رقابت انواع SARS-CoV{1}} در دینامیک انتقال همه‌گیری

A B S T R A C T 

SARS-CoV-2 انواع مختلفی را در طول تکامل خود ایجاد کرده است. رفتار رقابتی ناشی از انتقال همزمان این گونه ها بر پویایی انتقال بیماری همه گیر تأثیر گذاشته است. بنابراین، مطالعه تأثیر رقابت بین انواع SARS-CoV-2 بر پویایی انتقال همه‌گیری از اهمیت عملی قابل توجهی برخوردار است. به منظور رسمی کردن مکانیسم رقابت بین انواع SARS-CoV-2، ما یک مدل اپیدمی پیشنهاد می‌کنیم که انتقال همزمان انواع رقیب را در نظر می‌گیرد. این مدل بر چگونگی تأثیر ایمنی متقابل بر پویایی انتقال SARS-CoV{10}} از طریق مکانیسم‌های رقابتی بین سویه‌ها تمرکز دارد. ما دریافتیم که رقابت بین کرنش نه تنها بر اندازه نهایی و زمان جایگزینی انواع، بلکه بر رفتار تهاجمی انواع جدید در آینده تأثیر می‌گذارد. با توجه به محدود بودن میزان ایمنی متقابل در جمعیت های قبلی، ما پیش بینی می کنیم که سویه جدید ممکن است بیشترین تعداد افراد را در چین بدون مداخلات کنترلی آلوده کند. علاوه بر این، احتمال شیوع دوره ای در همان دودمان و احتمال تجدید حیات دودمان قبلی را نیز مشاهده کردیم. بدون تهاجم یک نوع جدید، پیش‌بینی می‌شود که نوع قبلی (نوع دلتا) در اوایل سال 2023 دوباره احیا شود. با این حال، ممکن است با یک نوع جدید با مزیت رقابتی بیشتر از تجدید حیات آن جلوگیری شود.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. معرفی

کووید-19 از زمانی که برای اولین بار در ووهان، چین، در نوامبر 2019 شناسایی شد، به سرعت در سراسر جهان گسترش یافته است [1]. اولین جهش کشف شده، D614G، در جولای 2020 جهان را فرا گرفت [2]. در سپتامبر همان سال، با اولین کشف نوع B.1.1.7 (آلفا) در بریتانیا [3]، تاریخچه تکاملی کووید{10}} به طور کامل آغاز شد و جنگ بین انسان و کووید -19 انواع به طور رسمی آغاز شد. با کشف نوع B.1.351 (بتا) در آفریقای جنوبی [4]، فرار ایمنی به یک نگرانی جهانی تبدیل شد [5]. با این حال، غلبه سویه های بتا به زودی با سویه B.1.617.2 (Delta) جایگزین شد [6]. درست زمانی که ما فکر کردیم که سویه دلتا به اوج تکامل ویروس SARS-CoV{21} رسیده است، به سرعت با سویه B.1.1.529 (Omicron) جایگزین شد که هم انتقال بزرگتر و هم توانایی فرار ایمنی را دارد. 7-11]. در طول تکامل زیرمجموعه‌های Omicron، هم در توانایی انتقال و هم در توانایی فرار ایمنی در زیر متغیرهای Omicron بهبود یافت [12،13]. BA.4/5، به عنوان مثال، یک زیر متغیر Omicron، که برای اولین بار در آفریقای جنوبی شناسایی شد، اکنون به دلیل مزیت رقابتی، سویه غالب در سراسر جهان است [14،15]. رقابت بین سویه ها در دنیای واقعی رایج است [16-18]. پاتوژن‌هایی مانند آنفولانزای A، دنگی و مننژیت نمونه‌هایی از عفونت‌ها با سویه‌های متعدد هستند که در یک جمعیت یا در یک میزبان منفرد رفتار رقابتی دارند. رابطه رقابتی در انواع SARS-CoV{36}} نیز وجود دارد [19-21]. انواع SARS-CoV{40}} یکدیگر را از طریق رفتار رقابتی سرکوب می‌کنند و انواع با مزیت رقابتی غالب می‌شوند که بر پویایی انتقال SARS-CoV-2 تأثیر می‌گذارد. رقابت بین سویه‌ها اغلب منجر به ظهور سویه‌های جهش‌یافته می‌شود و این سویه‌های جدید از نظر انتقال دارای مزیت رقابتی هستند که منجر به شیوع همه‌گیری در مقیاس جهانی می‌شود [22،23]. رفتار رقابتی بین سویه ها نه تنها بر تکامل خود پاتوژن در مقیاس میکروسکوپی تأثیر می گذارد، بلکه نقش بسیار مهمی در گسترش بیماری در جمعیت در مقیاس ماکروسکوپی دارد [24-27].

از نظر اکولوژیکی، رقابت بین سویه‌ها توسط ایمنی متقابل هدایت می‌شود که منجر به پویایی پیچیده انتقال اپیدمی‌ها، مانند ظهور امواج اپیدمی دوره‌ای می‌شود [28-30]. اپیدمی جهانی کنونی SARS-CoV-2 یک روند چند موجی را به دلیل جهش سویه ها نشان می دهد. افرادی که سابقه عفونت SARS-CoV{7}} دارند احتمالاً به دلیل ایمنی متقابل نسبی، مجدداً با نوع جدید آلوده می شوند [31]. حفاظت متقاطع ایمنی به دست آمده پس از عفونت با سویه Omicron بسیار قوی تر از محافظتی است که پس از عفونت با سویه دلتا به دست می آید [32-36]. با این حال، مشخص نیست که چگونه مکانیسم رقابتی ناشی از ایمنی متقابل بر پویایی انتقال SARS-CoV تأثیر می‌گذارد{15}}. علاوه بر این، برخلاف مطالعه اکولوژیکی رقابت بین سویه‌ها، ما نیاز به مطالعه مکانیسم ریاضی رقابت بین سویه‌ها داریم. چندین مدل ریاضی برای مطالعه اثر رقابت بین سویه ها بر پویایی اپیدمی استفاده شد. به عنوان مثال، نیومن و همکاران. آستانه ای را نشان داد که در آن دو پاتوژن که برای میزبانی یکسان رقابت می کنند می توانند هر دو در یک جمعیت پخش شوند [37]. گیروان و همکاران نشان داد که چهار پویایی اپیدمیولوژیک مانند شیوع دوره ای همه گیر در طول جهش پاتوژن ها مشاهده شد [38]. مطالعه پولتو و همکاران. به نقش تحرک میزبان و همچنین مصونیت متقابل در شکل‌دهی رژیم‌های تسلط احتمالی [39] پرداخت. با این حال، مدل‌های ریاضی قبلی به دلیل برخی ویژگی‌های خاص انواع رقیب SARS CoV{21}، مانند توانایی فرار فوق‌ایمنی و سطوح ایمنی متقابل نامتعادل، در مرحله کنونی انتقال همه‌گیری قابل اجرا نیستند.

مدل‌های ریاضی قبلی متمرکز بر ویژگی‌های خاص SARS-CoV-2 نیز وجود داشت که چندین مورد از آنها بر اساس انواع و واکسن‌ها بودند. به عنوان مثال، Barreiro و همکاران. یک مدل فاصله طولانی را توسعه داده است که شامل انواع مختلف و استراتژی‌های واکسیناسیون است، که امکان مطالعه ظهور و پویایی انواع COVID{2}} جدید را فراهم می‌کند [40]. چندین مطالعه تأثیر انواع و واکسن‌ها و واکسن‌های SARS-CoV را بر گسترش کووید-19 مدل‌سازی کردند [41-43]. موریس و همکاران بررسی کرد که چگونه زمان ارائه دوز دوم بر پیامدهای اپیدمیولوژیک و انواع تکاملی آینده تأثیر می گذارد [44]. با این حال، آنها تأثیر رقابت بین انواع مختلف بر پویایی انتقال SARS-CoV{11}} را مطالعه نکردند. بنابراین، فقدان یک مدل اپیدمیولوژیک با تمرکز بر تأثیر رقابت بین انواع بر پویایی انتقال SARS-CoV{13}} وجود دارد. چارچوب مقاله به شرح زیر است. در بخش 3.1، ما یک مدل اپیدمی از انتقال همزمان سویه را برای رسمی کردن رقابت بین سویه‌های SARS-CoV{18}} پیشنهاد کردیم. بخش 3 نتایج برازش داده های واقعی برای برخی از کشورها را به منظور اعتبارسنجی دقت مدل ما ارائه کرد. در بخش 4، ما عوامل کلیدی مؤثر بر نتیجه رقابت بین سویه‌های SARS-CoV{22}} را مطالعه کردیم. بخش 5 تأثیر رقابت بین سویه ها را بر دینامیک انتقال کمیت می کند و دو احتمال جدید را برای دینامیک انتقال آینده SARS-CoV نشان می دهد{25}}. در نهایت، در بخش 6، یافته‌های خود و همچنین محدودیت‌ها را نتیجه‌گیری کردیم و دیدگاه خود را ارائه کردیم.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

2. مدل ریاضی انتقال همزمان سویه های رقیب

ما یک مدل ریاضی ایجاد کردیم که ایمنی متقابل و فرار ایمنی را در نظر گرفت. این مدل رابطه رقابتی بین سویه های Omicron و غیر Omicron را در این بیماری همه گیر توصیف می کند، جایی که سویه های غیر Omicron و سویه های Omicron به ترتیب با سویه 1 و سویه 2 نشان داده می شوند. مفروضات مدل به شرح زیر فهرست شده است.

