کاربردهای بالینی فعلی ژن درمانی In Vivo با AAVs قسمت 1

بیماری های ارثی به دلیل جهش در ژن ها ایجاد می شوند و بیش از 7 بیماری نادر000 بیش از 30 میلیون آمریکایی را تحت تأثیر قرار می دهد.

بیماری های ژنتیکی بیماری هایی هستند که در اثر جهش های ژنی مانند ناشنوایی مادرزادی، تحلیل رفتن مغز و غیره ایجاد می شوند. وقوع این بیماری ها توسط عوامل ژنتیکی تعیین می شود و حافظه یک توانایی شناختی مهم است که باید در زندگی روزمره خود از آن استفاده کنیم.

با این حال، بیماری های ژنتیکی لزوماً به حافظه آسیب نمی زند. بسیاری از مطالعات نشان داده اند که اگرچه بین برخی از بیماری های ژنتیکی و حافظه ارتباط خاصی وجود دارد، اما بسیاری از عوامل ژنتیکی بر حافظه برخی افراد تاثیری ندارند.

به عنوان مثال، مطالعات نشان داده اند که برخی از افراد ممکن است حامل ژن بیماری آلزایمر باشند، اما ممکن است همچنان بتوانند حافظه و توانایی های شناختی طبیعی خود را در سال های آخر زندگی خود حفظ کنند. اگرچه این افراد در معرض خطر ابتلا به بیماری آلزایمر هستند، اما لزوماً تحت تأثیر این بیماری نیستند.

علاوه بر این، بسیاری از عوامل ژنتیکی ممکن است تأثیر مثبتی بر حافظه فرد داشته باشند. به عنوان مثال، برخی از مطالعات نشان داده اند که برخی از افراد دارای ژن نزدیک بینی می توانند مکان اشیاء ساکن را بهتر به خاطر بسپارند. این افراد توانایی های شناختی خاصی دارند که ممکن است به ژن نزدیک بینی آنها مربوط باشد.

علاوه بر این، برخی از افراد ممکن است حامل برخی جهش‌های ژنی باشند که به خاطر سپردن و دیدن چیزها برای افراد آسان‌تر می‌شود. این عوامل ژنتیکی به این افراد توانایی های شناختی عالی تری می دهد.

بنابراین، اگرچه ارتباط خاصی بین بیماری های ارثی و حافظه وجود دارد، اما باید به این رابطه مثبت نگاه کرد. حافظه یک توانایی شناختی مهم است و با آموزش صحیح می توان آن را بهبود بخشید. شاید بتوانیم بیماری های ارثی را چالشی برای بهبود حافظه، غلبه بر مشکلات و تقویت توانایی های شناختی خود بدانیم. مشاهده می شود که ما باید حافظه خود را تقویت کنیم و سیستانچ می تواند حافظه ما را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ یک داروی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیاری است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثر سیستانچ از ترکیبات فعال مختلفی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود.

روی روش های بهبود حافظه کوتاه مدت بدانید

برای بیش از 30 سال، صدها محقق معتقد بودند که اصلاحات ژنتیکی می‌تواند درمان‌های مؤثری را برای بسیاری از بیماری‌های ارثی انسانی فراهم کند و با یک درمان، فواید بالینی بادوام و احتمالاً درمانی ارائه دهد.

این بررسی به ژن درمانی با استفاده از ویروس مرتبط با آدنو (AAV) محدود می شود زیرا ژن تحویل داده شده توسط این ناقل در ژنوم بیمار ادغام نمی شود و ایمنی زایی پایینی دارد.

در حال حاضر پنج درمان برای تجاری‌سازی تأیید شده و در حال حاضر در دسترس هستند، به‌عنوان مثال، Luxturna، Zolgensma، درمان‌های گیرنده آنتی ژنی دو کایمریک سلول T (CAR-T) (Yescarta and Kymriah)، و Strimvelis (گامارتروویروس تأیید شده برای نقص ایمنی ترکیبی آدنوزین دآمیناز-شدید A-SCID ] در اروپا). ده‌ها درمان دیگر آزمایش‌های زیر بالینی هستند.

