرسنگی، ماکرواتوفاژی را می توان با گرسنگی به مدت 30 دقیقه فعال کرد و پس از 4 تا 6 ساعت درمان به اوج خود می رسد، در حالی که CMA پس از 8 تا 10 ساعت فعال می شود و به طور کلی پس از 3 روز از گرسنگی به اوج خود می رسد [10،23،33]. ].

انتخاب‌پذیری CMA می‌تواند در شرایطی مفید باشد که در آن تمایز بین انواع مختلف پروتئین‌ها برای تجزیه مورد نیاز است. فعال سازی تجزیه پروتئین از طریق CMA در طول گرسنگی طولانی مدت، آمینواسیدهای آزاد مورد نیاز برای حفظ سنتز پروتئین را برای سلول ها فراهم می کند [10،34].

علاوه بر این، فعال شدن CMA در طول استرس اکسیداتیو خفیف یا پس از قرار گرفتن در معرض ترکیباتی که پروتئوستاز را کاهش می دهند، امکان حذف انتخابی پروتئین های آسیب دیده یا تغییر یافته در این شرایط را فراهم می کند [12].

علاوه بر این، حذف انتخابی پروتئین از طریق CMA نشان داده شده است که عملکردهای تنظیمی مهمی را در مسیرهای متابولیک و مسیرهای ترمیم DNA اعمال می کند [24،35].

CMA برای کمک به سیستم ایمنی در تنظیم پاسخ سلول های CD{0}} مهم است، زیرا CMA به طور انتخابی تنظیم کننده های منفی فعال سازی سلول های T را تخریب می کند [27]. تخریب انتخابی از طریق CMA در چرخه سلولی و رونویسی با کاهش تعداد آنزیم‌های فاکتورهای رونویسی در سلول‌ها نقش دارد [30،36،37].

3. مکانیسم مولکولی پایه CMA

CMA یک شکل تخریب انتخابی از پروتئین های سیتوزولی است که در آن سوبستراهای پروتئینی هدف مستقیماً به غشای لیزوزومی منتقل می شوند. پروتئین ها برای اینکه سوبستراهای CMA باشند باید دارای یک موتیف هدف گیری خاص در توالی اسید آمینه خود باشند.

فرآیند اصلی CMA را می توان به مراحل زیر تقسیم کرد: (I) شناسایی زیرلایه و تحویل به لیزوزوم. (II) اتصال سوبسترا به غشای لیزوزومی؛ (III) جابجایی بستر از طریق غشای لیزوزومی. و (IV) تخریب سوبسترا در لومن لیزوزومی (شکل 1) [4،6].

در اولین مرحله از فرآیند CMA، پروتئین‌های سوبسترای سیتوزولی که حاوی موتیف ساختار پنتاپپتیدی KFERQ هستند توسط Hsc70، یک عضو سیتوزولی از خانواده چاپرون Hsp70 شناسایی می‌شوند [7]. سپس کمپلکس سوبسترای پروتئین - چاپرون به سطح لیزوزومی تحویل داده می شود.

دوم، کمپلکس زیرلایه به غشای لیزوزومی متصل می‌شود که توسط غشاء پروتئین 2A مرتبط با لیزوزوم (LAMP2A) کمک می‌شود [38]. سپس مونومرهای LAMP2A در ساختارهای چندمری مونتاژ می‌شوند و مجتمع جابه‌جایی را تشکیل می‌دهند که انتقال بسترها به لومن لیزوزومی را امکان‌پذیر می‌سازد.

بسترها می توانند به LAMP2A در حالت چین خورده متصل شوند، اما باید باز شوند تا به لومن لیزوزوم منتقل شوند [39]. سوم، سوبسترا پروتئین ها باز می شوند و سپس در سراسر غشای لیزوزوم منتقل می شوند.

شکلی از Hsc70 وجود دارد که در داخل لیزوزوم قرار دارد (lys-Hsc70) که جابجایی بستر را تقویت می کند. در نهایت، پروتئین های سوبسترا به سرعت توسط پروتئازهای داخل لیزوزوم تجزیه می شوند.

فعالیت CMA برای حفظ پروتئوستاز سلولی به شدت تنظیم می شود. تنظیم CMA به جنبه های متعددی مانند سطح LAMP2A در لیزوزوم، سطح Hsc70 و وضعیت موتیف KFERQ مانند بستر بستگی دارد [1].

فعالیت CMA همچنین می تواند تحت تأثیر سرعت مونتاژ/جداسازی کمپلکس انتقال و حضور lys-Hsc70 در لومن لیزوزومی قرار گیرد [4،8].
مکانیسم های جبرانی بین CMA و سایر سیستم های تخریب پروتئین درون سلولی برای اطمینان از پروتئوستاز سلولی مناسب مهم هستند [40].

اگرچه تفاوت‌های مشخصی در مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی بین این دو مسیر اتوفاژیک وجود دارد، ماکرواتوفاژی و CMA در طول فرآیند تخریب لیزوزومی ارتباط نزدیکی دارند [41].

در واقع، ماکرواتوفاژی را می توان تحت شرایط ناقص CMA تنظیم کرد [23]. علاوه بر این، مهار ماکرواتوفاژی می تواند منجر به فعال شدن فرآیند CMA شود [42].

قابل توجه است که UPS و سیستم اتوفاژی-لیزوزومال از نظر عملکردی در تخریب پروتئین های اضافی یا آسیب دیده برای حفظ هموستاز سلولی و تضمین بقای نورون ها همراه هستند [43،44].

نکته مهم، CMA و UPS برای تخریب محصول ژنی تنظیم کننده کلسینورین 1، که بیان بیش از حد آن با سندرم داون و آسیب شناسی عصبی AD مرتبط است، همکاری می کنند [45].

برای اطلاعات بیشتر: 1950477648nn@gmail