• نقطه شروع برای هر کشور زمانی بود که اولین مورد تایید شده Omicron در آن کشور گزارش شد، در این مرحله سویه های دلتا بیش از 99٪ سویه های غیر Omicron را در همه کشورها تشکیل می دهند [45،46]، بنابراین، ما نادیده گرفتیم. سویه های دیگر و فرض می شود که سویه های دلتا و اومیکرون با هر کدام رقابت می کنند

• دیگر. از آنجایی که زیرمتغیر Omicron BA.4/5 دارای تفاوت بیشتری با انواع قبلی Omicron است، زمانی که BA.4/5 • ظاهر شد رقابت بین زیر متغیرهای Omicron جایگزین شد. مطالعات نشان داده اند که اثربخشی دو دوز قبلی واکسن در برابر سویه Omicron ناچیز است [47،48]. از این رو، ما فرض کردیم که تنها دوز تقویت کننده به طور قابل توجهی بر انتقال سویه های Omicron تأثیر می گذارد، در حالی که دو دوز قبلی فقط انتقال سویه غیر Omicron را محدود می کند. به دلیل از دست دادن ایمنی، بیمارانی که از سویه های دلتا و اومیکرون بهبود یافته اند دوباره مستعد ابتلا خواهند شد. بیمارانی که از سویه‌های دلتا بهبود یافته‌اند، نسبت به سویه‌های Omicron مصونیت کمی پیدا می‌کنند و نسبت به سویه‌های دلتا تقریباً ایمنی کامل خواهند داشت [32،33]. بیمارانی که از سویه‌های Omicron بهبود یافته‌اند، ایمنی متقاطع قوی نسبت به سویه‌های دلتا و ایمنی بسیار قوی در برابر سویه‌های Omicron کسب می‌کنند [34-36]. بیمارانی که از سویه های Omicron بهبود می یابند، پس از تزریق بوستر به دلیل ایمنی ترکیبی، ایمنی دائمی دریافت خواهند کرد [35،49].

نمودار انتقال با سیستم معادلات دیفرانسیل معمولی زیر نشان داده شد:

کل جمعیت 𝑁(𝑡) به 11 ایالت تعریف شد. شکل 1 جریان جمعیت بین آن محفظه ها را نشان می دهد. 𝑆(𝑡): افراد مستعدی که واکسن تقویتی دریافت نکرده اند. 𝑆1 (𝑡): افراد مستعدی که دوزهای تقویت کننده دریافت کرده اند. 𝐸0 (𝑡): افرادی که در معرض فشار 1 هستند. 𝐼0 (𝑡): افرادی که مبتلا به سویه 1 هستند و عفونی هستند. 𝐿0 ( 𝑆0 ( 𝐸𝑉 (𝑡): افرادی که در معرض فشار 2 قرار دارند. 𝐼𝑉 (𝑡): افرادی که مبتلا به سویه ۲ هستند و عفونی هستند. 𝐿𝑉 (𝑡): افرادی که اخیراً به سویه 2 آلوده شده اند اما دیگر عفونی نیستند. 𝑆𝑉 (𝑡): افرادی که مستعد سویه 1 هستند و آخرین عفونت آنها توسط سویه 2 بوده است. 𝐷(𝑡): افرادی که در اثر عفونت با سویه 1 یا سویه 2 جان خود را از دست داده اند. رابطه بین کل جمعیت و جمعیت هر ایالت عبارت است از:

که در آن 𝛼1 نشان دهنده میزان واکسیناسیون تقویت کننده است. 𝛽 ضریب انتقال جمعیت آلوده به سویه 1 است. 𝛽1 ضریب انتقال نسبی جمعیت آلوده به سویه 2 بدون واکسیناسیون تقویت کننده است. 𝛽2 ضریب انتقال نسبی جمعیت آلوده به سویه 2 با واکسیناسیون تقویت کننده است. 𝑘1 سرعتی است که در آن افراد در معرض سویه 1 عفونی می شوند. 𝑘2 سرعتی است که در آن افراد در معرض سویه 2 عفونی می شوند. 𝛿1 میزان مرگ و میر جمعیت آلوده به سویه 1 است. 𝛿2 میزان مرگ و میر جمعیت آلوده به سویه 2 است.

شکل 1. نمودار انتقال مدل.

جدول 1 مقادیر میانگین پارامترهای مدل مربوط به وضعیت کره جنوبی.

𝛾1 میزان تلفات عفونی در جمعیت آلوده به سویه 1 است.

𝛾2 میزان تلفات عفونی در جمعیت آلوده به سویه 2 است.

𝜂1 میزان از دست دادن ایمنی متقابل به سویه 1 است.

𝜂2 میزان از دست دادن ایمنی متقابل به سویه 2 است.

ضریب انتقال نسبی 𝛽1 به رابطه ضربی با ضریب انتقال 𝛽 اشاره دارد. به عنوان مثال، سویه 1 2 تا 4 برابر بیشتر از سویه 2 انتقال می‌یابد، یعنی ∈ ∈ ∈ 𝛽1. 𝛽2 ضریب انتقال نسبی 𝛽1 است. برای مثال، اگر اثربخشی دوز تقویت‌کننده 40%–60% باشد، سپس 𝛽2 ∈ [0.4𝛽1, 0.6𝛽1 ]. 𝜂𝑖 (𝑖=1، 2) توانایی مصونیت متقابل یک سویه به سویه دیگر است. 𝜂𝑖=0 نشان‌دهنده مصونیت کامل نسبت به سویه دیگر است، در حالی که 𝜂𝑖=1 نشان‌دهنده بهبودی از یک سویه، محافظت در برابر سویه دیگر را به دست نخواهد آورد. 𝜂𝑖 ∈ (0، 1) به معنای ایمنی متقابل محدود به سویه دیگر است. در معادله 𝜂𝑖=1 (1−𝜓𝑖 )−1𝑇𝑖، که در آن 𝜂𝑖 میزان از دست دادن مصونیت نسبت به سویه دیگر را نشان می‌دهد. 𝜓𝑖 ایمنی متقاطع محدود به سویه دیگر است که پس از بهبودی از عفونت به دست می آید، در حالی که 𝑇𝑖 مدت زمان از دست دادن ایمنی متقاطع به سویه دیگر است. 𝜓𝑖 و 𝑇𝑖 از مراجع ذکر شده در جدول 1 انتخاب شدند.

3. صحت مدل را تأیید کنید

3.1. تخمین پارامتر

جزئیات فرآیند نصب ما به شرح زیر است.

• موارد جدید روزانه، موارد انباشته روزانه، و نسبت انواع رقیب را به طور همزمان متناسب می کنیم. یک نقطه داده مربوط به نسبت انواع رقیب در هر بازه 14-روز است، بنابراین نسبت انواع رقیب را برای این دوره در فواصل زمانی 14-روز برازش می‌دهیم. تناسب نهایی لازم است که به خوبی با هر سه شاخص مطابقت داشته باشد، یعنی موارد جدید روزانه، موارد تجمعی روزانه، و نسبت انواع رقیب در فواصل زمانی 14- روز.

• روش برازش منحنی حداقل مربعات غیرخطی برای به دست آوردن مقادیر بهینه پارامترها در یک محدوده معقول استفاده می شود، که در آن مقادیر این پارامترها (𝛼1، 𝛽، 𝛽1، 𝛽2، 𝛿1، 𝛿2، 𝛾1، 𝛾2، 𝛾2، 2، 2. با برازش به دست می آیند. محدوده معقول به محدوده نوسان پارامتر تعریف شده با توجه به مراجع اشاره دارد. ما در طول فرآیند برازش محدودیت هایی را در محدوده مقادیر پارامتر ایجاد می کنیم، به عنوان مثال، محدوده مقادیر پارامتر با دنیای واقعی سازگار است. در مثال پارامترهای کره جنوبی، پارامترها در جدول 1 نشان داده شده است. علاوه بر این، پارامترهای سایر کشورها در جدول A.2 پیوست نشان داده شده است.

• در هر کشور، نقطه شروع یک روز قبل از گزارش اولین مورد Omicron است. تعداد جمعیت جوجه کشی آلوده شده توسط سویه دلتا در این زمان را می توان با 𝐼{{0}} (𝑡)=𝑘1𝐸0 (𝑡 − 1) محاسبه کرد. مقدار اولیه 𝐿0 تعداد تجمعی افراد بازیابی شده از سویه های قبلی است. این افراد با ظهور سویه Omicron با سرعت معینی به حساسیت به سویه های Omicron تبدیل می شوند. یک نوع جدید (سویه Omicron) در روز بعد ظاهر می شود، بنابراین می دانیم که 𝐼𝑉=1 برای فردا، و همچنین می توانیم 𝐸𝑉 را برای امروز محاسبه کنیم. برای مقدار اولیه 𝑆1، در نظر می گیریم که کشورها از اولین مورد گزارش شده Omicron، یعنی 𝑆1=1 واکسیناسیون با واکسن های تقویت کننده سویه Omicron را شروع می کنند، یعنی زمانی که سویه Omicron ظاهر شد. مقدار اولیه D تعداد تجمعی مرگ و میر در هر کشور در آن روز است و 𝑁 کل جمعیت هر کشور است. مقادیر اولیه 𝑆𝑉، 𝐿𝑉، و 𝑆{10}} همگی 0 هستند زیرا توسط یک درایو کرنش جدید (کرنش Omicron) تولید می شوند، در حالی که کرنش جدید در حال حاضر وجود ندارد.

شکل 2. مقایسه نتایج مدل ما با داده های واقعی در مورد همه گیری در کره جنوبی. (الف) تناسب مدل را با موارد جدید روزانه نشان می دهد. (ب) تناسب مدل را با موارد تجمعی نشان می دهد. (ج) تناسب مدل را با نسبت سویه های Omicron و غیر Omicron نشان می دهد.

