خطاهای ارثی و اکتسابی نوع I ایمنی اینترفرون مستعد ابتلا به کووید{0}} و سندرم التهابی چند سیستمی در کودکان

از زمان آغاز همه‌گیری سندرم حاد تنفسی کرونا 2 (SARS-CoV-2)/بیماری کروناویروس 2019 COVID- 19)، تلاش‌های جهانی توالی‌یابی در زمینه خطاهای ذاتی ایمنی منجر شده است. به‌ویژه با تحقیقات قبلی روی آنفولانزای تهدیدکننده زندگی، نشان داده‌اند که خطاهای ذاتی شناخته شده و جدید که بر ایمنی اینترفرون نوع I تأثیر می‌گذارد، در 5 درصد موارد زمینه ساز بحرانی COVID-19 است. علاوه بر این، اتوآنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده علیه اینترفرون‌های نوع I در 20 درصد از بیماران مبتلا به کووید بحرانی که بالای 80 سال سن دارند و 20 درصد موارد کشنده، با شیوع بالاتر در مردان و افراد مسن‌تر شناسایی شده است. 70 سال. همچنین، خطاهای مادرزادی که تنظیم پاسخ اینترفرون نوع I و تخریب RNA را مختل می کند به عنوان علل سندرم التهابی چند سیستمی در کودکان، یک وضعیت بیش التهابی تهدید کننده زندگی که عفونت اولیه SARS-CoV{15}} را در کودکان و نوجوانان پیچیده می کند، پیدا شده است. بزرگسالان درک بهتر این مکانیسم‌های ایمونولوژیک می‌تواند به طراحی درمان‌هایی برای کووید{16} شدید، سندرم التهابی چند سیستمی در کودکان، کووید طولانی مدت و عصبی-COVID کمک کند. (J Allergy Clin Immunol 2023; 151:{20}}.)

مزایای مکمل سیستانچ-چگونه سیستم ایمنی بدن را تقویت کنیم

کلمات کلیدی: کووید-19، SARS-CoV-2، سندرم التهابی چند سیستمی در کودکان، اینترفرون نوع یک

در 2019 دسامبر، کروناویروس سندرم تنفسی حاد شدید کروناویروس 2 (SARS-CoV-2) به عنوان یک پاتوژن انسانی جدید که باعث بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) می‌شود، ظهور کرد، عفونتی که مشخص می‌شود. توسط پنومونی و نارسایی حاد تنفسی در بخش قابل توجهی از موارد (5%-15%).1-3 مانند سایر ویروس‌های تنفسی، SARS-CoV{10}} وارد سلول‌های اپیتلیال تنفسی می‌شود و عمدتاً توسط اتصال به گیرنده آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) که در آن تکثیر می شود. سپس می تواند به سایر اندام ها، عمدتاً از طریق یک فاز ویرمی، گسترش یابد. تشخیص اجزای ویروسی از طریق گیرنده‌های تشخیص الگو (شامل گیرنده‌های شبه Toll [TLRs]، گیرنده‌های مشابه ژن القایی با رتینوئیک اسید [RIG-I] و دامنه الیگومریزاسیون متصل شونده به نوکلئوتید [NOD] مانند گیرنده‌های [NLRs]) و حسگرهای سیتوزولی (مانند گوانوزین مونوفسفات-AMP سنتاز حلقوی)، پاسخ ضد ویروسی را در سلول‌های اپیتلیال آلوده و همچنین در لکوسیت‌های حاکم بر پاسخ ایمنی ذاتی، مانند ماکروفاژها، مونوسیت‌ها، سلول‌های دندریتیک، نوتروفیل‌ها و سلول‌های ذاتی فعال می‌کنند. 5 سیگنال اینترفرون نوع I و III از طریق گیرنده های اینترفرون (IFNAR1/2 برای اینترفرون نوع I و IFNLR1/IL10RB برای اینترفرون نوع III) و مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی (STAT) 1 و 2، که با فاکتور تنظیم کننده اینترفرون ترکیب می شوند. 9 (IRF9) برای القای بیان ژن های تحریک شده با اینترفرون مسئول دفاع ضد ویروسی. پاسخ اینترفرون باید به خوبی تنظیم شود تا تعادلی بین پاکسازی ویروس و جلوگیری از التهاب بیش از حد ایجاد شود، که می تواند با فعال شدن التهابی ناشی از ویروس تشدید شود و باعث ایجاد طوفان سیتوکین به واسطه مرگ سلولی التهابی شود. از همه‌گیری، حدود 0.5٪ تا 1٪ از بیماران جان خود را از دست دادند و 2٪ تا 4٪ بیماری بحرانی را در سطح جهان تجربه کردند. سن)، جنس مذکر و بیماری‌های همراه مانند چاقی، دیابت نوع 2 و بیماری مزمن ریوی. شدت بیماری به دنبال عفونت SARS-CoV{45}}. در تلاشی برای توضیح این تنوع، چندین کنسرسیوم بین‌المللی به دنبال گونه‌های نادر یا رایج ژنتیکی انسانی در مقیاس بزرگی بوده‌اند که می‌تواند خطر عفونت یا کووید شدید را تغییر دهد.{47}}، به‌ویژه، کوشش ژنتیک انسانی COVID (www.COVIDHGE.com) اکتشافات مهمی را برای توضیح کووید بحرانی انجام داده است{48}}. در نتیجه، درک بهتر بازیگران کلیدی در دفاع انسانی در برابر SARS-CoV{50}} منجر به یافتن سایر عوامل خطر اکتسابی ایمنی شد. در نهایت، تحقیقات روی عوارض گیج‌کننده کووید{51}} نیز متمرکز شده است، مانند بیماری التهابی چند سیستمی در کودکان (MIS-C)، کووید طولانی، و "انگشت پاهای کووید". نور بر نقص ایمنی ذاتی که باعث حساسیت به COVID{53}} و MIS-C می‌شود (خلاصه‌شده در جداول III14-36 و شکل 1). مفهوم این یافته ها بر اجرای درمان هدفمند در بیماران مبتلا به خطاهای ذاتی ایمنی یا فنوکپی آنها خارج از محدوده این بررسی است و ما خوانندگان را به بررسی قبلی در این زمینه ارجاع می دهیم.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