مقاله مروری یک مرور کلی از زمینه درمان با انتقال ژن در داخل بدن ارائه می‌کند. ما ژنتراپی را برای اختلالات عصبی-عضلانی (آتروفی عضلانی نخاعی [SMA]؛ دیستروفی عضلانی دوشن [DMD]؛ میوپاتی میوتوبولار مرتبط با X [XLMTM]؛ و بیماری‌های سیستم عصبی مرکزی، از جمله بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، بیماری کاناوان، بیماری L معطر بررسی می‌کنیم. کمبود اسید آمینه دکربوکسیلاز[AADC] و نوروپاتی آکسون غول پیکر)، اختلالات چشمی (آمئوروزیس مادرزادی Leber، دژنراسیون ماکولا وابسته به سن [AMD]، کوروئیدرمی، آکروماتوپسی، رتینیت پیگمنتوزا، و رتینوسکیزیس مرتبط با X)، اختلالات خون‌ریزی و خونریزی‌های مغزی و شیمیوفیلی. اختلالات

بیماری های ارثی به دلیل جهش در ژن ها ایجاد می شوند. بیش از 7 بیماری نادر000 وجود دارد که 30 میلیون آمریکایی، یعنی حدود 10 درصد از جمعیت را تحت تأثیر قرار داده است. بر اساس گزارش سازمان ملی اختلالات نادر، چند صد میلیون بیمار در سراسر جهان وجود دارد. دو سوم بیماران را کودکان تشکیل می دهند. در حال حاضر برای بیش از 95 درصد از این بیماران هیچ درمان موثری وجود ندارد.

معدود درمان‌های مبتنی بر دارو که برای بیماری‌های ژنتیکی تأیید شده‌اند، در بهترین حالت علائم را مدیریت یا اصلاح می‌کنند. با این حال، آنها به علت ژنتیکی زمینه ای این بیماری توجه نمی کنند.

بنابراین، این داروها باید مادام العمر تجویز شوند. صدها محقق زندگی خود را وقف چیزی کرده اند که در ابتدا به عنوان یک رویای غیرممکن به نظر می رسید: توسعه ژن درمانی برای بیماری های ارثی، به عنوان مثال، یک تغییر ترمیم کننده درمانی یکباره در ژن آسیب دیده یک فرد. علائم را برای تمام عمر بیمار به حداقل می رساند یا حتی از بین می برد.

این رویا اکنون به واقعیت تبدیل شده است: ژن درمانی چشم انداز بیماری های ارثی صعب العلاج فعلی را تا حد زیادی بهبود می بخشد! این بررسی به ژن درمانی با استفاده از ویروس مرتبط با آدنو (AAV) محدود می شود زیرا ژن تحویل داده شده توسط این ناقل در ژنوم بیمار ادغام نمی شود.

Glybera توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) در اکتبر 2012 به عنوان اولین ژن درمانی با واسطه AAV که این نقطه عطف را انجام داد، تأیید شد. گلایبرا کمبود لیپوپروتئین ارثی (LPLD) را تصحیح کرد که به صورت پانکراتیت، درد مکرر شکم، و لکه های پر از چربی فوران کننده که ناشی از سطوح بسیار بالای تری گلیسیرید است، ظاهر می شود.

با این حال، نادر بودن بیماری (1 در میلیون)، هزینه برای بیمار، و هزینه برای حفظ آمادگی درمانی توسط شرکت، ادامه تحویل ژن به صورت تجاری را بسیار دشوار کرده است. این نوع از ژن درمانی پس از سال 2018 دیگر در دسترس نبود و در آن زمان تنها 31 نفر در جهان تحت درمان قرار گرفته بودند.