شکل 3. مقایسه نتایج مدل ما با داده های واقعی در مورد همه گیری در دانمارک. (الف) تناسب مدل را با موارد جدید روزانه نشان می دهد. (ب) تناسب مدل را با موارد تجمعی نشان می دهد. (ج) تناسب مدل را با نسبت سویه های Omicron و غیر Omicron نشان می دهد.

شکل 4. مقایسه نتایج مدل ما با داده های واقعی در مورد همه گیری در اسپانیا. (الف) تناسب مدل را با موارد جدید روزانه نشان می دهد. (ب) تناسب مدل را با موارد تجمعی نشان می دهد. (ج) تناسب مدل را با نسبت سویه های Omicron و غیر Omicron نشان می دهد.

3.2. برازش داده های واقعی از کره جنوبی، دانمارک و اسپانیا

نتایج شبیه سازی عددی برای سه کشور کره جنوبی، دانمارک و اسپانیا در شکل نشان داده شده است. 2،3،4. شبیه سازی ها شامل نسبت کل بیماران آلوده به سویه Omicron، موارد روزانه و همچنین موارد تجمعی است. نتایج نشان می‌دهد که مدل ما به خوبی با داده‌های گزارش‌شده واقعی مطابقت دارد، که دقت مدل را تأیید می‌کند. داده ها از GISAID، Our World In Data و Worldometer [53-55] به دست آمد. نقطه شروع زمانی برای شبیه سازی هر کشور از اولین مورد گزارش شده Omicron در آن کشور بود. تاریخ پایان شبیه سازی برای اسپانیا 1 می 2022 با مقیاس زمانی 155 روز بود. تاریخ پایان شبیه سازی برای کره جنوبی و دانمارک 3 ژوئیه 2022 با مقیاس زمانی 230 روز بود.

3.3. برازش داده های واقعی BA.4/5 در آفریقای جنوبی

BA.4/5 به سرعت جایگزین زیرمجموعه قبلی Omicron در آفریقای جنوبی شد و موج دیگری از شیوع را ایجاد کرد در حالی که سایر کشورها هنوز تحت سلطه BA.1، BA.2 بودند. ما داده های گزارش شده در آفریقای جنوبی را با مدل خود برای تخمین بار BA.4/5 در آفریقای جنوبی برازش دادیم. نتایج مناسب دقت مدل ما را تایید می کند. از منحنی شبیه‌سازی برای آفریقای جنوبی، می‌توانیم ببینیم که بدون تهاجم BA.4/5، اپیدمی در آفریقای جنوبی تا اواسط مارس 2022 تا حد زیادی تثبیت می‌شد. با این حال، BA.4/5 مدت زمان این بیماری را افزایش داد. اپیدمی در آفریقای جنوبی حدود 4 ماه بود و اپیدمی تا اواسط جولای تثبیت نشد. همانطور که در شکل 5(b) نشان داده شده است، نتایج شبیه سازی ما نشان می دهد که بدون تهاجم BA.4/5، اندازه نهایی اپیدمی آفریقای جنوبی حدود 3.7 میلیون بود، با این حال، ظهور BA.4/5 اندازه کل اپیدمی آفریقای جنوبی را به بیش از 4.1 میلیون نفر رساند. ما پیش بینی کردیم که BA.4/5 در نهایت باعث حدود 400،{25}} عفونت اضافی در آفریقای جنوبی می شود. همانطور که از شکل 5(c) مشاهده می شود، زمان صرف شده برای سویه Omicron برای جایگزینی سویه غیر Omicron سریع است، به طوری که توالی Omicron حدود 14 روز طول می کشد تا از 5٪ به 50٪ رشد کند که توسط پشتیبانی می شود. مطالعه الیوت و همکاران [56]. با این حال، توالی BA.5 از 5% به 50% در حدود 28 روز رسید.

شکل 5. مقایسه نتایج مدل ما با داده های واقعی در مورد همه گیری در آفریقای جنوبی. (الف) و (ب) به ترتیب تناسب مدل ما را برای موارد جدید روزانه و همچنین موارد تجمعی نشان می‌دهند. خط چین قرمز منحنی شبیه سازی شده اندازه نهایی را نشان می دهد که بدون تهاجم نوع جدید BA.4/5 حاصل می شد. خط جامد سبز تیره نشان دهنده باری است که بر آفریقای جنوبی ناشی از تهاجم BA.4/5 است. گونه. (ج) و (د) به ترتیب تکامل سویه Omicron و همچنین BA.4/5 را نشان می دهند. (برای تفسیر ارجاعات به رنگ در این افسانه شکل، خواننده به نسخه وب این مقاله مراجعه می کند.)

شکل 6. تأثیر توانایی انتقال نسبی و فرار ایمنی بر نتیجه رقابتی سویه ها. (الف)، (ب) و (ج) اندازه نهایی سویه 2 را به ترتیب در 10%، 50% و 90% ظرفیت فرار ایمنی نشان می‌دهند. نوار رنگ حدود 0% است، یعنی ناحیه بنفش نشان می دهد که سویه 2 شیوع پیدا نمی کند، به این معنی که برنده رقابت بین سویه ها سویه 1 است. مناطق دیگر نشان می دهد که سویه 2 برنده رقابت بین سویه ها است. .

4. عوامل مؤثر بر مزیت رقابتی بین سویه ها

4.1. تأثیر انتقال نسبی و توانایی فرار ایمنی بر روی یک سویه با مزیت رقابتی

برای بررسی تأثیر انتقال نسبی و توانایی فرار ایمنی بر نتیجه رقابت بین سویه‌ها، فقط باید تغییر اندازه نهایی سویه را با مزیت رقابتی ارزیابی کنیم (سویه 2). از شکل 6 (الف)، (ب) و (ج) می‌توانیم ببینیم که توانایی انتقال بالاتر است، هر چه اندازه نهایی ناشی از کرنش 2 بزرگتر باشد، یعنی مزیت رقابتی بیشتر است. با این حال، یک سویه با قابلیت انتقال بیشتر از سویه دیگر به این معنی نیست که در رقابت برنده خواهد شد، این به دلیل تعداد اولیه انباشته شده توسط سویه قبلی است. با این وجود، همانطور که سویه جدید توانایی فرار ایمنی خود را افزایش می دهد، توانایی انتقال مورد نیاز برای پیروزی در حال کاهش است. از (الف) تا (ج) در شکل 6، قسمت ارغوانی همچنان کاهش می‌یابد، به این معنی که صرف این واقعیت که یک سویه از نظر توانایی انتقال قوی‌تر از دیگری است، لزوماً به این معنی نیست که برنده خواهد شد زیرا سویه قبلی قبلاً وجود دارد. در یک اندازه معین در جمعیت سویه هایی با قابلیت انتقال نسبی بالاتر و توانایی فرار ایمنی بیشتر احتمال دارد که در رقابت پیروز شوند. علاوه بر این، همانطور که ظرفیت فرار ایمنی سویه های جدید متفاوت است، یک سویه جدید با فرار ایمنی بیشتر شانس بیشتری برای پیروزی در برابر سویه های قبلی تحت شرایط مشابه توانایی انتقال خواهد داشت.

شکل 7. تأثیر تفاوت در توانایی انتقال بر زمان تعویض کرنش. نقشه های حرارتی (الف)، (ب) و (ج) به ترتیب زمان لازم برای رسیدن یک کرنش به 5، 50 و 95 درصد توالی خود را در فرآیند جایگزینی سویه دیگر نشان می دهد. عدم جایگزینی به این معنی است که سویه جدید در طول فرآیند رقابت جایگزین نوع قبلی نخواهد شد.

شکل 8. تأثیر میزان از دست دادن ایمنی متقابل بر اندازه اضافی ناشی از سویه 2. اندازه اضافی تعداد عفونت های اضافه شده به تعداد اولیه بیماری ها را نشان می دهد. (الف)، (ب)، و (ج) تأثیر نرخ از دست دادن ایمنی متقابل را بر رقابت بین سویه‌ها نشان می‌دهد، یعنی اندازه اضافی شیوع ناشی از سویه 2، در سناریوی واقعی و همچنین در به ترتیب دو سناریوی احتمالی آینده سناریوی واقعیت: اندازه مصونیت متقاطع جزئی که پس از بهبودی از عفونت با هر دو سویه به دست می‌آید بسیار متفاوت است و محافظت به‌دست‌آمده برای مدت طولانی‌تری حفظ می‌شود. سناریوی آینده I: تفاوت در اندازه ایمنی متقابل جزئی به دست آمده پس از بهبودی از عفونت با هر دو سویه زیاد نیست و محافظت به دست آمده برای مدت طولانی تری حفظ می شود. سناریوی آینده دوم: تفاوت در اندازه ایمنی متقاطع جزئی به دست آمده پس از بهبودی از عفونت با دو سویه کم است، اما حفاظت به دست آمده برای مدت کوتاه تری حفظ می شود. سمت چپ خط چین سفید نشان می دهد که قطعه فرعی (b) بخشی از آن است.

4.2. تاثیر توانایی انتقال نسبی بر زمان جایگزینی بین سویه های رقیب

توانایی انتقال نسبی بر شدت رقابت بین سویه‌ها با تأثیرگذاری بر زمان جایگزینی بین سویه‌ها تأثیر می‌گذارد. شکل 7 نشان می دهد که قدرت توانایی انتقال نسبی زمان جایگزینی یک سویه را تعیین می کند، به عبارت دیگر، شدت رقابت بین دو سویه را تعیین می کند. با افزایش توانایی انتقال نسبی، زمان جایگزینی آنها به طور مداوم کاهش می یابد، به این معنی که یک سویه در رقابت قوی تر است. از سه نقشه حرارتی، می‌توانیم ببینیم که همه سویه‌ها در نهایت زمانی که توالی به 5 درصد می‌رسد، به سویه غالب تبدیل نمی‌شوند، در حالی که سویه‌هایی که به دنباله 50 درصد می‌رسند، در نهایت به دنباله‌ای 95 درصد می‌رسند، به این معنی که در نهایت جایگزین دیگری می‌شوند. به طور کلی فشار دهید این ممکن است دلیلی باشد که در واقعیت، برخی از گونه‌ها به‌طور زودگذر ظاهر می‌شوند، در حالی که برخی دیگر به‌طور فزاینده‌ای رشد می‌کنند تا به گونه‌های غالب تبدیل شوند.

