انعقاد، گیرنده های فعال شده با پروتئاز، و بیماری کلیوی دیابتی: درس هایی از موش های دارای کمبود ENOS

بلوک دوگانه PAR1 و PAR2 در موش های دیابتی با کاهش eNOS

ما نشان داده‌ایم که PAR1 و PAR2 با همکاری یکدیگر در پاتوژنز DKD نقش دارند (Mitsui et al. 2020). در این مطالعه، موش‌های نر آکیتا دیابتی نوع I هتروزیگوت برای eNOS (Ins2Akita/+؛ eNOS+/-) به عنوان مدل DKD استفاده شدند. این موش‌ها به مدت 4 هفته با وسیله نقلیه، آنتاگونیست PAR1 (E5555، 60 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز)، آنتاگونیست PAR2 (FSLLRY، 3 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز)، یا E{12}} FSLLRY تحت درمان قرار گرفتند. تجویز آنتاگونیست PAR1 یا PAR2 به تنهایی آسیب گلومرولی، مانند گسترش مزانژیال و رسوب کلاژن IV را در مقایسه با تجویز یک وسیله نقلیه کاهش می دهد. اثرات درمانی هم افزایی مهار PAR1 و PAR2 مشاهده شد و نسبت آلبومین ادراری به کراتینین به طور قابل توجهی کاهش یافت زمانی که هر دو PAR1 و PAR2 با E{22} مسدود شدند.

خدمات حمایتی Wecistanche - بزرگترین صادرکننده سیستانچ در چین:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

خرید برای جزئیات بیشتر مشخصات:

https://www.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

برای دریافت عصاره طبیعی سیستانچ ارگانیک با 25% اکیناکوزید و 9% آکتئوزید برای عملکرد کلیه اینجا را کلیک کنید

FSLLRY در مقایسه با مدیریت خودرو. علاوه بر این، محاصره دوگانه PAR1 و PAR2 توسط E{2}} FSLLRY به طور هم افزایی آسیب بافت‌شناسی، از جمله گسترش مزانژیال، ارتشاح ماکروفاژ گلومرولی، و رسوب کلاژن نوع IV را بهبود بخشید. سطح بیان ژن های مرتبط با التهاب و فیبروز در کلیه ها نیز کاهش یافت (جدول 1).

ما بر روی اثرات پیش التهابی آگونیست‌های PAR1 و PAR2 روی سلول‌های اندوتلیال انسان تمرکز کردیم (Mitsui et al. 2020). نتایج نشان داد که تحریک با هر دو آگونیست PAR1 و PAR2 به طور هم افزایی سطوح بیان mRNA ژن MCP1 و PAI1 را افزایش داد. اثر آگونیست PAR1 توسط یک مهارکننده NF-kB مسدود شد، در حالی که اثر آگونیست PAR2 توسط مهارکننده‌های NF-kB و MAPK مسدود شد. در مجموع، PAR1 و PAR2 از طریق مسیرهای سیگنالینگ مختلف به التهاب عروقی و DKD کمک می کنند (شکل 3).

خدمات حمایتی Wecistanche - بزرگترین صادرکننده سیستانچ در چین:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

خرید برای جزئیات بیشتر مشخصات:

https://www.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

برای دریافت عصاره طبیعی سیستانچ ارگانیک با 25% اکیناکوزید و 9% آکتئوزید برای عملکرد کلیه اینجا را کلیک کنید

نتیجه

در این بررسی، ما بر رابطه بین مسیر پروتئاز-PAR انعقادی و کمبود eNOS در موش‌های دیابتی تمرکز کردیم. تولید کم eNOS با انعقاد بیش از حد و افزایش سیگنال دهی PAR مرتبط است که در DKD مضر هستند. این یافته ها ممکن است نشان دهنده نقش پاتولوژیک آنها در مرحله پیشرفته یا بعدی DKD باشد (مثلاً با نارسایی کلیوی و/یا پروتئینوری عظیم). مهارکننده های خوراکی FXa به طور گسترده برای جلوگیری از ترومبوز استفاده می شود (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). استفاده از آنها در درمان DKD یک گزینه امیدوارکننده است. علاوه بر این، برخی از آنتاگونیست های PAR1، از جمله آتوپاکسار و وراپاکسار، می توانند در درمان ضد پلاکتی برای جلوگیری از سندرم حاد کرونری استفاده شوند (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). علاوه بر این، پیشرفت قابل توجهی در توسعه آنتاگونیست های PAR2 وجود دارد (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018)، و آنها می توانند گزینه های درمانی جدیدی برای درمان بیماران مبتلا به DKD باشند.

قدردانی

این مطالعه توسط بنیاد پزشکی Gonryo پشتیبانی شد. مایلیم از Editage (https://www. editage.com) برای ویرایش زبان انگلیسی تشکر کنیم. تضاد منافع نویسندگان هیچ گونه تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

افکاریان، ام.، ساکس، ام سی، کستنباوم، بی.، هیرش، آی بی، تاتل، کی آر، هیملفارب، جی و دی بوئر، آی اچ (2013)

بیماری کلیوی و افزایش خطر مرگ و میر در دیابت نوع 2. مربا. Soc. نفرول.، 24، 302-308. آزوشیما، کی، گورلی، اس بی و کافمن، TM (2018)

مدل سازی نفروپاتی دیابتی در موش نات Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) مدل های موش نفروپاتی دیابتی. مربا. Soc. نفرول.، 20، 2503-2512.

Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) فاکتور بافتی و فعال شدن وابسته به فاکتور X گیرنده 2 فعال شده با پروتئاز توسط فاکتور VIIa. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا، 97، 5255-5260. Chen, D. & Dorling, A. (2009)

نقش مهم ترومبین در التهاب حاد و مزمن جی. ترومب. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) بهبود فعالیت سنتاز اکسید نیتریک اندوتلیال پیشرفت نفروپاتی دیابتی را در موش db/db به تاخیر می اندازد. کلیه داخلی،

82، 1176-1183. چنگ، RKY، Fiez-Vandal، C.، Schlenker، O.، Edman، K.، Aggeler، B.، Brown، DG، Brown، GA، Cooke، RM، Dumelin، CE، Doré، AS، Geschwindner، S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) بینش ساختاری به مدولاسیون آلوستریک گیرنده فعال پروتئاز 2. Nature، 545، 112-115.