در حال حاضر پنج درمان برای تجاری‌سازی تأیید شده و در حال حاضر در دسترس هستند، یعنی Luxturna، Zolgensma، دو درمان گیرنده آنتی ژن کایمریک سلول T (CAR-T) (Yescarta و Kymriah)، و Strimvelis (گامارتروویروس تأیید شده برای نقص ایمنی ترکیبی آدنوزین دآمیناز-شدید). [ADA-SCID] در اروپا). ده‌ها درمان دیگر تحت آزمایش‌های بالینی هستند.

مقاله مروری یک نمای کلی از زمینه درمان با انتقال ژن in vivo را ارائه می‌کند، که مبتنی بر تجویز مستقیم یک ناقل ژن درمانی به بدن است نه پیوند سلول‌های اصلاح‌شده با ژن.

در اینجا، ژن درمانی درون تنی برای اختلالات عصبی-عضلانی (آتروفی عضلانی نخاعی [SMA]؛ دیستروفی عضلانی دوشن [DMD]؛ میوپاتی میوتوبولار مرتبط با X [XLMTM]؛ و بیماری های سیستم عصبی مرکزی [CNS]، از جمله بیماری آلزایمر [AD] را بررسی خواهیم کرد. ، بیماری پارکینسون [PD]، بیماری کاناوان [CD]، کمبود اسیدآمینه دکربوکسیلاز آروماتیک [AADC] و نوروپاتی آکسون غول پیکر [GAN]، اختلالات چشمی (آمئوروزیس مادرزادی Leber [LCA]، دژنراسیون ماکولا وابسته به سن [AMD] ]، کوروئیدرمی، آکروماتوپسی [ACHM]، رتینیت پیگمانتوزا، و رتینوشیزیس مرتبط با X [XLRS]، اختلال خونریزی هموفیلی، و اختلالات ذخیره سازی لیزوزومی (LSDs).

در هر یک از این زمینه‌ها، پیشرفت فوق‌العاده است، کارآزمایی‌های بالینی در حال انجام است و در برخی موارد، درمان‌ها توسط سازمان‌های نظارتی تایید شده و تجاری می‌شوند.

ژن درمانی بالینی در اختلالات عصبی عضلانی

ژن درمانی بالینی در اشکال مختلف آن به سرعت در حال تکامل است و امیدی را ارائه می دهد که جامعه وسیع تری از اختلالات نادر مدت ها در انتظار آن بوده است. امیدوارکننده‌ترین ناقل ویروسی برای انتقال ژن برای بیماری‌های عصبی عضلانی AAV است که دارای پروفایل ایمنی و کارایی عالی در ترجمه است.

ما در اینجا سه ​​رویکرد بالینی امیدوارکننده ژن درمانی AAV را بررسی می‌کنیم که برای بیماران مبتلا به بیماری‌های عصبی-عضلانی شدید و ناتوان‌کننده امیدوارکننده است.

محمدعلی

SMA یک بیماری تخریب کننده عصبی است که در نتیجه از دست دادن تدریجی نورون های حرکتی ایجاد می شود

این اختلال اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ژن SMN1 نورون حرکتی بقا با بروز تقریباً 1:10، 000 تولد زنده است که 60 درصد آنها دارای SMA نوع 1.2،3 هستند. .2.

SMN1 تلومری است و SMN2 بسیار همولوگ است که در یک موقعیت سانترومر قرار دارد. جهش نقطه اگزون 7- ژن SMN2 منجر به پیرایش اگزون و حذف از رونوشت نهایی می‌شود که منجر به یک پروتئین تجزیه ناپایدار می‌شود.

یک پروتئین تمام قد عملکردی SMN در درجه اول مسئولیت SMN1 با سهم کمی از SMN2.6 است در غیاب SMN1، شماره کپی SMN2 تعیین کننده اصلی فنوتیپ بالینی است.