4.3. تاثیر سطح ایمنی متقابل بر یک سویه با مزیت رقابتی

میزان از دست دادن ایمنی متقابل نیز عامل مهمی است که بر رقابت بین سویه ها تأثیر می گذارد. شکل 8 تأثیر سطوح ایمنی متقابل بر سویه 2 را از طریق مکانیسم رقابت بین سویه ها نشان می دهد. سطوح ایمنی متقابل احتمالی سویه های رقیب تحت سناریوهای مختلف هم در حال حاضر و هم در آینده نیز توسط ما ارزیابی شد. سناریوی واقعیت به این معنی است که در شرایط رقابتی بین سویه‌های Omicron و غیر Omicron، حفاظت ایجاد شده توسط عفونت قبلی در برابر سویه‌های Omicron کمتر است، اما محافظت در برابر سویه‌های دیگر پس از آلودگی با سویه‌های Omicron قوی است [32،36]. سناریوهای آینده محدوده ای از سطوح احتمالی ایمن سازی متقابل سویه های آینده را نشان می دهد.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

شکل 8(a) نشان می‌دهد که اندازه اضافی کرنش 2 با ❜2 افزایش می‌یابد و تقریباً به طور کامل توسط ❜2 مستقل از ❜1 تعیین می‌شود. دلیل این امر این است که در کوتاه مدت، افرادی که سابقه عفونت با سویه‌های دیگر را دارند، احتمالاً با سویه‌های Omicron مجدداً آلوده می‌شوند، در حالی که افرادی که از عفونت سویه Omicron بهبود می‌یابند، به سختی با سویه Omicron مجدداً آلوده می‌شوند که با واقعیت همخوانی دارد.

شکل 8 (ب) سناریوی اول را در آینده بلند مدت نشان می دهد، اگر سویه در حال ظهور ظرفیت فرار قوی تری نسبت به مصونیت طبیعی داشته باشد و مصونیت به دست آمده در همان مرتبه بزرگی باشد، چه توسط سویه های قبلی آلوده شده باشد یا توسط خود، پس اندازه اضافی این سویه با هر دو 𝜂1، 22 با هم تعیین می شود. دلیل این نتیجه ممکن است این باشد که افزایش مرتبه بزرگی 𝜂1 به این معنی است که افراد آلوده بیشتری از سویه 1 وارد می شوند و با بهبودی این افراد آلوده، دوباره مستعد سویه 2 می شوند. بنابراین 1 به طور غیرمستقیم تأثیر می گذارد. اندازه اضافی سویه 2. شکل 8(c) سناریوی دوم را در زمان طولانی پیش رو نشان می دهد، جایی که سویه جدید قوی ترین توانایی را برای فرار از حفاظت قبلی یا خودآلوده دارد. قابل توجه است، ما متوجه شدیم که شکل 8 (c) نتیجه کاملاً مخالف شکل 8 (a) را نشان می دهد، یعنی این پدیده جالب تلنگر که در آن فاکتور تعیین کننده اندازه اضافی کرنش 2 از ❜2 به ❜1 تغییر می کند. قسمت چپ خط چین سفید نیز نمودار فرعی شکل 8(b) است. دلیل این پدیده این است که تعداد بازیابی ها از سویه 1 بسیار کمتر از تعداد بازیابی های تولید شده توسط سویه 2 در شرایط طولانی مدت است، بنابراین تعداد بازیابی ها از سویه 1 که دوباره مستعد سویه 2 هستند بسیار محدود است. . علاوه بر این، به دلیل نرخ بازیابی بالای سویه 2، تأثیر سویه 1 بر اندازه کل سویه 2 در مراحل بعدی حداقل است. در مقابل، تعداد زیادی از افراد بهبود یافته از سویه 2 به دلیل توانایی فرار قوی آنها در برابر ایمنی طبیعی، مجدداً با سویه 2 آلوده می شوند.

شکل 9. مقایسه سطوح شیوع ناشی از نوع آینده و نوع قبلی SARS-CoV-2. (الف) اندازه، اوج و مدت شیوع ناشی از نوع آینده را در مقایسه با نوع Omicron نشان می دهد. ما مقادیر مختلفی از محافظت متقاطع ایمنی در برابر سویه جدید 𝜂2 را که پس از عفونت توسط سویه‌های قبلی به دست می‌آید و مقادیر متفاوتی از توانایی انتقال نسبی ❛1 سویه جدید و همچنین زمان‌های مختلف برای ظهور سویه جدید در نظر گرفتیم. تهاجم دیرهنگام نشان می دهد که سویه جدید در اواخر انتقال سویه های Omicron و با تاخیر 150 روزه از سایر شرایط انتقال ظاهر می شود. (ب) نسبت اندازه نهایی شیوع ناشی از سویه Omicron و سویه جدید را نشان می دهد. مقیاس ایمنی نسبت جمعیت با سابقه عفونت و محافظت متقابل در برابر سویه جدید را نشان می دهد. 𝜂2 شدت ایمن سازی متقابل است. (ج) اثر زمان تهاجم سویه جدید، قدرت ایمنی متقابل و توانایی انتقال نسبی را بر زمان جایگزینی سویه نشان می‌دهد، جایی که تهاجم زودهنگام، تهاجم میان‌مدت و تهاجم دیررس نشان‌دهنده تهاجم یک جدید است. کرنش به ترتیب در 20، 90 و 170 روز پس از شروع انتقال سویه قبلی، در عین حال نشان دهنده تهاجم سویه جدید در ابتدای انتقال، حوالی اوج و در پایان آخرین شیوع است. (د) تأثیر زمان ظهور یک نوع رقیب جدید و توانایی انتقال نسبی آن را بر دینامیک انتقال سویه قبلی نشان می‌دهد.

5. تأثیر رقابت بین سویه ها بر دینامیک انتقال SARS-CoV{2}}

5.1. مقایسه سطوح شیوع ناشی از انواع رقیب قدیمی و جدید

سویه های Omicron پایان تکامل سویه نخواهند بود. ما انواع نگرانی (VOCs) را شبیه سازی کردیم که احتمالاً در آینده با توانایی انتقال بیشتر و همچنین فرار ایمنی ظاهر می شوند. ما آن را با سویه Omicron از نظر اندازه، اوج و مدت زمان شیوع مقایسه کردیم. علاوه بر این، ما تفاوت در زمان مورد نیاز برای سویه جدید و سویه Omicron را برای جایگزینی سویه قبلی مقایسه کردیم. مشخص شد که قدرت ایمنی متقابل و زمان ظهور انواع جدید به طور قابل توجهی بر پویایی انتقال SARS-CoV-2 و نتیجه رقابت سویه تأثیر می گذارد. در شکل 9(a)، زمانی که 𝜂2=0 به معنای مصونیت دائمی نسبت به سویه جدید پس از عفونت با سویه Omicron به دست می آید، بنابراین، اندازه شیوع سویه جدید در این سناریو حداقل است. با افزایش 𝜂2، اندازه شیوع، اوج و مدت سویه جدید به طور مداوم افزایش می یابد. توانایی انتقال نسبی به طور مشابه تأثیر قابل توجهی بر اندازه نهایی و پیک ایجاد شده توسط سویه جدید دارد، با این حال، به دلیل سرعت شیوع سریع، مدت شیوع با افزایش 𝛽1 کاهش می یابد. علاوه بر این، زمان حمله یک سویه جدید تأثیر قابل توجهی بر پویایی گسترش شیوع دارد. هنگامی که یک سویه جدید در اواخر انتقال Omicron حمله می کند، اندازه و اوج شیوع ناشی از آن به طور قابل توجهی کوچکتر از زمانی است که در ابتدای انتقال حمله می کند. مشاهده می شود که وقتی سویه جدید در ابتدای انتقال Omicron نفوذ می کند، تحت شرایط 𝜂2=103، 𝛽1=2𝛽، اندازه شیوع آن بزرگتر از اندازه شیوع خواهد بود شیوع ناشی از موج قبلی Omicron. وقتی 𝜂2 به 3 × 10-4 کاهش می یابد، اندازه شیوع ناشی از آن کمتر از اندازه شیوع ناشی از سویه Omicron است. شکل 9(b) نسبت اندازه شیوع قبلی را به اندازه شیوع بعدی ناشی از سویه جدید نشان می دهد. مقیاس ایمنی نشان دهنده نسبت جمعیت با سابقه گونه های قبلی عفونت است، 𝜂2 نشان دهنده محافظت متقابل ایمنی در برابر سویه جدید به دست آمده پس از آلوده شدن به سویه قبلی است. با افزایش 𝜂2، سویه جدید باعث شیوع فزاینده‌ای بزرگ‌تر می‌شود، اما تنها زمانی که مقیاس ایمنی از 40 درصد بیشتر شود، اندازه شیوع سویه جدید از سویه‌های قبلی بیشتر شود.

شکل 10. رتبه بندی اندازه شیوع نهایی کشورهای تحت انتقال رایگان نوع جدید. مقیاس ایمنی نشان دهنده نسبت جمعیتی در هر کشور است که پس از عفونت قبلی از ایمنی متقابل برخوردار شده اند و اندازه نهایی نسبت عفونت های نهایی ناشی از انتقال رایگان نوع جدید در این کشور است. اندازه حباب ها نشان دهنده اندازه نسبی اندازه نهایی در هر کشور است. این رتبه‌بندی نشان‌دهنده حساسیت یک کشور به یک نوع جدید است، و از بالا به پایین نشان‌دهنده رتبه‌بندی از پایین‌ترین به بالاترین است، جایی که حمله یک نوع جدید باعث بزرگ‌ترین اندازه عفونت در چین و کوچک‌ترین اندازه عفونت در دانمارک خواهد شد.