نقایص اینترفرون مونوژنیک نوع I و کووید شدید-19

تمرکز اولیه تلاش ژنتیک انسانی COVID بر روی خطاهای ذاتی ایمنی اینترفرون نوع I در بیماران مبتلا به کووید-19 تهدید کننده حیات متمرکز بود. 15،27،38،39 SARS-CoV-2 و آنفولانزا هر دو ویروس RNA بر دستگاه تنفسی تأثیر می گذارند و باعث ذات الریه تهدید کننده زندگی می شوند. بنابراین، فرض شد که استعداد ابتلا به کووید-19 بحرانی و آنفولانزا می‌تواند آللی باشد. بنابراین، ژانگ و همکاران، 3 جایگاه ژنتیکی زمینه‌ای حساسیت به آنفولانزا (TLR3، IRF7، و IRF9) و 10 مکان نزدیک مرتبط دیگر را که در پاسخ‌های ضد ویروسی دخیل بودند (TRIF، TRAF3، TBK1، UNC93B1، IRF3، STAT1، STAT2، IFNAR2، IFNAR1، تجزیه و تحلیل کردند. و NEMO) در 659 بیمار در تمام سنین مبتلا به کووید بحرانی-19 و یک گروه کنترل متشکل از 534 فرد مبتلا به کووید خفیف یا بدون علامت-19.15 آنها در 8 ژن (TLR3) واریانت‌های بیماری‌زای تک آللی و دو آللی غنی شدند. ، UNC93B1، TRIF، TBK1، IRF3، IRF7، IFNAR1 و IFNAR2) در بیماران اما در گروه کنترل نه. نقص ایمنی اینترفرون وابسته به TLR3- و IRF7-در سلول‌هایی با کمبود کامل IRF7 و IFNAR1 نشان داده شد، همانطور که یک پاسخ درون سلولی مختل به عفونت با SARS-CoV{43}} در آزمایشگاهی و سطح اینترفرون نوع I سرم به طور قابل توجهی در داخل بدن کاهش می یابد. 15 این یافته‌ها با چندین گزارش اضافی از کمبود اتوزومال مغلوب IRF7، IFNAR1، TBK1، و TYK2 در بیماران مبتلا به پنومونی بحرانی COVID، از جمله در کودکان، تأیید شد. در کروموزوم X می‌تواند توضیح دهد که نسبت بالاتری از مردان مبتلا به کووید شدید{52}} با استفاده از یک رویکرد بی‌طرفانه آزمایش شد. این امر منجر به کشف کمبود TLR7 مغلوب مرتبط با X در حدود 2 درصد از مردان مبتلا به کووید بحرانی شد. -19 ذات الریه، از جمله کودکان.{58}} نفوذ عفونت شدید SARS-CoV-2 برای نقایص مغلوب توصیف شده زیاد است، اما کامل نیست و برای نقایص غالب کمتر است. جالب اینجاست که بیماران مبتلا به کمبود اتوزومال مغلوب IFNAR1 یا IRF7 قبلاً به دنبال تجویز واکسن ویروسی زنده، عفونت ویروس آنفولانزا یا سایر عفونت‌های ویروسی دچار بیماری شدید نشده بودند، همانطور که برای موارد قبلی افراد مبتلا به واریانت‌های بیاللی بیماری‌زا در این ژن ها این مشاهدات بیان متغیر فنوتیپ و همچنین افزونگی پاسخ های اینترفرون نوع I برای دفاع انسان در برابر اکثر ویروس ها را نشان می دهد. در نهایت، برخی از موارد پنومونی بحرانی SARS-CoV-2 در بیماران مبتلا به فاکتور تمایز میلوئیدی 88 (MyD88) یا کمبود IRAK4 نیز گزارش شده است. و نقش MyD88 در کنترل تکثیر ریوی SARS-CoV{77}} در موش قبلا نشان داده شده بود. سلول‌های دندریتیک از یک بیمار مبتلا به کمبود IRAK4.49 ارتباط ایمنی با واسطه اینترفرون در زمینه COVID{84}} نیز با یافته‌های چندین مطالعه مرتبط با ژنوم مبتنی بر جمعیت تأیید شده است. به عنوان مثال، یک تجزیه و تحلیل ارتباط ژنی نادر مبتنی بر ژن جدید، غنی‌سازی انواع نادر از دست دادن عملکرد در TLR7، TYK2، و چندین IRF{93}} و TLR{94}}وابسته به ایمنی اینترفرون نوع I را تأیید کرد. loci50; علاوه بر این، سایر مطالعات ارتباط گسترده ژنوم، ارتباط قابل توجهی از عفونت بحرانی با انواع درگیر در سیگنال دهی اینترفرون (IFNAR2, TYK2, CCR2, and IL10RB) و سنجش RNA دو رشته ای سیتوزولی (dsRNA) نشان داده اند (2'{103}} ژن '-الیگوآدنیلات سنتتاز 1 [OAS1]، OAS2، و OAS3. 11،51 اثرات قابل توجه دیگری برای جایگاه های مربوط به گروه خونی و در ناحیه 3p21.31 (احتمالاً بر بیان ACE2 تأثیر می گذارد) در مورد حساسیت به عفونت با SARS یافت شد. -CoV{116}}، و چندین مکان مرتبط با بیماری ریوی در مورد خطر عفونت شدید.10،11

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

فنوکپی های خودایمنی نقص اینترفرون نوع I

نقص‌های تک‌وژنیک ایمنی ضد ویروسی تنها بخش کوچکی از بیماران مبتلا به کووید بحرانی{0}} را در جمعیت کمتر از 60 سال توضیح می‌دهد (تخمین زده شده به عنوان 1%-5%).52 این فرضیه که وجود سرم آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده علیه اینترفرون‌های نوع I می‌توانست این خطاهای ذاتی را در بخش بزرگ‌تری از بیماران مبتلا به شدت تقلید کند. این مکانیسم فنوکپی در زمینه نقص ایمنی شناخته شده است. در واقع، فنوکپی های خودایمنی حساسیت مندلی به بیماری مایکوباکتریال، بیماری پنوموکوک مهاجم، و کاندیدیاز مخاطی مزمن به اتوآنتی بادی های خنثی کننده علیه سیتوکین های IFN-g، IL{8}}، و IL{9}}A/F نسبت داده شده است. به‌ترتیب.{10}} وجود اتوآنتی‌بادی‌ها علیه اینترفرون نوع I در بیماران با شرایط مختلف، ذاتی و اکتسابی، برای چندین دهه شناخته شده است. اینها شامل بیمارانی با سطوح بالای اینترفرون نوع I، مانند کسانی که تحت درمان با IFN-a یا IFN-b برای ام اس یا بیماران مبتلا به SLE، بیماران مبتلا به بیماری های خودایمنی گسترده (مانند تیموما و میاستنی گراویس) و بیماران مبتلا به سیستم ایمنی هستند، می شود. نقص های تحمل مرکزی یا محیطی (مانند سندرم پلی اندوکرینوپاتی خودایمنی 1، نقص ایمنی ترکیبی با خودایمنی ناشی از جهش در RAG1 یا RAG2، و اختلال تنظیم ایمنی پلی اندوکرینوپاتی انتروپاتی سندرم X-linked).{17}} اتوآنتی بادی ها برای چندین دهه نامشخص بود، و هیچ ارتباطی با عفونت های ویروسی گزارش نشد، به جز در یک بیمار مبتلا به واریسلا زوستر و برخی از بیماران مبتلا به کمبود RAG1 یا RAG2 و آبله مرغان شدید. 60،65،66 در واقع، اگرچه وجود آنتی نوع اتوآنتی بادی های اینترفرون I به عنوان یک معیار تشخیصی برای سندرم پلی اندوکرینوپاتی خودایمنی 1 (APS{25}}) مورد استفاده قرار می گرفت و یک همبستگی معکوس بین تیترهای بالای این آنتی بادی ها و دیابت نوع 1 توصیف شده بود، یک همبستگی بالینی برای افزایش حساسیت به عفونت در ابتدای همه‌گیری، یک گزارش اولیه سیر بحرانی پنومونی COVID{28}} را در یک بیمار ایتالیایی مبتلا به APS{29}} نشان می‌دهد.68 Bastard و همکاران سپس این فرضیه را آزمایش کردند که اتوآنتی‌بادی‌ها علیه نوع I وجود دارد. اینترفرون‌ها می‌توانند زمینه‌ساز کووید شدید{31}} باشند و در ابتدا دریافتند که حداقل 10 درصد از بیماران در تمام سنین مبتلا به پنومونی بحرانی دارای اتوآنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده علیه IFN-a، IFN-v یا هر دو هستند و میزان پنومونی شدید یا بحرانی افزایش یافته است. تا 86% در بیماران مبتلا به APS{36}} با این آنتی بادی‌های خنثی‌کننده. 27،28 گروه مطالعه همچنین تأیید کرد که این امر منجر به سطوح پایین یا غیرقابل تشخیص IFN-a سرم در طی حاد SARS CoV{40}} عفونت در همه بیماران.27 به طور شگفت انگیزی، 94 درصد از این بیماران مرد بودند، که می‌تواند به شیوع بیشتر کووید{43}} در مردان کمک کند. }} توسط بسیاری از مطالعات مستقل تایید شد. 28،29،{48}} نشان داده شد که اتوآنتی بادی های خنثی کننده علیه IFN-a یا IFN-v در جمعیت عمومی نادر است (آنها در کمتر از 1٪ از موارد بین 20 و 70 سالگی)، که شیوع آنها با افزایش سن افزایش می یابد (به 4٪ از افراد بالای 70 سال می رسد)، و اینکه آنها در حدود 20٪ از هر دو بیمار مبتلا به کووید بحرانی که بالاتر از 80 سال هستند وجود دارند. سال ها و افراد با موارد کشنده در همه گروه های سنی. 28،29،{61}} وجود اتوآنتی بادی های خنثی کننده اینترفرون نوع I با افزایش خطر مرگ و افزایش میزان مرگ و میر ناشی از عفونت در بیماران مبتلا به SARS-CoV مرتبط است. -2، و این خطر با افزایش سن افزایش می‌یابد. 30 این تأثیر هم در جمعیت عمومی بیماران مبتلا به کووید-19 و هم در بیماران مبتلا به APS{66}} مشاهده می‌شود که خطر ابتلا به این بیماری به طور قابل‌توجهی بالاتر است. بیماری بحرانی و کشنده نسبت به بیماران همسن و سال بدون این عارضه.28 علاوه بر این، در گروهی متشکل از 48 بیمار مبتلا به پنومونی شدید COVID{70} پس از 2 دوز واکسن mRNA، 24 درصد از افراد دارای اتوآنتی بادی خنثی کننده اینترفرون های نوع I بودند. 31. وجود اتوآنتی بادی های خنثی کننده اینترفرون نوع I می تواند عفونت های غیر معمول شدید را در افراد واکسینه شده در حداقل یک چهارم موارد توضیح دهد. از آنجایی که به نظر می رسد این اتوآنتی بادی ها با عفونت های شدید هرپس ویروس (به عنوان مثال، هرپس زوستر پوستی شدید، پنومونی واریسلا، واسکولیت سیستم عصبی مرکزی واریسلا، و عفونت سیتومگالوویروس)، بیماری های تهدید کننده زندگی مرتبط با واکسن تب زرد، و آنفولانزای بحرانی تقریباً پنومون در ارتباط هستند. % از بیماران. 71،{79}} جالب توجه است که در یک مطالعه اخیر روی 609 بیمار مبتلا به SLE، اتوآنتی بادی ضد اینترفرون نوع I در 11.7 درصد از بیماران بدون توجه به سن یا جنس یافت شد. 71 تنها 20 نمونه از 71 نمونه دارای هر چند فعالیت خنثی کننده، و این به طور قابل توجهی با اپیزودهای هرپس زوستر جلدی و عفونت شدید ویروسی، از جمله افزایش خطر ابتلا به کووید شدید مرتبط بود. به طور قابل توجهی، بیمارانی که دارای اتوآنتی بادی های خنثی کننده چندین اینترفرون نوع I مختلف بودند، بالاترین خطر را داشتند و این بیماران تقریباً زنان منحصر به فرد بودند.71 این با داده های ارائه شده توسط Manry و همکارانش مطابقت دارد، که نشان می دهد اثر اتوآنتی بادی های خنثی کننده علیه اینترفرون های نوع I. در مورد خطر نسبی مرگ و میر و میزان مرگ و میر عفونت مهم تر از، به عنوان مثال، مردانه است