نوزادان مبتلا با 2 کپی از SMN2 احتمالاً به نوع شدید 1 (SMA1) مبتلا می‌شوند که با ضعف پیشرونده سریع، ناتوانی در نشستن مستقل، نارسایی تنفسی همراه با پیشرفت به سمت مرگ، یا تهویه دائمی قبل از سن 2.8 سالگی مشخص می‌شود. نشان می دهد که AAV9 به سلول های عصبی ساقه مغز و نخاع رسیده است.

It was confirmed in SMA murine models that systemically delivered self-complementary AAV9 (scAAV9) crossed the blood-brain barrier and achieved high levels of neuronal transduction.9,10 Preclinical studies, delivering scAAV9-SMN to SMA pups, demonstrated positive effects on survival, growth, and neuromuscular transmission.11,12 Two key observations from these studies worth noting were both time of intervention and dose-response effects on survival. Early treatment at postnatal day 2 extended the lifespan from 15 days to >250 روز.11

داروی جدید تحقیقاتی (IND) یک کارآزمایی ژن درمانی بالینی با برچسب باز و افزایش دوز را ارائه کرد که از 13 مه 2014 شروع شد. n=3؛ 6.7 1013 mg/kg) و بالا (n=6؛ 3.3 1014 mg/kg) دوز تأیید شد. در صورت عدم وجود تهویه دائمی در شروع کارآزمایی، پردنیزولون در پروتکل گنجانده نشد.

در روز 9 پس از تحویل ژن SMN به اولین بیمار، آزمایشات شیمیایی سرم نشان داد که آلانین آمینوترانسفراز (ALT) 16> نرمال افزایش یافته است. بر اساس این یافته‌ها، اصلاحیه‌های پروتکل به FDA ارسال شد و شامل پردنیزون، 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز 24 ساعت قبل از تحویل ژن و به عنوان یک اقدام ایمنی، کاهش بار ویروسی برای دوز بالا از 3.3 1014 vg بود. /kg تا 2.0 1014vg/kg.

اکنون این یک «دوز درمانی» در نظر گرفته می‌شود و برای آزمایش‌های بالینی ژن‌درمانی دیگر پذیرفته شده است. نتایج کارآزمایی ژن‌درمانی SMA شاید بیش از انتظارات برای 15 فرد SMA ثبت‌نام شده بود (دوز کم n=3؛ دوز بالا n=12) .

در نتیجه مطالعه (دسامبر 2017)، همه نوزادان زنده بودند و همه 12 بیمار تحت درمان با دوز درمانی فاقد تهویه دائمی بودند. مزایای درمان سریع بود: تست اختلالات عصبی عضلانی نوزادان بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOPINTEND) 9.8 ماه افزایش یافت. و 15.4 امتیاز در 3 ماه.

در دوز درمانی، 11 نفر بدون کمک نشستند، 9 نفر غلت زدند، 11 نفر به صورت خوراکی تغذیه شدند و می توانستند صحبت کنند، و 2 نفر به طور مستقل از خواب بیدار شدند. شکل 1 میانگین نمرات CHOP-INTEND را به مدت 24 ماه برای بیماران SMA تحت درمان با دوز درمانی در مقایسه با سابقه طبیعی نشان می دهد. این نقاط عطف حرکتی در نوزادان SMA1 بی‌سابقه است و نشانه‌ای واضح از انتقال گسترده و قوی نورون‌های حرکتی است.

یک مشاهدات بالینی کلیدی که بیماران متمایز تحت درمان با دوزهای درمانی قرار گرفتند، حفظ و بازیابی مهارت‌های حرکتی تنفسی و دهانی بود. اثربخشی با درمان زودهنگام و CHOP-INTEND بالا ارتباط دارد

تنها بیمار تحت درمان در 7.9 ماه به درمان پاسخ نداد. افزایش آمینوترانسفرازهای سرم در 4 بیمار مشاهده شد و توسط کورتیکواستروئیدها کاهش یافت.