شکل 9(c) اثرات زمان تهاجم سویه جدید، قدرت ایمنی متقابل، و اثر انتقال نسبی بر زمان جایگزینی سویه را نشان می دهد. سه خط ثابت نشان می دهد که فقط زمان ظهور سویه جدید متفاوت است، همه شرایط دیگر برابر هستند. سویه جدید در پایان مرحله انتقال سویه قبلی ظاهر می شود. این به سرعت جایگزین سویه قبلی می شود زیرا در این زمان توالی های کمتری از سویه قبلی وجود دارد. برای سویه های قبلی مانند Delta، Omicron و غیره، سویه جدید در مراحل بعدی انتقال آنها ظاهر می شود، بنابراین زمان جایگزینی نسبتاً کوتاه است. هنگامی که یک سویه جدید در مرحله اولیه یا میانی انتقال سویه قبلی ظاهر می شود، به دلیل اثر رقابتی قوی سویه قبلی، زمان بیشتری طول می کشد تا سویه جدید به دنباله های 5 درصد برسد. در مقایسه با ظهور سویه جدید در دوره میانی انتقال سویه قبلی (دوره اوج)، ظهور سویه جدید در دوره اولیه انتقال سویه قبلی (تهاجم اولیه) با سرعت بیشتری به 50 درصد توالی خواهد رسید. با توجه به اینکه در سناریوی تهاجم اولیه، توالی سویه قبلی در دوره افزایشی است و پایه به اندازه کافی بزرگ نیست. با این حال، در سناریوی تهاجم میان‌مدت، سرعت رشد توالی سویه جدید کاهش می‌یابد، زیرا در این مرحله تعداد توالی‌های سویه قبلی به اوج خود می‌رسد و دارای حداکثر پایه است. سویه قبلی بیشترین رقابت را با سویه جدید در این دوره دارد.

شکل 9(d) اثر تهاجم سویه رقیب را بر سویه قبلی نشان می دهد. همانطور که مشاهده می شود، وقتی 𝛽1 از 1.5 𝛽 به 2 𝛽 افزایش یافت، تأثیر قابل توجهی بر اندازه شیوع سویه قبلی داشت. نقطه ظهور کرنش جدید نیز به دلیل رقابت آنها، به طور قابل توجهی بر دینامیک انتقال سویه قبلی تأثیر می گذارد. تهاجم دیررس در نظر گرفته نشد زیرا روی سویه قبلی تأثیری نداشت. مشاهده می شود که زمانی که بین سویه ها رقابت وجود نداشت، مدت زمان کرنش قبلی طولانی ترین بود. هنگامی که بین سویه ها رقابت وجود داشت، هر چه سویه جدید زودتر ظاهر شود، مدت زمان سویه قبلی کوتاهتر خواهد بود. تهاجم سویه جدید به طور قابل توجهی بر مدت زمان و همچنین اوج و اندازه شیوع سویه قبلی تأثیر می گذارد. این یک راهنمای برای کنترل شیوع بیماری در آینده با مداخله با یکی از سویه های رقیب ارائه می دهد.

5.2. رتبه بندی حساسیت کشورهای مختلف به انواع آینده 

حساسیت 9 کشور به نوع آینده در این بخش شبیه سازی شده است. ما فرض کردیم که تنها عفونت‌های سویه‌های Omicron از شیوع قبلی، محافظت متقابل در برابر نوع جدید را به دست می‌آورند. عفونت های قبلی به دلیل فاصله زمانی طولانی و فرار ایمنی قوی از نوع جدید، در برابر نوع جدید محافظت نمی کنند. علاوه بر این، حفاظت از جمعیت آلوده برای هر کشور یکسان است. شکل 1{6}} رتبه بندی حساسیت آنها را نشان می دهد. ما دریافتیم که اندازه نهایی نوع جدید در یک کشور با مقیاس ایمنی متقابل قبلی همبستگی منفی دارد. این به این دلیل است که افراد آلوده به دلیل مصونیت متقابل، بخشی از محافظت در برابر نوع جدید را به دست خواهند آورد، بنابراین اندازه نهایی انواع آینده ایجاد شده در این کشور به شدت با تعداد افراد آلوده در آخرین موج شیوع بیماری مرتبط است. رتبه اول چین به این معنی است که نسبت به تهاجم بعدی یک نوع جدید حساس ترین است، که اگر اجازه انتشار آزادانه داشته باشد، عواقب جدی خواهد داشت. آخرین رتبه در دانمارک به این معنی است که اگر یک نوع جدید در دانمارک ظاهر شود، در مقایسه با سایر کشورها اندازه بزرگی ایجاد نخواهد کرد. دلیل این تفاوت بزرگ بین کشورها به دلیل تفاوت در مقیاس ایمن سازی متقاطع قبلی است، به طوری که دانمارک درصد زیادی از جمعیت مبتلا به سویه Omicron را در دوره Omicron داشت، بنابراین ایمن سازی متقاطع زیادی داشت. مقیاس با این حال، در چین، تنها 0.03٪ از جمعیت، به دلیل کنترل دقیق تر، محافظت متقاطع توسط سویه Omicron را داشتند. این نتیجه راهنمایی برای اجرای مداخلات غیردارویی آینده ما (NPIs) و سایر اقدامات است. کشورهایی که نسبت به یک نوع جدید حساس تر هستند، باید NPI های قوی تری در مقایسه با کشورهایی که حساس نیستند اعمال کنند.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

5.3. دو سناریوی آینده ناشی از رقابت بین سویه ها

5.3.1. شیوع مکرر سویه های omicron ناشی از ایمنی غیر دائمی

شیوع مکرر همان دودمان به دلیل از دست دادن ایمنی ایجاد می شود. نمودارهای شکل 11(a) و (b) نشان می‌دهند که ظهور طغیان‌های مکرر به دلیل مقدار 𝜂1 است. ما می توانیم ببینیم که وقتی ❜1 < 6❑ − 4، شیوع مکرر رخ نخواهد داد. ناحیه آبی نشان دهنده شیوع مکرر سویه Omicron در یک سناریوی واقعی است، محدوده 𝜂1 با دوره کرنش Omicron سازگار است. ناحیه سفید برای یک سویه آینده با توانایی قوی تر برای فرار در برابر ایمنی طبیعی است. بنابراین دارای 𝜂1 بالاتر است. اندازه و اوج شیوع مکرر رابطه خطی با 1 را در این ناحیه نشان داد. شکل 11(c) اثر 𝜂1 و 22 را بر شیوع مکرر سویه نشان می دهد. در 𝜂2=0، به این معنی است که آلوده شده توسط سویه قبلی، ایمنی کامل نسبت به سویه جدید به دست می‌آورد، در این مرحله عفونت مکرر سویه جدید کاملاً از کاهش ایمنی آن ناشی می‌شود. با این حال، با افزایش 𝜂2، عفونت‌های مکرر سویه جدید را به میزان کمتری تحت تأثیر قرار می‌دهد، اما به دلیل محدود بودن تعداد افراد آلوده سویه قبلی، عفونت‌های مکرر سویه جدید عمدتاً از محو شدن ایمنی خود نشات می‌گیرد. برای یک دوره طولانی تر، در آن نقطه، شکل 11 (c) همان معنای شکل 11 (a) را نشان می دهد. شکل 11(d) فاصله زمانی بین شیوع مجدد و شیوع قبلی را نشان می دهد. زمان شیوع به فاصله زمانی از زمانی که مورد گزارش شده اولیه این سویه در دسترس بود اشاره دارد. ناحیه قرمز تیره، یعنی زمانی که ❜1 < 6❑ − 4 باشد، نشان می‌دهد که این سویه شیوع مکرر نخواهد داشت. زمانی که 𝜂1 از آستانه شیوع بیشتر باشد، با افزایش 𝜂1، فاصله زمانی شیوع کاهش می یابد. نتایج شبیه سازی در شکل 12 امکان شیوع مکرر بدون تهاجم سویه جدید را نشان می دهد. ما دریافتیم که در عفونت‌های مکرر با دودمان یکسان که سویه به طور مکرر اتفاق می‌افتد، روند دوره‌ای شیوع در یک دوره طولانی‌تر وجود دارد. با افزایش 𝜂1، با حفاظت ایمنی ثابت، یعنی با کاهش مدت زمان محافظت ایمنی، که منجر به دوره عود کوتاه‌تر برای سویه‌های مکرر می‌شود، و تناوب با میزان از دست دادن ایمنی متقاطع مرتبط است. شکل 12(a) یک سناریوی واقع بینانه از مدت زمان حفاظت ایمنی تحت دوره Omicron فعلی را نشان می دهد [35،57]. دوره کوتاه شیوع مکرر و اندازه بزرگتر هر شیوع در شرایط ایمن سازی کوتاه مدت قابل مشاهده است. شکل 12(ب) بیشتر تناوب شیوع های مکرر را در تمامی زمان های حفاظت ایمنی احتمالی و توانایی محافظت ایمنی 𝜓 نشان می دهد که به طور قابل توجهی تحت تأثیر 1 و غیر حساس به 2 است و دلایل این نتیجه را در توضیح ذکر می کنیم. شکل 11.