جدول I. خطاهای ذاتی ایمنی اینترفرون نوع I که مستعد ابتلا به پنومونی شدید COVID

جدول II. فنوکپی های خودایمنی از نقص اینترفرون نوع I که مستعد ابتلا به پنومونی شدید کووید است.

جدول III. خطاهای ذاتی ایمنی ناشی از حساسیت به MIS-C

شکل 1. خطاهای ذاتی ایمنی اینترفرون نوع I (IFN) و فنوکپی آن‌ها که باعث استعداد ابتلا به کووید شدید-19 می‌شود. فعال‌سازی پاسخ‌های IFN نوع I در سلول‌های اپیتلیال تنفسی و سلول‌های دندریتیک پلاسماسیتوئید به دنبال عفونت با SARS-CoV{3}} نشان داده شده است. ذرات ویروسی پردازش شده از طریق اندوزوم ها TLR3، TLR7 و TLR9 را فعال می کنند. TLR3 از طریق UNC93B1، TRIF، TRAF3، TBK1 و NEMO سیگنال می دهد تا IRF3 را القا کند. IRF3 همچنین توسط RIG-I و MDA5 فعال می شود که از طریق سیگنالینگ ضد ویروسی میتوکندری (MAVS) به دنبال سنجش درون سلولی اسیدهای نوکلئیک ویروسی سیگنال می دهند. TLR7 و TLR9 در عوض از طریق MYD88 و IRAK4 سیگنال می دهند تا IRF7 را القاء کنند. IRF7 و IRF3 هر دو فاکتورهای رونویسی هستند که باعث تولید IFN نوع I می شوند که به نوبه خود به گیرنده خود متصل می شوند و از طریق کمپلکس STAT{23}}STAT{24}}IRF9 برای القای IRF7 و رونویسی ژن های تحریک شده با اینترفرون سیگنال می دهند. که فعالیت ضد ویروسی گسترده ای دارند. خطاهای ذاتی تک‌زایی ژن‌های دخیل در این پاسخ‌ها در بیماران مبتلا به کووید بحرانی یا کشنده پیدا شد و با رنگ قرمز نشان داده شده است. یک فنوکپی از این خطاهای ذاتی با اتوآنتی بادی های خنثی کننده علیه IFN نوع I نشان داده می شود که در بخش قابل توجهی از بیماران مبتلا به کووید شدید نیز یافت می شود. (ایجاد شده با BioRender.)