در آوریل 2018، Novartis قراردادی را برای خرید AveXis منعقد کرد و به دنبال 15 فرد ثبت نام شده در مطالعه ادامه داد. در ماه مه 2019، onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) به عنوان اولین ژن درمانی AAV که به صورت سیستمی تحویل داده شد، تاییدیه FDA را دریافت کرد. پس از تایید، رویدادهای قابل توجه شامل نظارت طولانی مدت بر افراد ثبت نام شده در کارآزمایی START می شود.

در آخرین داده‌ها در 31 دسامبر 2019، 11 نفر از 12 بیمار تحت درمان در اولین آزمایش دوز درمانی بدون نیاز به تهویه دائمی زنده ماندند. نقاط عطف جدید ثبت شد و امتیاز CHOP-INTEND 24.5 امتیاز افزایش یافت.

دو بیمار دیگر با کمک، نقطه عطف ایستادن را به دست آوردند. در قطع داده ها، مسن ترین بیمار دریافت کننده دوز درمانی 5.6 سال سن داشت که اکنون 5.2 سال از انتقال ژن می گذرد.

برای ارزیابی بیشتر تأثیر مداخله زودهنگام، یک مطالعه چند مرکزی جدید بر روی نوزادان بدون علامت (6 درصد سن) با 2 یا 3 نسخه از SMN2 آغاز شده است (SPR1NT).

Treatment at a mean age of 20 days shows improvement in CHOP-INTEND scores >50 در همه افراد با بقا تا 18 ماه (شکل 2). در سال 2019، SMA به پنل غربالگری یکنواخت توصیه شده (RUSP) اضافه شد، و بسیاری از ایالت‌ها این ژن درمانی سیاست‌گذاری را که در چند هفته اول پس از تولد برای نوزادان تازه متولد شده در دسترس است، اتخاذ کرده‌اند.

در اوهایو، 5 بیمار بدون علامت با onasemnogeneabeparvovec تحت درمان قرار گرفته اند که مسن ترین آنها در حال حاضر 12 ماه سن دارد. آینده برای بیماران SMA روشن به نظر می رسد. موفقیت ژن درمانی SMA نوع 1 به بیماران SMA R6 ماهه افزایش یافت.<5 years with three copies of SMN2, and eligibility required the ability to sit independently in the absence of walking without support. 

سه دوز scAAV.CB.SMN به صورت داخل نخاعی تجویز شد. گروه‌های با دوز پایین و متوسط ​​ثبت‌نام را تکمیل کردند، اما دوز بالا توسط FDA به حالت تعلیق درآمد.

این در پاسخ به یک مطالعه بالینی گزارش شده توسط AveXis بود که بردارهای داخل نخاعی دریافت می کردند. آنها گانگلیون ریشه پشتی (DRG) التهاب سلول تک هسته ای، گاهی اوقات با انحطاط یا از دست دادن سلول های عصبی همراه است. Thehold بر آزمایش‌های بالینی زولگنسمای داخل وریدی تأثیری نداشت. مطالعات اخیر در آزمایشگاه ویلسون 18 بینش بیشتری را ارائه می‌کند.

پس از تزریق وکتور AAV به فضای زیر عنکبوتیه در NHP ها، آسیب شناسی در DRG تقریباً در همه حیوانات یک یافته ثابت است. یافته های مشابهی دیده شده است، حتی در برخی مطالعات زمانی که دوزهای بالاتر به صورت سیستمیک تجویز می شود. با این حال، در این NHP ها، عدم وجود هرگونه عواقب بالینی در حین استفاده از ترانس ژن های درمانی وجود دارد.

بنابراین، در زمینه خطر-فایده، پاسخ به تحویل ژن در بیماری SMA بالینی 13 بیشتر از نگرانی‌ها در مورد ارتشاح التهابی مشاهده شده در DRG است.

محصول ژن، دیستروفین، یک پروتئین اسکلت سلولی یکپارچه است که رشته های انقباضی اکتین را به سارکولم سلول های اسکلتی و عضله صاف متصل می کند.