شکل 11. شرایط آستانه برای طغیان مکرر از یک اصل و نسب و عوامل مؤثر بر آنها. نمودارهای فرعی (a)، (b) نشان دهنده اثر نرخ از دست دادن ایمنی متقابل بر اندازه نهایی شیوع شیوع مکرر همان دودمان است، که در آن 𝜂1=6𝑒 - 4 شرط آستانه برای این بیماری است. شیوع مکرر همان دودمان پرکننده آبی محدوده مقادیر 𝜂1 را برای مرحله Omicron فعلی نشان می دهد، در این صورت شیوع مکرر سویه های Omicron به اندازه نهایی منجر می شود. پرکننده سفید سناریوی احتمالی شیوع مکرر در سویه های آینده را نشان می دهد. (ج)، (د) تأثیر نرخ از دست دادن ایمنی را بر اندازه نهایی شیوع و زمان بندی خاص شیوع مکرر از همان دودمان نشان می دهد. عدم احیای مجدد نشان دهنده این است که همان نژاد دودمان دوباره احیا نخواهد شد. (برای تفسیر ارجاعات به رنگ در این افسانه شکل، خواننده به نسخه وب این مقاله مراجعه می کند.)

شکل 12. تناوب شیوع های مکرر از همان دودمان در مدت زمان طولانی. سه منحنی در طرح فرعی (الف) نشان‌دهنده تناوب شیوع‌های مکرر تحت ایمن‌سازی کوتاه‌مدت است (𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠، 𝑖.𝑒. 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠، 𝑖.𝑒. 𝑒𝑑 𝑙𝑖𝑛𝑒.) و بلند مدت ایمن سازی (𝑇=90 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠، 𝑖.𝑒. 𝑔 نمودار فرعی (ب) تأثیر میزان از دست دادن ایمنی (هم حفاظت 𝜓 و هم مدت زمان ایمن سازی) را بر تناوب شیوع های مکرر نشان می دهد. عدم وجود نشان می دهد که شیوع مکرر از همان دودمان وجود نخواهد داشت.

شکل 13. تأثیر میزان از دست دادن ایمنی متقابل بر شیوع مجدد سویه قبلی. (الف) تأثیر نرخ از دست دادن ایمنی متقابل را بر اندازه نهایی شیوع مجدد از سویه های قبلی نشان می دهد. (ب) اثر نرخ از دست دادن ایمنی متقابل را بر بازه زمانی تجدید حیات سویه های قبلی نشان می دهد. عدم احیاء نشان دهنده سویه قبلی است که دوباره احیا نمی شود.

5.3.2. تجدید حیات دودمان قبلی به دلیل ایمن سازی جزئی

در شرایطی که 𝛼1 نزدیک به 0 باشد، به این معنی که مزیت رقابتی دو سویه به توانایی فرار از مصونیت نسبت به واکسن مربوط نیست، می‌توانیم ببینیم که شرایط آستانه‌ای که دودمان قبلی برای آن باز می‌گردد. - شیوع با 𝜂1 تقریباً 2e-3 در شکل 13 است. علاوه بر این، زمانی که 𝜂2 در یک محدوده حداقلی قرار دارد، تجدید حیات دودمان قبلی تحت تأثیر قرار می گیرد زیرا 2 تنها تأثیر کوتاه مدتی بر دودمان قبلی دارد. هنگامی که 𝜂2 در بقیه محدوده باشد، اندازه نهایی شیوع مکرر با افزایش 𝜂1 افزایش می یابد. زمان تجدید حیات به عنوان فاصله زمانی از 1 اوت 2022 تا تاریخ آینده تعریف می شود. نتایج شبیه‌سازی‌های ما نشان می‌دهد که دودمان قبلی (سویه دلتا) پس از ۲۵۰ روز که 𝜂۱ به اندازه کافی بزرگ است دوباره احیا می‌شود. در زیر آستانه، شرایط شیوع مجدد دودمان قبلی رخ نخواهد داد. تمام احتمالات مقادیر 𝜂1 با هدف بینش بهتر در مورد پویایی انتقال بیماری همه گیر آینده بررسی می شود.

6. نتیجه گیری و بحث 

ما یک مدل اپیدمی در انتقال همزمان سویه‌ها برای رسمی کردن رقابت بین سویه‌های رقیب SARS-CoV-2 پیشنهاد کردیم. این به طور دقیق با روندهای اپیدمی بلندمدت در هفت کشور، از جمله کره جنوبی، دانمارک، اسپانیا و آفریقای جنوبی، و همچنین روند انواع مختلف مطابقت دارد. در مقایسه با مدل‌های انتقال سنتی مانند مدل‌های SEIR و تکنیک‌های یادگیری عمیق، مزایای قابل‌توجهی در پیش‌بینی سری‌های زمانی بلندمدت نشان می‌دهد. نتایج در پیوست A.4 نشان داده شده است. مزیت رقابتی VOC در حال حاضر و عوامل مؤثر بر مزیت رقابتی در بین سویه‌ها توسط مدل ما اندازه‌گیری شد. از طریق مکانیسم رقابتی بین سویه‌ها، این عوامل تأثیر قابل‌توجهی بر پویایی انتقال SARS-CoV{7}} در آینده دارند. در اینجا دو پدیده بالقوه آینده سویه‌های SARS-CoV-2 توسط مدل ما ثبت شده است. آنها به ترتیب تهاجم سویه جدید و تجدید حیات سویه قبلی هستند. در پدیده اول، تفاوت در سطح ایمنی متقاطع و زمان تهاجم سویه آینده منجر به تفاوت های زیادی در اندازه، اوج و مدت سویه آینده و همچنین زمان جایگزینی رقابتی خواهد شد. علاوه بر این، نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که برای تهاجم در آینده یک سویه جدید، که اجازه انتشار آزادانه آن را می‌دهد، ممکن است به بزرگترین اندازه عفونت در چین و کوچک‌ترین آن در دانمارک به دلیل تفاوت زیاد در مقیاس ایمن‌سازی متقابل قبلی بین دو کشور این یافته ممکن است به هدایت اجرای NPI های آینده کمک کند، به عنوان مثال، NPI ها ممکن است در کشورهایی که مستعد ابتلا به سویه های جدید نیستند، کاهش یابد. در پدیده دوم، تجدید حیات همان دودمان و دودمان متفاوت توسط مدل ما مشاهده شد. برای احیای همان دودمان، احتمالاً SARS-CoV{13}} وارد گردش عادی می شود. دوره چرخه بستگی به مدت زمان ایمن سازی دارد. علاوه بر این، شرایط آستانه به دست آمده از شبیه سازی های عددی و سپس، پدیده های انتقال فاز مشاهده شده در بخش 5.3.1 کمی سازی شده است. برای احیای دودمان مختلف، احیای نوع قبلی مانند نوع دلتا احتمالاً در آینده رخ خواهد داد اگر دیگر گونه های جدید ظاهر نشوند. به طور مشابه، شرایط آستانه برای احیای مجدد سویه قبلی و زمان احتمالی وقوع در بخش 5.3.2 ارزیابی شد. نتایج شبیه‌سازی دو پدیده نه تنها در درک پیامدهای تهاجم نوع جدید و همچنین در انتخاب NPIهای بهتر به ما کمک می‌کند، بلکه به ما در تعیین دینامیک انتقال آینده SARS-CoV کمک می‌کند{21}}

فواید سیستانچ - تقویت سیستم ایمنی

نشان داده شده است که ظهور دوره‌ای شیوع بیماری به دلیل از دست دادن ایمنی متقابل در ویروس کرونای انسانی وجود دارد [58،59]. با این حال، سطح ایمنی متقابل سویه‌های SARS-CoV-2 به طور قابل‌توجهی با ایمنی متقابل قبلی کروناویروس متفاوت است [32،60]. بنابراین، ما یک توصیف بسیار جامع از سطح ایمنی متقابل در بین سویه‌های SARS-CoV{11}} انجام دادیم و سطح احتمالی آینده ایمنی متقابل را در شبیه‌سازی‌های خود در نظر گرفتیم. اگرچه این سناریو در بین سویه‌های SARS-CoV مشاهده نشده است، اما در برخی مطالعات از طریق شبیه‌سازی نیز مشاهده شده است [61،62]. با این وجود، پدیده تجدید حیات دودمان مختلف قبلی هرگز در مطالعات مدل‌سازی SARS-CoV{18}} مشاهده نشده است. دلیل اینکه این پدیده در واقعیت رخ نداده است، ممکن است این باشد که ظهور یک نوع جدید از تجدید حیات دودمان های مختلف قبلی جلوگیری می کند. ما در یک دوره پس از اپیدمی هستیم که در آن انواع SARS-CoV-2 هنوز برای زنده ماندن تکامل یافته اند. درست زمانی که در مورد سرعت تکامل آن هوشیار بودیم، نادیده گرفتیم که با تکامل انواع SARS-CoV-2، میزان بیماری‌زایی و مرگ‌ومیر آن در مقایسه با سویه‌های قبلی به سطوح پایین‌تری رسید. ما باید دیدگاه دیالکتیکی تری نسبت به تکامل گونه هایی داشته باشیم که توانایی انتقال و فرار ایمنی آنها را به ارتفاعات باورنکردنی افزایش داده اند، در حالی که تهدید آنها برای ما کاهش یافته است [63،64]. نتایج مدل ما برای شبیه‌سازی‌های آینده به ما بینشی می‌دهد که اگر گونه‌های رقیب بیشتری ظاهر نشوند، تجدید حیات سویه با بیماری‌زایی بالاتر، مانند سویه دلتا، ناامیدکننده‌تر خواهد بود. بنابراین، ظاهر زیرمجموعه های Omicron ممکن است مانع از تجدید حیات نوع قبلی شود.