MIS-C

کودکان و بزرگسالان جوان عمدتاً از COVID بحرانی در امان هستند-19. با این حال، چند ماه پس از شروع همه‌گیری، MIS-C به‌عنوان یک عارضه شدید ظاهر شد که معمولاً چند هفته پس از عفونت خفیف یا بدون علامت با SARS-CoV{3}} در مناطقی که شیوع SARS- را درگیر می‌کند، کودکان را تحت تأثیر قرار می‌دهد. عفونت کووید{5} بالا بود.{6}} MIS-C شیوع بالاتری را در مردان و افراد با اصل و نسب آفریقایی یا اسپانیایی نشان می‌دهد. در کودکان 7 ساله با MIS-C در مقایسه با کودکان کمتر از 5 سال مبتلا به بیماری کاوازاکی)، و در بیش از 70 درصد بیماران سیر شدیدتر با اختلال عملکرد چند اندامی و در 50 مورد شوک و میوکاردیت دارد. به ترتیب % و 90 درصد بیماران.{17}} حالت پرالتهابی با افزایش سطح سیتوکین‌ها و سیتوپنی مشخص می‌شود که اغلب معیارهای تشخیصی لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH) را برآورده می‌کند.{18}} مانند مورد پنومونی بحرانی COVID{19}، این فرضیه وجود داشت که نقص ایمنی خاص می‌تواند مستعد MIS-C باشد. مطالعات اولیه گزارش کردند که بیماران مبتلا به سندرم های اختلال در تنظیم ایمنی و بیماری گرانولوماتوز مزمن (CGD) دچار التهاب شدید در طول عفونت SARS-CoV{22}} طبقه بندی شده به عنوان HLH یا MIS-C.14،86 متعاقباً، یک رویکرد توالی یابی هدفمند آینده نگر کشف خطاهای ذاتی سرکوبگر سیگنال دهی سیتوکین 1 (SOCS1؛ n 5 2)، مهارکننده آپوپتوز مرتبط با X (XIAP؛ n 5 1)، و سیتوکروم B-245 زنجیره b (CYBB) ; n 5 1) در گروهی از کودکان مبتلا به MIS-C.34،35 SOCS1 یک تنظیم کننده منفی پاسخ های اینترفرون نوع I و II است که ژانوس کیناز 1 و 2 را متصل می کند و مانع فعال شدن STAT1 و STAT2 در پایین دست می شود. گیرنده های اینترفرون نارسایی SOCS1 در افراد مبتلا به خودایمنی خانوادگی زودرس ناشی از اینترفرون و تکثیر لنفاوی شرح داده شده است. اختلال ناشی از اختلال در 1 زیر واحد از مجموعه اکسیداز نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات (NADPH) که شامل محصول CYBB است. بیماران مبتلا به CGD مستعد عفونت های تهاجمی پیوژنیک و قارچی و التهاب گرانولوماتوز هستند. نقص NADPH اکسیداز همچنین مستعد HLH ناشی از عفونت و همچنین سایر تظاهرات خودایمنی و خود التهابی غیرعفونی است که احتمالاً به دلیل هجوم قابل توجهی از نوتروفیل ها است که اگرچه در عملکرد اکسیداتیو مختل است، اما همچنان می تواند یک پاسخ التهابی قوی ایجاد کند. 89،90 Chou و همکاران نشانه‌های التهابی افزایش یافته‌ای را در این کودکان نشان دادند که عمدتاً ناشی از پاسخ‌های اینترفرون نوع I و II و فاکتور هسته‌ای-kB-IL{54}} بود. اختلال در تنظیم ایمنی، به ویژه بر تنظیم کننده های پاسخ اینترفرون تأثیر می گذارد. اهمیت این مطالعات موردی باید در گروه‌های بزرگ‌تری از بیماران تأیید شود. یک رویکرد توالی یابی کل ژنوم/کل اگزوم توسط تلاش ژنتیک انسانی COVID برای غربالگری گروه بزرگی از 558 کودک (0-19 ساله) با MIS-C استفاده شد. با فیلتر کردن انواع نادر هموزیگوت یا همزیگوت (فرکانس آلل<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93

مزایای مکمل سیستانچ - افزایش ایمنی

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

بحث

ظهور SARS-CoV-2 در دسامبر 2019 و تا اوایل سال 2020 تأثیر مخربی در سراسر جهان داشته است. با این حال، همچنین فرصت نادری را برای مطالعه یک پاتوژن جدید در یک جمعیت کاملا ساده و ساده فراهم کرده است. همانطور که از دانش ما در مورد ژنتیک انسانی آنفولانزای بحرانی انتظار می رود، اینترفرون های نوع I برای دفاع ایمونولوژیک انسان در برابر COVID{4}} مرکزی هستند. یک پاسخ اینترفرون نوع I معیوب در فازهای اول عفونت ویروسی با بیماری شدیدتر و ویرمی پایدار که منجر به افزایش التهاب و درگیری چند ارگانی در مراحل بعدی می شود، مرتبط است. بر اساس این مدل، عفونت ویروسی کنترل نشده به دلیل پاسخ ناقص به اینترفرون نوع I در چندین خطای ذاتی ایمنی اینترفرونی، با بیش فعال شدن و جذب لکوسیت ها همراه است که در نهایت منجر به التهاب بیش از حد می شود. ,96 مطالعاتی که عوامل ژنتیکی و ایمونولوژیک تعیین‌کننده‌های COVID بحرانی را بررسی می‌کنند، نقش حیاتی ایمنی اینترفرون نوع I را با آشکارسازی خطاهای ذاتی ایمنی اینترفرون نوع I و فنوکپی‌های خودایمنی آن‌ها که زمینه‌ساز کووید بحرانی یا کشنده هستند، تأیید کرده‌اند{13} (جدول I و II)، و همچنین پلی مورفیسم های رایج که خطر ابتلا به عفونت شدید را افزایش می دهند. برخی از این نقایص قبلا نشان داده شده بود که زمینه ساز پنومونی آنفولانزای بحرانی (TLR3 و IRF7) یا سایر عفونت های ویروسی شدید (IFNAR1، IFNAR2، STAT2، IRF3، TBK1، UNC93B1، و TRIF) هستند، در حالی که نقص TLR7 به عنوان یک علت جدید کشف شد. پنومونی شدید مغلوب مرتبط با x وابسته به کووید{25}}. 15،16،18-21، 25 این مثال‌ها افزونگی بیشتر این واسطه‌های ایمنی اینترفرون نوع I را به اندازه از دست دادن عملکرد بیماری‌زا نشان می‌دهند. انواع مختلف حساسیت به طیف بسیار باریکی از ویروس ها را ایجاد می کنند. بنابراین، TLR7 در دفاع انسان در برابر آنفولانزا زاید به نظر می‌رسد، اما برای دفاع در برابر کووید ضروری است. به طور مشابه، اتوآنتی بادی های خنثی کننده علیه اینترفرون نوع I مسئول تا 20% موارد بحرانی و کشنده COVID{35}} هستند و تنها در 5% از بیماران مبتلا به پنومونی بحرانی آنفولانزا یافت شدند. معمولاً نقص سلول T 28،29،79 مستعد ابتلا به عفونت شدید با طیف گسترده ای از ویروس ها و پاتوژن های فرصت طلب است، بنابراین افزایش عوارض و مرگ و میر در بیماران مبتلا به نقص ایمنی ترکیبی قابل انتظار است. این امر با یافتن نرخ مرگ و میر بسیار بالا در کودکان مبتلا به نقص ایمنی ترکیبی شدید قبل از پیوند تأیید می شود، در حالی که بقا در کودکانی که پس از اقدامات درمانی به SARS-CoV آلوده شده بودند 100٪ بود. } موارد بسیار کمی شدید یا کشنده در بیماران مبتلا به نقص ایمنی ترکیبی به غیر از نقص ایمنی ترکیبی شدید گزارش شده است که احتمالاً نشان دهنده نقش ظریف ایمنی سلول T در پاکسازی SARS-CoV{48}} در مقایسه با سهم قوی اینترفرون نوع I است. از سوی دیگر، به نظر می رسد مکانیسم پاتوفیزیولوژیک زیربنایی MIS-C یک فرآیند التهابی تشدید شده است که در آن اینترفرون های نوع I و II، IL{51}} و RIG-I-MDA{54}}MAVS مسیرها نقش اصلی را ایفا می‌کنند و مونوسیت‌ها محرک‌های کلیدی التهاب هستند، همانطور که گزارش‌هایی از چندین خطای ذاتی اختلالات ایمنی (نقص SOCS1، XIAP، و CYBB) و تخریب RNA (نقایص OAS1، OAS2 و RNASEL) در کودکان مبتلا به MIS-C.{59}} بر اساس این یافته‌ها، تلاش‌هایی برای ابداع یک استراتژی درمانی مبتنی بر تعدیل پاسخ اینترفرون پیشنهاد شده است. به نظر می رسد گسترش ویروسی و کاهش متعاقب آن التهاب برای جلوگیری از آسیب اندام ضروری است. مطالعه عمیق بیماران مبتلا به کووید بحرانی-19 از نظر عوامل تعیین کننده ژنتیکی و ایمونولوژیک، بدون شک آگاهی از نظریه ژنتیکی (و ایمونولوژیک) بیماری های عفونی را فراتر از قلمرو ایمونولوژی بالینی گسترش داده و به پزشکان مراقبت های ویژه و مراقبت های ویژه رسیده است. فراتر. خطاهای جدید ذاتی در زمینه COVID بحرانی توصیف شده اند و همچنان ادامه خواهند داشت و دانش و درک ما از ایمونولوژی انسانی را بیشتر می کند. علاوه بر این، تحقیقات در حال انجام به درک سایر تظاهرات کووید{64}}، از جمله COVID-COVID طولانی و عصبی-COVID کمک می‌کند، که به نوبه خود تظاهرات پس از عفونی شناسایی شده در سایر عفونت‌ها و پیامدهای سیستمیک و عصبی آنها را روشن می‌کند.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

منابع

1. لی کیو، گوان ایکس، وو پی، وانگ ایکس، ژو ال، تانگ ای، و همکاران. پویایی انتقال اولیه در ووهان، چین، پنومونی جدید آلوده به ویروس کرونا. N Engl J Med 2020; 382:1199-207.