در طول بیماری، از دست دادن دیستروفین منجر به شکنندگی غشاء، چرخه‌های نکروز و بازسازی، کاهش ظرفیت بازسازی و جایگزینی ماهیچه‌ها توسط فیبروز می‌شود.20 از نظر بالینی، ضعف پیشرونده عضلانی منجر به از دست دادن حرکت در 914 سالگی و نارسایی قلبی-تنفسی می‌شود. مرگ در دهه دوم یا سوم.21

افزایش کراتین کیناز عضلانی (CK) که نشان دهنده پاتولوژی دیستروفیک مداوم است در بدو تولد مشهود است. CK در بیماران غیر سرپایی کاهش می یابد زیرا ماهیچه اسکلتی با فیبروز جایگزین می شود.

اندازه بزرگ ژن DMD آن را مستعد جهش های خود به خودی می کند. بروز 1:5،000 تولد پسر است. 22،23 تولید دیستروفین عملکردی با مقدار متفاوتی ناشی از هدف قرار دادن جهش‌های خاص و قابل حذف اگزون است. جمعیت و حفظ عملکرد محدود است. درمان جایگزینی ژن به طور بالقوه یک استراتژی بهبود یافته برای هدف قرار دادن گروه وسیع تری از بیماران DMD است.

یک مانع بزرگ بسته بندی ژن بزرگ DMD در وکتورهای AAV محدود به این بوده است<5 kb. To circumvent this challenge, designs for miniaturizing the dystrophin gene have been developed. 

اتخاذ یک نسخه کوتاه شده از دیستروفین به عنوان یک درمان احتمالی برای DMD بر اساس یک بیمار دیستروفی عضلانی بکر است که با وجود حذف تقریباً نیمی از ژن DMD خود، هفت دهه در سرپایی باقی ماند.

در حال حاضر، تراریخته‌هایی که تعداد متنوعی از تکرارهای اسپکترین (SR) و لولاها و تحویل با استفاده از سروتیپ‌های AAV مختلف را شامل می‌شوند، در حال ارزیابی ایمنی و اثربخشی در آزمایش‌های ژن درمانی سیستمیک همزمان هستند (جدول 1) که توسط Sarepta Therapeutics، Pfizer، و Solid Biosciences در زیر حمایت می‌شوند. .Sarepta Therapeutics اخیراً نتایج فاز 1/2 کارآزمایی با برچسب باز، ایمنی و تحمل خود را که در بیمارستان کودکان سراسری انجام شده است (ClinicalTrials.gov: NCT03375164) گزارش کرده است. اگزون های 18 و 58، با مصرف پردنیزولون به مدت R12 هفته، rAAVrh74 دریافت کردند.

MHCK7.micro-dystrophin (SRP-9001) delivered through an extremity vein. Subjects with AAVrh74 total binding antibody titers >1:400 حذف شدند. این پروتکل شامل یک دوز تک دوز پردنیزون روزانه، mg/kg 1، از 1 روز قبل از تحویل ژن شروع شده و به مدت 30 روز (یا بیشتر در صورت نیاز) ادامه می یابد. یک دوز واحد SRP9001، 2.0 1014 mg/kg تزریق شد. سروتیپ AAVrh74 در ترکیب با پروموتر MHCK7 بافت خاص با یک تقویت کننده میوزین سطوح بالایی از بیان را در عضله اسکلتی و قلبی پیش بینی کرد.

ترانس ژن میکرو دیستروفین حاوی SRs 13 است که به سارکولما متصل می شود که منجر به بهبود در sarcollemmalbinding و تولید نیرو می شود، همچنین SR 24 و لولاهای 1، 2، و 4.28 در 12 هفته، بیوپسی عضله گاستروکنمیوس با مقایسه با سطح پایه، میانگین میکرو را نشان داد. بیان دیستروفین 2/81 درصد از فیبرهای عضلانی با میانگین شدت 96 درصد.