مدل ما چندین محدودیت دارد. اولاً، ما ناهمگونی جمعیت را در نظر نمی گیریم. به عنوان مثال، تاثیر گروه بندی سنی بر دینامیک انتقال توسط مدل ما در نظر گرفته نشده است. بارنارد و همکاران در شبیه‌سازی پویایی میان‌مدت انتقال SARS-CoV{2}} در انگلستان در عصر Omicron، گروه‌های سنی را در نظر گرفتند [65]. این توجه می تواند مدل را به دنیای واقعی نزدیکتر کند. ثانیاً، برخی از پارامترها در فرم متغیر زمان یا عملکردی نیستند، که ممکن است برای رویدادهای شدید در طول زمان برازش طولانی، کمتر نشان داده شوند. سوم، ما تأثیر اقدامات مداخله غیردارویی بر رقابت بین سویه ها را در نظر نمی گیریم. چهارم، یافته‌های ما برای برخی پدیده‌ها از طریق نتایج شبیه‌سازی عددی به‌جای اثبات‌های ریاضی دقیق انجام می‌شود. به عنوان مثال، شرایط آستانه ای که برای احیای مجدد سویه های قبلی به دست آوردیم، به جای تحلیلی، به صورت عددی حل می شوند. در نهایت، ما فقط دو سویه رقیب غالب را در هر دوره از فرآیند انتقال رقابت سویه ها در نظر گرفتیم. با این حال، در دوران پس از اپیدمی، برخی از سویه‌های کمتر غالب دیگر نیز ممکن است بر کل فرآیند انتقال رقابتی تأثیر بگذارند، بنابراین ویژگی‌های اپیدمیولوژیک هر گونه باید با دقت بیشتری در کار آینده مدل‌سازی شود.

منابع

[1] Huang C، Wang Y، Li X، Ren L، Zhao J، Hu Y، و همکاران. ویژگی های بالینی بیماران مبتلا به کروناویروس جدید 2019 در ووهان چین. Lancet 2020; 395 (10223): 497–506.

[2] Haas EJ، Angulo FJ، McLaughlin JM، Anis E، Singer SR، Khan F، و همکاران. تأثیر و اثربخشی واکسن mRNA BNT162b2 در برابر عفونت‌های SARS-CoV-2 و موارد کووید-19، بستری شدن در بیمارستان و مرگ و میر در پی یک کمپین واکسیناسیون سراسری در اسرائیل: یک مطالعه مشاهده‌ای با استفاده از داده‌های نظارت ملی. Lancet 2021؛ 397 (10287): 1819-29.

[3] Abdool Karim SS، de Oliveira T. انواع جدید SARS-CoV-2 - پیامدهای بالینی، بهداشت عمومی و واکسن. N Engl J Med 2021؛ 384 (19): 1866-8.

[4] Mwenda M، Saasa N، Sinyange N، Busby G، Chipimo PJ، Hendry J، و همکاران. شناسایی سویه نوع B. 1.351 SARS-CoV-2-Zambia، دسامبر 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(8):280.

[5] هاروی دبلیو تی، کارابلی AM، جکسون بی، گوپتا RK، تامسون EC، هریسون EM، و همکاران. انواع SARS-CoV-2، جهش سنبله، و فرار ایمنی. Nat Rev Microbiol 2021؛ 19 (7): 409-24.

[6] Tegally H، Wilkinson E، Althaus CL، Giovanetti M، San JE، Giandhari J، و همکاران. جایگزینی سریع نوع بتا با واریانت دلتا در آفریقای جنوبی. 2021، MedRxiv، انتشارات آزمایشگاهی Cold Spring Harbor.

[7] Ren SY، Wang WB، Gao RD، Zhou AM. نوع Omicron (B. 1.1. 529) SARS-CoV-2: جهش، عفونت، انتقال، و مقاومت در برابر واکسن. World J Clin Cases 2022؛ 10(1):1.

[8] Kumar R، Murugan NA، Srivastava V. میل پیوندی بهبود یافته پروتئین اسپایک Omicron برای گیرنده آنزیم 2 تبدیل کننده آنژیوتانسین انسانی، کلید اصلی افزایش حدت آن است. Int J Mol Sci 2022; 23 (6): 3409.

[9] Willett BJ، Grove J، MacLean OA، Wilkie C، De Lorenzo G، Furnon W، و همکاران. SARS-CoV-2 Omicron یک نوع فرار ایمنی با مسیر ورود سلولی تغییر یافته است. Nat Microbiol 2022؛ 1-19.

[10] Zhang X، Wu S، Wu B، Yang Q، Chen A، Li Y و همکاران. SARS-CoV-2 سویه Omicron قابلیت‌های قوی برای فرار سیستم ایمنی و ورود ویروس از خود نشان می‌دهد. درمان هدفمند انتقال سیگنال 2021؛ 6 (1): 1-3.

[11] Tian D, Sun Y, Xu H, Ye Q. ظهور و ویژگی های همه گیر SARS-CoV بسیار جهش یافته-2 نوع Omicron. J Med Virol 2022؛ 94 (6): 2376-83.

[12] Cao Y، Yisimayi A، Jian F، Song W، Xiao T، Wang L، و همکاران. BA 2.12. 1، BA. 4 و BA. 5 آنتی بادی فرار ناشی از عفونت Omicron. طبیعت 2022؛ 1–3.

[13] Ai J، Wang X، He X، Zhao X، Zhang Y، Jiang Y، و همکاران. فرار آنتی بادی SARS-CoV-2 Omicron BA. 1، BA. 1.1، BA. 2 و BA. 3 فرعی. سلول میزبان میکروب 2022.

[14] Zhou Y، Zhi H، Teng Y. شیوع SARS-CoV-2 دودمان Omicron، فرار ایمنی، و اثربخشی واکسن. جی مد ویرول 2022.

[15] Wang Q، Guo Y، Iketani S، Nair MS، Li Z، Mohri H، و همکاران. فرار آنتی بادی توسط SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA. 2.12. 1، BA. 4، و BA. 5. طبیعت 2022؛ 1-3.

[16] Nuño M، Feng Z، Martcheva M، Castillo-Chavez C. دینامیک آنفولانزای دو سویه با جداسازی و ایمنی متقابل جزئی. SIAM J Appl Math 2005؛ 65 (3): 964-82.

[17] آلفورد MA، مان اس، آخوندصدق ن، هنکوک RE. رقابت بین سودوموناس آئروژینوزا و استافیلوکوکوس اورئوس وابسته به سیگنال دهی بین سلولی است و توسط سیستم دو جزئی NtrBC تنظیم می شود. Sci Rep 2022؛ 12 (1): 1-14.

[18] Qiao JQ، Li L. تجزیه و تحلیل بیماری های عفونی رقابتی با سویه های متعدد. فراکتال های Chaos Solitons 2017؛ 104:215-21.

[19] Gaudreault NN، Cool K، Trujillo JD، Morozov I، Meekins DA، McDowell C، و همکاران. حساسیت گوسفندان به عفونت همزمان تجربی با دودمان اجدادی SARS-CoV-2 و نوع آلفای آن. Emerg Microbes Infect 2022؛ 11 (1): 662-75.

[20] Popovic M. Strain wars 3: تفاوت در عفونت‌زایی و بیماری‌زایی بین سویه‌های دلتا و Omicron SARS-CoV{3}} را می‌توان با پارامترهای ترمودینامیکی و جنبشی پیوند و رشد توضیح داد. Microb Risk Anal 2022; 100217.

[21] Layton AT، Sadria M. درک پویایی متغیرهای نگرانی SARS-CoV-2 در انتاریو، کانادا: یک مطالعه مدل‌سازی. Sci Rep 2022؛ 12 (1): 1-16.

[22] Genné D، Rossel M، Sarr A، Battilotti F، Rais O، Rego RO، و همکاران. رقابت بین سویه های Borrelia afzelii در بافت میزبان و پیامدهای انتقال به کنه ISME J 2021؛ 15 (8): 2390-400.

[23] چن جی، وانگ آر، وی GW. بررسی مکانیسم‌های تکامل و انتقال SARS-CoV-2. 2021، arXiv.

[24] روحانی پی، پوشیدن HJ، Vasco DA، هوانگ Y، و همکاران. درک سیستم های چند پاتوژن میزبان: مدل سازی تعامل بین اکولوژی و ایمونولوژی در: اکولوژی بیماری های عفونی: اثرات اکوسیستم ها بر بیماری ها و بیماری ها بر اکوسیستم ها. انتشارات دانشگاه پرینستون پرینستون، نیوجرسی، ایالات متحده آمریکا; 2008، ص. 48-70.

[25] Zhan J، McDonald BA، و همکاران. معیارهای تجربی رقابت پاتوژن و تناسب نسبی Annu Rev Phytopathol 2013؛ 51 (1): 131-53.

[26] نیکبخش S، Mair C، Matthews L، Reeve R، Johnson PC، Thorburn F، و همکاران. تعاملات ویروس و ویروس بر پویایی جمعیت آنفولانزا و سرماخوردگی تأثیر می گذارد. Proc Natl Acad Sci 2019؛ 116 (52): 27142-50.

[27] Makau DN، Lycett S، Michalska-Smith M، Paploski IA، Cheeran MC-J، Craft ME، و همکاران. پویایی های اکولوژیکی و تکاملی ویروس های RNA چند سویه Nat Ecol Evol 2022؛ 1–9.

[28] Recker M، Pybus OG، Nee S، Gupta S. تولید شیوع آنفولانزا توسط شبکه ای از پاسخ های ایمنی میزبان در برابر مجموعه محدودی از انواع آنتی ژنی. Proc Natl Acad Sci 2007؛ 104 (18): 7711-6.

[29] Bhattacharyya S، Gesteland PH، Korgenski K، Bjørnstad ON، Adler FR. ایمنی متقابل بین سویه ها الگوی دینامیکی پارامیکسوویروس ها را توضیح می دهد. Proc Natl Acad Sci 2015؛ 112 (43): 13396-400.