2. Zhu N، Zhang D، Wang W، Li X، Yang B، Song J، و همکاران. یک کروناویروس جدید از بیماران مبتلا به پنومونی در چین، 2019. N Engl J Med 2020; 382:727-33.

3. Grasselli G، Zangrillo A، Zanella A، Antonelli M، Cabrini L، Castelli A، و همکاران. ویژگی های پایه و پیامدهای 1591 بیمار مبتلا به SARS CoV{2}} بستری در بخش مراقبت های ویژه منطقه لمباردی. ایتالیا JAMA 2020؛ 323: 1574-81.

4. Bucciol G، Moens L، Bosch B، Bossuyt X، Casanova JL، Puel A، و همکاران. درس های آموخته شده از مطالعه خطاهای ذاتی انسان در ایمنی ذاتی. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:507-27.

5. الماس ام اس، Kanneganti TD. مصونیت ذاتی: اولین خط دفاعی در برابر SARS-CoV{2}}. Nat Immunol 2022؛ 23:165-76.

6. Verity R، Okell LC، Dorigatti I، Winskill P، Whittaker C، Imai N، و همکاران. برآورد شدت بیماری کروناویروس 2019: تجزیه و تحلیل مبتنی بر مدل. Lancet Infect Dis 2020; 20:669-77.

7. Long B، Carius BM، Chavez S، Liang SY، Brady WJ، Koyfman A، و همکاران. به روز رسانی بالینی در مورد COVID{1}} برای پزشک اورژانس: ارائه و ارزیابی. Am J Emerg Med 2022;54:46-57.

8. O'Driscoll M, Ribeiro Dos Santos G, Wang L, Cummings DAT, Azman AS, Paireau J, et al. الگوهای مرگ و میر و ایمنی خاص سنی SARS-CoV-2. Nature 2021; 590:140-5.

9. Casanova JL، Su HC، Abel L، Aiuti A، Almuhsen S، Arias AA، و همکاران. تلاشی جهانی برای تعریف ژنتیک انسانی ایمنی محافظتی در برابر عفونت SARS-CoV-2. Cell 2020; 181:1194-9. 10. Niemi MEK، Karjalainen J، Liao RG، Neale BM، Daly M، Ganna A، و همکاران. نقشه‌برداری از معماری ژنتیک انسانی COVID-19. Nature 2021;600:{10}}.

11. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, Bretherick AD, Rawlik K, Pasko D, et al. مکانیسم های ژنتیکی بیماری بحرانی در COVID-19. Nature 2021; 591:92-8.

12. گروه کووید شدید-19 GWAS، Aghemo A، Angelini C، Badalamenti S، Balzarini L، Bocciolone M، و همکاران. مطالعه ارتباط ژنومی کووید-19 شدید با نارسایی تنفسی. N Engl J Med 2020; 383:1522-34.

13. Shelton JF، Shastri AJ، Ye C، Weldon CH، Filshtein-Sonmez T، Coker D، و همکاران. تجزیه و تحلیل فرا نسب، ارتباط ژنتیکی و غیر ژنتیکی را با حساسیت و شدت COVID{3}} نشان می‌دهد. Nat Genet 2021؛ 53:801-8.

14. Meyts I، Bucciol G، Quinti I، Neven B، Fischer A، Seoane E، و همکاران. بیماری کروناویروس 2019 در بیماران مبتلا به خطاهای ایمنی ذاتی: یک مطالعه بین المللی. J Allergy Clin Immunol 2021؛ 147: 520-31.

15. Zhang Q، حرامزاده P، Liu Z، Pen JL، Moncada-Velez M، Chen J، و همکاران. خطاهای ذاتی ایمنی نوع I IFN در بیماران مبتلا به کووید تهدید کننده حیات-19. Science 2020; 370:eabd4570.

16. Campbell TM، Liu Z، Zhang Q، Moncada-Velez M، Covill LE، Zhang P، و همکاران. عفونت های ویروسی تنفسی در انسان های سالم با کمبود ارثی IRF7. J Exp Med 2022؛ 219:e20220202.

17. Ciancanelli MJ، Huang SXL، Luthra P، Garner H، Itan Y، Volpi S، و همکاران. آنفولانزای تهدید کننده حیات و تقویت اینترفرون مختل در کمبود IRF7 انسانی. علوم 2015؛ 348:448-53.

18. ابوالحسنی ح، لندگرن ن، حرامزاده پی، ماترنا م، مدرسی م، دو ال، و همکاران. کمبود ارثی IFNAR1 در کودک مبتلا به پنومونی بحرانی COVID-19 و سندرم التهابی چند سیستمی. J Clin Immunol 2022؛ 42:471-83.

19. خانم محمدی س، رضایی ن، خزایی مریم، شیرکانی ع. یک مورد نقص اتوزومال مغلوب اینترفرون آلفا/بتا گیرنده زنجیره آلفا (IFNAR1) با کووید شدید{3}}. J Clin Immunol 2022؛ 42: 19-24.

20. Zhang Q، Matuozzo D، Le Pen J، Lee D، Moens L، Asano T، و همکاران. خطاهای مادرزادی مغلوب ایمنی نوع I IFN در کودکان مبتلا به پنومونی COVID{1}}. J Exp Med 2022؛ 219:e20220131.

21. Asano T، Boisson B، Onodi F، Matuozzo D، Moncada-Velez M، Renkilaraj M، و همکاران. کمبود TLR7 مغلوب مرتبط با X در؛ 1٪ از مردان زیر 60 سال مبتلا به کووید تهدید کننده حیات-19. Sci Immunol 2021؛ 6:eabl4348.

22. Solanich X, Vargas-Parra G, van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, Antolı A, et al. غربالگری ژنتیکی برای انواع TLR7 در مردان جوان و قبلا سالم مبتلا به کووید شدید{4}}. Front Immunol 2021؛ 12:719115.

23. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. وجود انواع ژنتیکی در مردان جوان مبتلا به کووید شدید-19. جاما 2020؛ 324:663.

24. Lim HK، Huang SXL، Chen J، Kerner G، Gilliaux O، Bastard P، و همکاران. پنومونیت شدید آنفلوانزا در کودکان مبتلا به کمبود ارثی TLR3. J Exp Med 2019; 216:{4}}.

25. Schmidt A, Peters S, Knaus A, Sabir H, Hamsen F, Maj C, et al. جهش TBK1 و TNFRSF13B و یک بیماری خود التهابی در کودک مبتلا به کووید کشنده-19. NPJ Genom Med 2021؛ 6:55.