وسترن بلات (WB) میانگین بیان 74.3٪ بدون تنظیم برای چربی یا فیبروز و 95.8٪ با تنظیم را نشان داد. CK سرم در همه افراد (محدوده 85% 46%) با بهبود عملکردی با میانگین 5.5 امتیاز در ارزیابی سرپایی ستاره شمالی (NSAA) در 1 سال کاهش یافت.

همچنین در زمان بالا رفتن از 4 پله و دویدن/پیاده روی 100 بهبود یافت. یافته های بافت شناسی عدم وجود هسته مرکزی و میوفبرهای حلقه و کاهش درصد محتوای کلاژن در عضله پس از درمان را در مقایسه با شروع (میانگین 8.4 ± 26.7٪) نشان داد.

نمایه عوارض جانبی (AE) حداقل بود. سه بیمار افزایش گذرا G-گلوتامیل ترانسفراز داشتند که با کورتیکواستروئیدها برطرف شد. در مجموع 18 رویداد مربوط به درمان در نظر گرفته شد. شایع ترین استفراغ (50%) بود.

علت استفراغ نامشخص است اما با ایمنی AAV ارتباطی ندارد. نمایه ایمنی و اثربخشی، پیگیری طولانی مدت و یک مطالعه مداوم فاز 2، تصادفی، کنترل شده با دارونما، 96-طول هفته با حجم نمونه بزرگتر را تشویق کرد (ClinicalTrials.gov: NCT03769116).

شرکت داروسازی فایزر نتایج کارآزمایی مداوم ایمنی و تحمل PF-06939926 خود را در نشست اخیر انجمن ژن و سلول درمانی آمریکا (ASGCT) در ۱۵ می ۲۰۲۰ ارائه کرد. rAAV9.mini-dystrophin به 9 پسر DMD در سنین 6.2 تا 12.8 تحویل داده شد. همه آنها روزانه گلوکوکورتیکوئید مصرف می کردند، بدون اینکه آنتی بادی های خنثی کننده AAV9 از قبل وجود داشته باشد.

برنامه افزایشی دوز شامل 1 بود. مقایسه mini-dystrophin tonormal با استفاده از کروماتوگرافی مایع-طیف‌سنجی جرمی (LCMS): 2 ماه 20% و در 12 ماهگی 24% (n=3).

در دوز بالا، بیان به ترتیب 35% (n=6) و 52% (n=3) در ماه های 2 و 12 بود. نتایج ایمونوفلورسانس (IF) در همان محدوده برای نمونه های آزمایش شده در دوزهای بالا و پایین با کاهش جزئی در 12 ماه بود. NSAA برای 3 آزمودنی در 1 سال افزایش میانگین 3.5 امتیازی را نسبت به پایه نشان داد.

کسر چربی تخمین زده شده توسط MRIat 12 ماهه کاهش 8 درصدی را در دوز بالا (n=3) نشان داد و در دوز پایین بدون تغییر بود. نمایه AE پیچیده تر بود.

بیش از 40 درصد از شرکت‌کنندگان استفراغ، حالت تهوع، کاهش اشتها و تب را تجربه کردند. به دلیل گزارش آسیب حاد کلیوی شامل سندرم اورمیک همولیتیک آتیپیک (aHUS) با فعال‌سازی مکمل که نیاز به همودیالیز و اکولیزوماب دارد، کارآزمایی در ابتدا توسط پی‌پرکسی متوقف شد. اصلاحات پروتکل را فعال کنید (ژوئن 2019).

در مورد دیگری، ترومبوسیتوپنی با فعال سازی مکمل شبه aHUS به تزریق پلاکت و اکولیزوماب نیاز داشت. فایزر فاز 3 برنامه ریزی شده، تصادفی، چند مرکزی، دوسوکور، کارآزمایی کنترل شده با دارونما را شامل 99 نفر (C3391003) ثبت شده در ClinicalTrials.gov: NCT04281485 اعلام کرده است.

For more information:1950477648nn@gmail.com