[30] Andreasen V. اپیدمی در رقابت: مصونیت متقابل جزئی. Bull Math Biol 2018؛ 80 (11): 2957–77.

[31] پولیام جی آر، ون شالکویک سی، گووندر ان، فون گوتبرگ A، کوهن سی، گروم ام جی، و همکاران. افزایش خطر عفونت مجدد SARS-CoV-2 مرتبط با ظهور Omicron در آفریقای جنوبی. Science 2022;376(6593):eabn4947.

[32] Altarowneh HN، Chemaitelly H، Hasan MR، Ayoub HH، قاسم S، AlMukdad S، و همکاران. محافظت در برابر نوع Omicron از عفونت قبلی SARS-CoV-2. N Engl J Med 2022؛ 386 (13): 1288-90.

[33] Dejnirattisai W، Huo J، Zhou D، Zahradník J، Supasa P، Liu C، و همکاران. SARS-CoV- 2 Omicron-B. 1.1. 529 منجر به فرار گسترده از پاسخ های آنتی بادی خنثی کننده می شود. Cell 2022؛ 185 (3): 467-84.

[34] Reynolds CJ، Pade C، Gibbons JM، Otter AD، Lin KM، Muñoz Sandoval D، و همکاران. تقویت سیستم ایمنی توسط ب. 1.1. 529 (Omicron) به مواجهه قبلی با SARS-CoV-2 بستگی دارد. Science 2022;377(6603):eabq1841.

[35] Stegger M، Edslev SM، Sieber RN، Ingham AC، Ng KL، Tang M-HE، و همکاران. وقوع و اهمیت Omicron BA. 1 عفونت و به دنبال آن BA. 2 عفونت مجدد 2022، MedRxiv، انتشارات آزمایشگاهی Cold Spring Harbor.

[36] Rössler A، Knabl L، von Laer D، Kimpel J. نمایه خنثی سازی پس از بهبودی از SARS-CoV-2 عفونت Omicron. N Engl J Med 2022؛ 386 (18): 1764-6.

[37] نیومن من. اثرات آستانه برای دو پاتوژن در حال گسترش در یک شبکه Phys Rev Lett 2005;95(10):108701.

[38] Girvan M، Callaway DS، Newman ME، Strogatz SH. مدل ساده اپیدمی با جهش پاتوژن Phys Rev E 2002;65(3):031915.

[39] Poletto C، Meloni S، Van Meter A، Colizza V، Moreno Y، Vespignani A. مشخص کردن رقابت دو پاتوژن در محیط‌های ساختاری فضایی. Sci Rep 2015؛ 5 (1): 1-9.

[40] Barreiro N، Govezensky T، Ventura C، Núñez M، Bolcatto P، Barrio R. مدل‌سازی تعامل انواع SARS-CoV-2 در بریتانیا. Sci Rep 2022؛ 12 (1): 1-8.

[41] de León UA-P، Avila-Vales E، Huang Kl. مدل‌سازی پویایی COVID{4}} با استفاده از مدل دو سویه با واکسیناسیون. فراکتال های سالیتون آشوب 2022؛ 157:111927.

[42] Tchoumi S, Rwezaura H, Tchuenche J. Dynamic of a two-strains COVID-19 مدل با واکسیناسیون. نتایج فیزیک 2022؛ 105777.

[43] Ramos AM، Vela-Pérez M، Ferrández MR، Kubik A، Ivorra B. مدل‌سازی تاثیر انواع SARS-CoV-2 و واکسن‌ها بر گسترش COVID-19. Commun Nonlinear Sci Numer Simul 2021; 102:105937.

[44] Saad-Roy CM, Morris SE, Metcalf CJE, Mina MJ, Baker RE, Farrar J, et al. ملاحظات اپیدمیولوژیک و تکاملی رژیم‌های دوز واکسن SARS-CoV{3}}. علوم 2021؛ 372 (6540): 363-70.

[45] Hamill V، Noll L، Lu N، Tsui WNT، Porter EP، Gray M، و همکاران. شناسایی مولکولی سویه‌های SARS-CoV-2 و تمایز سویه‌های واریانت دلتا. Transbound Emerg Dis 2021.

[46] اسلام ام.ر.، حسین م.ج. تشخیص نوع SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529) وحشت را در بین مردم در سراسر جهان ایجاد کرده است: در حال حاضر چه باید بکنیم؟ J Med Virol 2022؛ 94 (5): 1768-9.

[47] اندروز ان، استو جی، کرسبوم اف، توفا اس، ریکارد تی، گالاگر ای، و همکاران. اثربخشی واکسن کووید{1}} در برابر نوع Omicron (B. 1.1. 529). N Engl J Med 2022؛ 386 (16): 1532-46.

[48] ​​Altarawneh HN، Chemaitelly H، Ayoub H، Tang P، Hasan MR، Yassine HM، و همکاران. اثر عفونت قبلی، واکسیناسیون، و ایمنی ترکیبی در برابر BA علامت دار. 1 و BA. 2 عفونت Omicron و کووید شدید-19 در قطر. 2022، MedRxiv، انتشارات آزمایشگاهی Cold Spring Harbor.

[49] Lapointe HR، Mwimanzi F، Cheung PK، Sang Y، Yaseen F، Kalikawe R، و همکاران. عفونت سریال با SARS-CoV-2 Omicron BA. 1 و BA. 2 پس از واکسیناسیون سه دوز کووید-19. 2022، MedRxiv، انتشارات آزمایشگاهی Cold Spring Harbor.

[50] Grant R، Charmet T، Schaeffer L، Galmiche S، Madec Y، Von Platen C، و همکاران. تأثیر واریانت دلتای SARS-CoV-2 بر جوجه کشی، تنظیمات انتقال و اثربخشی واکسن: نتایج یک مطالعه مورد شاهدی سراسری در فرانسه. Lancet Regional Health-Europe 2022؛ 13:100278.

[51] Tanaka H، Ogata T، Shibata T، Nagai H، Takahashi Y، Kinoshita M، و همکاران. دوره کمون کوتاه‌تر در میان موارد کووید-19 با BA. 1 نوع Omicron. Int J Environ Res Health عمومی 2022؛ 19 (10): 6330.

[52] Del Águila-Mejía J, Wallmann R, Calvo-Montes J, Rodríguez-Lozano J, Valle Madrazo T, Aginagalde-Llorente A. نرخ حمله ثانویه, دوره های انتقال و نهفتگی و فاصله سریال SARS-CoV{6 }} نوع Omicron، اسپانیا. Emerg Infect Diseases 2022؛ 28(6):1224.

[53] GISAID. ردیابی انواع. 2022، https://gisaid.org/. [دسترسی در 1 آوریل 2022].

[54] داده OWI. موارد. 2022، https://ourworldindata.org/covid-cases. [دسترسی در 1 آوریل 2022].

[55] جهان سنج. همه‌گیری کروناویروس COVID{1}. 2022، https://www. worldometers.info/coronavirus/. [دسترسی در 1 آوریل 2022].

[56] Elliott P، Eales O، Steyn N، Tang D، Bodinier B، Wang H، و همکاران. قله های دوقلو: Omicron SARS-CoV-2 BA. 1 و BA. 2 اپیدمی در انگلیس Science 2022;eabq4411.

[57] Kubale J، Gleason C، Carreño JM، Srivastava K، Gordon A، Krammer F، و همکاران. SARS-CoV{2}} طول عمر آنتی بادی متصل شونده به سنبله و محافظت در برابر عفونت مجدد با انواع مشابه SARS-CoV-2. 2022، MedRxiv، انتشارات آزمایشگاهی Cold Spring Harbor.

[58] Killerby ME، Biggs HM، Haynes A، Dahl RM، Mustaquim D، Gerber SI، و همکاران. گردش ویروس کرونای انسانی در ایالات متحده 2014-2017. جی کلین ویرول 2018؛ 101:52-6.

[59] Callow K, Parry H, Sergeant M, Tyrrell D. دوره زمانی پاسخ ایمنی به عفونت تجربی ویروس کرونا در انسان. Epidemiol Infect 1990؛ 105 (2): 435-46.

[60] Chan KH، Chan JF-W، Tse H، Chen H، Lau CC-Y، Cai JP، و همکاران. آنتی‌بادی‌های واکنش متقاطع در سرم‌های بیماران SARS در حال نقاهت در برابر ویروس جدید ویروس کرونای انسانی EMC (2012) با هر دو آزمایش آنتی‌بادی ایمونوفلورسانس و خنثی‌کننده. J Infect 2013؛ 67 (2): 130-40.

[61] Kissler SM، Tedijanto C، Goldstein E، Grad YH، Lipsitch M. پیش‌بینی دینامیک انتقال SARS-CoV-2 در دوره پس از همه‌گیری. Science 2020; 368(6493):860–8.

[62] Cohen LE، Spiro DJ، Viboud C. پیش‌بینی انتقال SARS-CoV-2 از همه‌گیری به آندمیک: ملاحظات اپیدمیولوژیک و ایمنی‌شناسی. PLoS Pathog 2022;18(6):e1010591.

[63] Alizon S, Hurford A, Mideo N, Van Baalen M. تکامل بیماریزا و فرضیه مبادله: تاریخچه، وضعیت فعلی امور و آینده. J Evol Biol 2009؛ 22 (2): 245-59.

[64] Fan Y، Li X، Zhang L، Wan S، Zhang L، Zhou F. SARS-CoV-2 نوع Omicron: پیشرفت اخیر و چشم اندازهای آینده. درمان هدف انتقال سیگنال 2022؛ 7 (1): 1-11.

[65] Barnard RC، Davies NG، Jit M، Edmunds WJ. مدل‌سازی پویایی میان‌مدت انتقال SARS-CoV{3}} در انگلستان در دوره Omicron. Nature Commun 2022؛ 13 (1): 1-15.