26. Mahmood HZ، Madhavarapu S، Almuqamam M. شدت بیماری متفاوت در بیماران مبتلا به کمبود MyD88 آلوده به ویروس کرونا SARS-CoV-2 [چکیده جلسه]. اطفال 2021؛ 147:453-4.

27. Bastard P، Rosen LB، Zhang Q، Michailidis E، Hoffmann HH، Zhang Y، و همکاران. اتوآنتی بادی ها علیه IFN های نوع I در بیماران مبتلا به کووید تهدید کننده زندگی-19. Science 2020; 370:eabd4585.

28. Bastard P، Orlova E، Sozaeva L، Levy R، James A، Schmitt MM، و همکاران. اتوآنتی بادی‌های موجود برای IFN نوع I زمینه‌ساز پنومونی بحرانی COVID-19 در بیماران مبتلا به APS-1 است. J Exp Med 2021؛ 218:e20210554.

29. Bastard P، Gervais A، Le Voyer T، Rosain J، Philippot Q، Manry J، و همکاران. اتوآنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده IFN‌های نوع I در 4 درصد افراد بالای 70 سال غیر آلوده وجود دارند و 20 درصد مرگ‌ومیرهای کووید{4}} را تشکیل می‌دهند. Sci Immunol 2021؛ 6:eabl4340.

30. Manry J, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, et al. خطر مرگ ناشی از کووید{1}} با اتوآنتی بادی های IFN نوع I بسیار بیشتر و وابسته به سن است. Proc Natl Acad Sci USA 2022;119:e2200413119.

31. حرامزاده P، Vazquez S، Liu J، Laurie MT، Wang CY، Gervais A، و همکاران. پیشرفت واکسن پنومونی هیپوکسمیک کووید{1}} در بیماران مبتلا به IFN های خنثی کننده خودکار ABS نوع I. Sci Immunol 2{4}}22;0:eabp8966.

32. ژانگ کیو، حرامزاده پی کووید تلاش ژنتیکی انسانی، کاربوز A، جروایس A، Tayoun AA، و همکاران. عوامل ژنتیکی و ایمونولوژیک انسانی در پنومونی بحرانی COVID{1}. Nature 2022; 603:587-98.

33. Bastard P، Gervais A، Le Voyer T، Rosain J، Philippot Q، Manry J، و همکاران. اتوآنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده IFN‌های نوع I در 4 درصد افراد بالای 70 سال غیر آلوده وجود دارند و 20 درصد مرگ‌ومیرهای کووید{4}} را تشکیل می‌دهند. Sci Immunol 2021؛ 6(62):.

34. Chou J، Platt CD، Habiballah S، Nguyen AA، Elkins M، Weeks S، و همکاران. مکانیسم های زمینه ساز حساسیت ژنتیکی به سندرم التهابی چند سیستمی در کودکان (MIS-C). J Allergy Clin Immunol 2021؛ 142:732-8.

35. Lee PY، Platt CD، Weeks S، Grace RF، Maher G، Gauthier K، و همکاران. اختلال در تنظیم ایمنی و سندرم التهابی چند سیستمی در کودکان (MIS-C) در افراد مبتلا به نارسایی هاپلون SOCS1. J Allergy Clin Immunol 2020؛ 146: 1194-200.e1.

36. لی دی، لو پن جی، یاتیم آ، دونگ بی، آکوینو ی، اوگیشی ام، و همکاران. خطاهای ذاتی OAS-RNase L در سندرم التهابی چند سیستمی مرتبط با SARS-CoV در کودکان. Science 2022;0:eabo3627.

37. Vinh DC، Abel L، Bastard P، Cheng MP، Condino-Neto A، Gregersen PK، و همکاران. مهار ایمنی اینترفرون نوع I در برابر SARS-CoV-2 با تجویز زودهنگام IFN-b. J Clin Immunol 2021؛ 41: 1425-42.

38. Zhang Q، حرامزاده P، Bolze A، Jouanguy E، Zhang SY، Cobat A، و همکاران. کووید تهدید کننده زندگی-19: اینترفرون های معیوب باعث ایجاد التهاب بیش از حد می شود. Med (NY) 2020؛ 1:14-20.

39. Bucciol G، Tangye SG، Meyts I. بیماری کروناویروس 2019 در بیماران مبتلا به خطاهای ذاتی ایمنی: درس های آموخته شده. Curr Opin Pediatr 2021;33:648-56.

40. Hernandez N، Bucciol G، Moens L، Le Pen J، Shahrooei M، Goudouris E، و همکاران. کمبود ارثی IFNAR1 در بیماران سالم با واکنش‌های نامطلوب به واکسن‌های زنده سرخک و تب زرد. J Exp Med 2019; 216: 2057-70.

41. Gothe F، Hatton CF، Truong L، Klimova Z، Kanderova V، Fejtkova M، و همکاران. یک مورد جدید از کمبود زنجیره آلفا گیرنده اینترفرون آلفا/بتا هموزیگوت (IFNAR1) همراه با لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک. Clin Infect Dis 2020;74: 136-9.

42. Bastard P، Manry J، Chen J، Rosain J، Seeleuthner Y، AbuZaitun O، و همکاران. آنسفالیت هرپس سیمپلکس در یک بیمار با شکل مشخصی از کمبود ارثی IFNAR1. J Clin Invest 2021; 131: e139980.

43. حرامزاده P، Hsiao KC، Zhang Q، Choin J، Best E، Chen J، و همکاران. آلل IFNAR1 با از دست دادن عملکرد در پلی‌نزی زمینه‌ساز بیماری‌های ویروسی شدید در هموزیگوت‌ها است. J Exp Med 2022؛ 219:e20220028.

44. Duncan CJA، Mohamad SMB، Young DF، Skelton AJ، Leahy TR، Munday DC، و همکاران. کمبود IFNAR2 انسانی: درس هایی برای ایمنی ضد ویروسی Sci Transl Med 2015; 7:307ra154.

45. Duncan CJA، Skouboe MK، Howarth S، Hollensen AK، Chen R، Børresen ML، و همکاران. بیماری ویروسی تهدید کننده حیات در شکل جدیدی از کمبود اتوزومال مغلوب IFNAR2 در قطب شمال. J Exp Med 2022؛ 219:e20212427.

46. ​​Bucciol G, Moens L, Corveleyn A, Dreesman A, Meyts I. رمانی با کمبود MyD88. J Clin Immunol 2022؛ 1-4.

47. Garcıa-Garcıa A, Perez de Diego R, Flores C, Rinchai D, Sole-Violan J, Angela Deya-Martınez, et al. انسان‌های دارای نقص‌های ارثی MyD88 و IRAK{5}} مستعد ابتلا به پنومونی هیپوکسمیک COVID-19 هستند. J Exp Med، https://doi. org/10.1084/jem.20220170.

48. Sheahan T، Morrison TE، Funkhouser W، Uematsu S، Akira S، Baric RS، و همکاران. MyD88 برای محافظت در برابر عفونت کشنده با SARS-CoV سازگار با موش مورد نیاز است. PLOS Pathog 2008؛ 4:e1000240.

49. Onodi F، Bonnet-Madin L، Meertens L، Karpf L، Poirot J، Zhang SY، و همکاران. SARS CoV{2}} تنوع سلولی پردهندریتیک پلاسماسیتوئید انسانی را از طریق UNC93B و IRAK4 SARS-CoV-2 و سلول‌های پردندریتی پلاسماسیتوئید القا می‌کند. J Exp Med 2021; 218:e20201387.

50. Matuozzo D, Talouarn E, Marchal A, Manry J, Seeleuthner Y, Zhang Y, et al. انواع پیش‌بینی‌شده نادر از دست دادن عملکرد ژن‌های ایمنی IFN نوع I با COVID{4}}؛ 22281222.10.22 و تهدید کننده حیات مرتبط است.

51. Kousathanas A، Pairo-Castineira E، Rawlik K، Stuckey A، Odhams CA، Walker S، و همکاران. توالی یابی کل ژنوم فاکتورهای میزبان را نشان می دهد که زمینه ساز کووید بحرانی است-19. Nature 2022;607:97-103.

52. Casanova JL، Abel L. از اختلالات نادر ایمنی تا عوامل شایع عفونت: دنبال کردن نخ مکانیکی. Cell 2022;185:3086-103.

53. D€offinger R، Helbert MR، Barcenas-Morales G، Yang K، Dupuis S، Ceron-Gutierrez L، و همکاران. اتوآنتی بادی‌ها به اینترفرون-g در یک بیمار با حساسیت انتخابی به عفونت مایکوباکتریایی و خودایمنی اختصاصی اندام. Clin Infect Dis 2004;38:e10-4.

54. Puel A, Picard C, Lorrot M, Pons C, Chrabieh M, Lorenzo L, et al. سلولیت مکرر استافیلوکوک و آبسه های زیر جلدی در کودک دارای اتوآنتی بادی علیه IL{1}}. J Immunol 2008؛ 180: 647-54.

55. Kisand K، Bøe Wolff AS، Podkrajsek KT، Tserel L، Link M، Kisand KV، و همکاران. کاندیدیاز مخاطی پوستی مزمن در بیماران APECED یا تیموما با خودایمنی نسبت به سایتوکاین‌های مرتبط با Th{{1} مرتبط است. J Exp Med 2010؛ 207: 299-308.

56. Ku CL، Chi CY، von Bernuth H، Doffinger R. اتوآنتی بادی ها علیه سیتوکین ها: فنوکپی از نقص ایمنی اولیه؟ Hum Genet 2020; 139:783-94.

57. Puel A, D€offinger R, Natividad A, Chrabieh M, Barcenas-Morales G, Picard C, et al. اتوآنتی بادی علیه IL-17A، IL-17F و IL-22 در بیماران مبتلا به کاندیدیازیس مخاطی مزمن و سندرم پلی اندوکرین خود ایمنی نوع I. J Exp Med 2010; 207:291-7 .

58. Vallbracht A, Treuner J, Flehmig B, Joester KE, Niethammer D. آنتی بادی های خنثی کننده اینترفرون در بیمار تحت درمان با اینترفرون فیبروبلاست انسانی. طبیعت 1981؛ 289: 496-7.

59. Panem S, Check IJ, Henriksen D, Vilcek J. آنتی بادی علیه آلفا اینترفرون در بیمار مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک. J Immunol 1982؛ 129: 1-3.

60. Walter JE، Rosen LB، Csomos K، Rosenberg JM، Mathew D، Keszei M، و همکاران. آنتی بادی های طیف گسترده علیه خود آنتی ژن ها و سیتوکین ها در کمبود RAG. J Clin Invest 2015; 125:4135-48.

61. لوین ام. آنتی بادی های خودکار ضد اینترفرون در سندرم پلی اندوکرینوپاتی خودایمنی نوع 1. PLOS Med 2006 giu;3:e292.

62. Eriksson D, Bacchetta R, Gunnarsson HI, Chan A, Barzaghi F, Ehl S, et al. اهداف خود ایمنی در IPEX تحت سلطه پروتئین های اپیتلیال روده هستند. J Allergy Clin Immunol 2019;144:327-30.e8.

63. Shiono H، Wong YL، Matthews I، Liu J، Zhang W، Sims G، و همکاران. تولید خودبه‌خودی آنتی‌بادی‌های ضد IFN-a و ضد IL{4} توسط سلول‌های تیموما از بیماران میاستنی گراویس نشان‌دهنده خودایمنی در تومور است. Int Immunol 2003؛ 15:903-13.

64. Rosenberg JM, Maccari ME, Barzaghi F, Allenspach EJ, Pignata C, Weber G, et al. خنثی کردن اتوآنتی بادی های ضد سیتوکین علیه اینترفرون-a در پلی اندوکرینوپاتی اختلالات ایمنی انتروپاتی مرتبط با X. Front Immunol 2018; 9:544.

65. Pozzetto B, Mogensen KE, Tovey MG, Gresser I. ویژگی های اتوآنتی بادی ها به اینترفرون انسانی در بیمار مبتلا به بیماری واریسلا-زوستر. J Infect Dis 1984؛ 150:707-13.

66. Mogensen KE، Daubas P، Gresser I، Sereni D، Varet B. بیمار با آنتی بادی های در گردش به a-interferon. Lancet 1981; 318: 1227-8.

67. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, K€arner J, et al. بیمارانی که دچار کمبود AIRE هستند، دارای اتوآنتی بادی های منحصر به فرد بهبود دهنده بیماری با میل ترکیبی بالا هستند. Cell 2016;166:582-95.

68. Beccuti G، Ghizzoni L، Cambria V، Codullo V، Sacchi P، Lovati E، و همکاران. گزارش مورد پنومونی COVID{1}} سندرم پلی اندوکرین خود ایمنی نوع 1 در لمباردی، ایتالیا: نامه ای به سردبیر. J Endocrinol Invest 2020; 43: 1175-7. 69. van der Wijst MGP، Vazquez SE، Hartoularos GC، Bastard P، Grant T، Bueno R، و همکاران. اتوآنتی بادی های اینترفرون نوع I با تغییرات ایمنی سیستمیک در بیماران مبتلا به کووید مرتبط است{7}}. Sci Transl Med 2021؛ 13:eabh2624.

70. Simula ER، Manca MA، Noli M، Jasemi S، Ruberto S، Uzzau S، و همکاران. افزایش حضور آنتی‌بادی‌ها علیه اینترفرون‌های نوع I و رتروویروس درون‌زای انسانی w در بیماران بخش مراقبت‌های ویژه COVID{1}}. Microbiol Spectr 2022;10, e01280-22.

71. Mathian A, Breillat P, Dorgham K, Bastard P, Charre C, Lhote R, et al. فعالیت بیماری کمتر اما خطر ابتلا به کووید{1} و هرپس زوستر شدید در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک با اتوآنتی بادی‌های از قبل موجود خنثی کننده IFN-a. Ann Rheum Dis 2022;81:1695-703.

72. Frasca F, Scordio M, Santinelli L, Gabriele L, Gandini O, Criniti A, et al. آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده AntiIFN-a/-v از بیماران COVID{3} با کاهش پاسخ IFN و نشانگرهای زیستی آزمایشگاهی شدت بیماری مرتبط است. Eur J Immunol 2022؛ 52:1120-8.

73. Akbil B, Meyer T, Stubbemann P, Thibeault C, Staudacher O, Niemeyer D, et al. شناسایی زودهنگام و سریع بیماران کووید-19 با آنتی بادی های خودکار اینترفرون نوع I خنثی کننده. J Clin Immunol 2022؛ 42:1111-29.

74. Eto S، Nukui Y، Tsumura M، Nakagama Y، Kashimada K، Mizoguchi Y، و همکاران. خنثی کننده اتوآنتی بادی های اینترفرون نوع I در بیماران ژاپنی مبتلا به کووید شدید{1}}. J Clin Immunol 2022؛ 1-11.

75. Chauvineau-Grenier A, Bastard P, Servajean A, Gervais A, Rosain J, Jouanguy E, et al. اتوآنتی بادی‌های خنثی‌کننده اینترفرون‌های نوع I در 20 درصد از مرگ‌های ناشی از کووید{3}} در بیمارستان‌های فرانسوی. J Clin Immunol 2022؛ 42: 459-70. 76. Busnadiego I, Abela IA, Frey PM, Hofmaenner DA, Scheier TC, Schuepbach RA, et al. بیماران مبتلا به کووید-19 که دارای اتوآنتی بادی های خنثی کننده علیه اینترفرون های نوع I هستند، خطر ابتلا به بیماری هرپس ویروس را افزایش می دهند. PLOS Biol 2022; 20:e3001709.

77. انصاری R، Rosen LB، Lisco A، Gilden D، Holland SM، Zerbe CS، و همکاران. نقص ایمنی اولیه و اکتسابی مرتبط با عفونت شدید ویروس واریسلا زوستر. Clin Infect Dis 2021;73:e2705-12.

78. Hetem€aki I، Laakso S، V€alimaa H، Kleino I، Kek€al€ainen E، M€akitie O، و همکاران. بیماران مبتلا به سندرم پلی اندوکرین خودایمنی نوع 1 حساسیت بیشتری نسبت به عفونت های شدید ویروس هرپس دارند. Clin Immunol 2021؛ 231:108851.

79. Zhang Q، Pizzorno A، Miorin L، Bastard P، Gervais A، Le Voyer T، و همکاران. اتوآنتی بادی ها علیه IFN های نوع I در بیماران مبتلا به پنومونی آنفولانزای بحرانی J Exp Med 2022؛ 219:e20220514.

80. Bastard P, Michailidis E, Hoffmann HH, Chbihi M, Le Voyer T, Rosain J, et al. آنتی بادی های خودکار علیه IFN های نوع I می توانند زمینه ساز واکنش های نامطلوب به واکسن زنده ضعیف شده تب زرد باشند. J Exp Med 2021؛ 218:e20202486.

81. Verdoni L، Mazza A، Gervasoni A، Martelli L، Ruggeri M، Ciuffreda M، و همکاران. شیوع بیماری شدید شبه کاوازاکی در مرکز ایتالیایی اپیدمی SARS CoV-2: یک مطالعه کوهورت مشاهده ای. Lancet 2020; 395:1771-8.

82. Toubiana J, Cohen JF, Brice J, Poirault C, Bajolle F, Curtis W, et al. ویژگی های متمایز بیماری کاوازاکی به دنبال عفونت SARS-CoV{2}}: یک مطالعه کنترل شده در پاریس، فرانسه. J Clin Immunol 2021؛ 41:526-35.

83. Sancho-Shimizu V، Brodin P، Cobat A، Biggs CM، Toubiana J، Lucas CL، و همکاران. MIS-C مربوط به SARS-CoV{3}: کلیدی برای علل ویروسی و ژنتیکی بیماری کاوازاکی؟ J Exp Med 2021؛ 218:e20210446.

84. Gruber CN، Patel RS، Trachtman R، Lepow L، Amanat F، Krammer F، و همکاران. نقشه برداری التهاب سیستمیک و پاسخ آنتی بادی در سندرم التهابی چند سیستمی در کودکان (MIS-C). Cell 2020;183:982-95.e14.

85. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF, et al. سندرم التهابی چند سیستمی در کودکان و نوجوانان ایالات متحده N Engl J Med 2020; 383:334-46.

86. Blanco-Melo D، Nilsson-Payant BE، Liu WC، Uhl S، Hoagland D، Møller R، و همکاران. پاسخ نامتعادل میزبان به SARS-CoV-2 باعث ایجاد کووید-19 می‌شود. Cell 2020;181:1036-45.e9.

87. Hadjadj J, Castro CN, Tusseau M, Stolzenberg MC, Mazerolles F, Aladjidi N, et al. خودایمنی زودرس مرتبط با نارسایی SOCS1 Nat Commun 2020؛ 11:5341.

88. Mudde ACA, Booth C, Marsh RA. تکامل درک ما از کمبود XIAP. Front Pediatr 2021;9:660520.

89. Squire JD، Vazquez SN، Chan A، Smith ME، Chellapandian D، Vose L، و همکاران. گزارش مورد: لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک ثانویه با عفونت منتشر در بیماری گرانولوماتوز مزمن - یک علت جدی مرگ و میر. Front Immunol 2020؛ 11:581475.

90. Sch€appi MG، Jaquet V، Belli DC، Krause KH. افزایش التهاب در بیماری گرانولوماتوز مزمن و نقش ضد التهابی فاگوسیت NADPH اکسیداز. Semin Immunopathol 2008؛ 30:255-71.

91. Vagrecha A، Zhang M، Acharya S، Lozinsky S، Singer A، Levine C، و همکاران. انواع ژن لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک در سندرم التهابی چند سیستمی در کودکان زیست شناسی 2022؛ 11:417.

92. ابوهامور دبلیو، یاووز ال، جین آر، ابوهامور ک، الحموری جی اف، ال ناوفال م، و همکاران. ویژگی های ژنتیکی و بالینی بیماران در خاورمیانه مبتلا به سندرم التهابی چند سیستمی در کودکان. JAMA Netw Open 2022; 5: e2214985.

93. Santos-Rebouc¸as CB, Piergiorge RM, dos Santos Ferreira C, Seixas Zeitel R de, Gerber AL, Rodrigues MCF, et al. حساسیت ژنتیکی میزبان زمینه ساز سندرم التهابی چند سیستمی مرتبط با SARSCoV در کودکان برزیلی. مول مد 2022؛ 28:153.

94. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, et al. اختلال در فعالیت اینترفرون نوع I و پاسخ های التهابی در بیماران مبتلا به کووید-19 شدید. Science 2020; 369:718-24.

95. Casanova JL, Abel L. مکانیسم های التهاب و بیماری ویروسی در انسان. Science 2021; 374:1080-6.

96. Bordallo B، Bellas M، Cortez AF، Vieira M، Pinheiro M. کووید شدید-19: ما با بیماری زایی ایمنی چه آموختیم؟ Adv Rheumatol 2020; 60:50.

97. Castano-Jaramillo LM، Yamazaki-Nakashimada MA، O'Farrill-Romanillos PM، Muzquiz Zerme~no D، Scheffler Mendoza SC، Venegas Montoya E، و همکاران. کووید{4}} در زمینه خطاهای ذاتی ایمنی: یک سری مورد از 31 بیمار از مکزیک. J Clin Immunol 2021؛ 41:1463-78.

98. Goudouris ES، Pinto-Mariz F، Mendonc¸a LO، Aranda CS، Guimar~aes RR، Kokron C، و همکاران. پیامد عفونت SARS-CoV-2 در 121 بیمار مبتلا به خطاهای ذاتی ایمنی: یک مطالعه مقطعی. J Clin Immunol 2021؛ 81: 1479-89.

99. مارکوس ان، فریزینسکی اس، هاگین دی، اوادیا آ، هانا اس، فارکش ام، و همکاران. تأثیر بالینی جزئی همه‌گیری COVID{1}} بر بیماران مبتلا به نقص ایمنی اولیه در اسرائیل. Front Immunol 2021؛ 11:614086.

100. Keitel V، Bode JG، Feldt T، Walker A، M€uller L، Kunstein A، و همکاران. گزارش مورد: پلاسمای دوران نقاهت پاکسازی ویروسی SARS-CoV-2 را در یک بیمار با تکثیر ویروسی بالا در طی 8 هفته به دلیل نقص شدید ایمنی ترکیبی (SCID) و شکست پیوند بدست می‌آورد. Front Immunol 2021؛ 12: 645989.