پلی فنول های ضد پیری رژیم غذایی و مکانیسم های بالقوه قسمت 2

3. مکانیسم های بالقوه ضد پیری

3.1. اثرات آنتی اکسیدانی پلی فنول ها

طبق نظریه رادیکال های آزاد، پیری ناشی از عدم تعادل مزمن (مقدار اضافی ROS) بین ROS و آنتی اکسیدان ها است که استرس اکسیداتیو نیز نامیده می شود، که منجر به پیری سلولی، تغییرات عملکردی و شرایط پاتولوژیک می شود [97،98] همانطور که در بالا بحث شد. به خوبی پذیرفته شده است که بسیاری از ترکیبات پلی فنلی دارای خواص آنتی اکسیدانی هستند. پلی فنل ها به عنوان آنتی اکسیدان های بیرونی می توانند با حداقل چهار مکانیسم که در زیر مشخص شده است، با ROS مبارزه کنند.

گلیکوزید سیستانچ همچنین می تواند فعالیت SOD را در بافت های قلب و کبد افزایش دهد و به طور قابل توجهی محتوای لیپوفوسین و MDA را در هر بافت کاهش دهد و به طور موثر رادیکال های مختلف اکسیژن فعال (OH-، H2O2 و غیره) را از بین ببرد و از آسیب DNA ناشی از آن محافظت کند. توسط رادیکال های OH گلیکوزیدهای فنیل اتانوئید سیستانچ دارای توانایی مهار قوی رادیکال های آزاد، توانایی کاهش بالاتری نسبت به ویتامین C، بهبود فعالیت SOD در سوسپانسیون اسپرم، کاهش محتوای MDA و اثر محافظتی خاصی بر عملکرد غشای اسپرم هستند. پلی ساکاریدهای سیستانچ می توانند فعالیت SOD و GSH-Px را در گلبول های قرمز و بافت ریه موش های آزمایشگاهی مسن ناشی از D-گالاکتوز افزایش دهند و همچنین محتوای MDA و کلاژن را در ریه و پلاسما کاهش دهند و محتوای الاستین را افزایش دهند. اثر پاک کنندگی خوب بر روی DPPH، طولانی شدن زمان هیپوکسی در موش های پیر، بهبود فعالیت SOD در سرم، و به تاخیر انداختن انحطاط فیزیولوژیکی ریه در موش های آزمایشگاهی پیر. و این پتانسیل را دارد که دارویی برای پیشگیری و درمان بیماری های پیری پوست باشد. در عین حال، اکیناکوزید موجود در سیستانچ توانایی قابل توجهی در از بین بردن رادیکال های آزاد DPPH دارد و می تواند گونه های فعال اکسیژن را از بین ببرد، از تخریب کلاژن ناشی از رادیکال های آزاد جلوگیری کند و همچنین اثر ترمیم خوبی بر آسیب آنیون رادیکال آزاد تیمین دارد.

روی ماکا جینسنگ آنتی اکسیدان cistanche کلیک کنید

【برای اطلاعات بیشتر:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

اولاً، پلی فنل ها می توانند مستقیماً ROS را به دلیل وجود گروه های هیدروکسیل فنلی روی مولکول هایشان از بین ببرند. ظرفیت حذف ROS پلی فنل ها به تعداد و موقعیت گروه هیدروکسیل و الگوهای جایگزین و همچنین گلیکوزیلاسیون مولکول های فیتوشیمیایی بستگی دارد [99-1{16}}1]. به عنوان مثال، کامفرول-3، 7،4'-تری متیل اتر، کامفرول-3،4'-دی متیل اتر، کامفرول{{10}}نئوهسپریدوزید، و کامفرول که دارای 1 (در جانشینی های 5-، 2، 3، و 4 هیدروکسیل به ترتیب 0، 1.0، 1.6 و 2.7 برابر فعالیت آنتی اکسیدانی معادل Trolox هستند [102]. این داده ها نشان می دهد که ترکیبات فنلی با گروه های هیدروکسیل بیشتر ممکن است ظرفیت آنتی اکسیدانی قوی تری داشته باشند. علاوه بر این، الگوهای جایگزینی در حلقه B و A، و همچنین پیوند دوگانه (اشباع نشده) و گروه Oxo در حلقه C برای آنتی اکسیدان مهم هستند. ظرفیت ترکیبات [103،104]. پلی فنل‌ها با گروه 30،{33}o-دی هیدروکسیل در حلقه B، پیوند دوگانه 2،{37}}ترکیب با یک گروه کتو در حلقه C، و یک {{ گروه هیدروکسیل 40 بالاترین فعالیت آنتی اکسیدانی را داشت [103،105]. فلاوانول‌های دارای بخش گالوئیل دارای فعالیت آنتی‌اکسیدانی بالاتری نسبت به گروه‌های بدون آن بودند و گروه B-ring 30،40،{46}}تری هیدروکسی کارآیی آنها را بیشتر بهبود بخشید [103،105]. هنگامی که موقعیت‌های C{49}}' و 4' در حلقه B فلاونوئیدها با گروه‌های هیدروکسیل جایگزین می‌شوند، فعالیت آنتی‌اکسیدانی به‌طور قابل‌توجهی بهبود می‌یابد، اما به نظر می‌رسد تعداد و موقعیت‌های جایگزینی متوکسیل و گلیکوزیل تأثیر کمی بر آنتی‌اکسیدان دارند. فعالیت [106]. در یک مطالعه حیوانی، موش‌های C57BL/6J رژیم غذایی غنی از پلی فنل عصاره پوست انگور (PGE) را با دوز 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن (BW) در روز برای یک هفته دریافت کردند، 6- ماه و طول عمر [107]. نتایج این مطالعه نشان داد که تغذیه مادام العمر با PGE منجر به تغییر گذرا، اما قابل توجهی در منحنی بقا شد، اگرچه بر میزان بقای کلی حیوانات تأثیری نداشت [107]. این اثرات PGE با مسیرهای سیگنال افزایش یافته درگیر در هموستاز انرژی، دفاع آنتی اکسیدانی و بیوژنز میتوکندری، از جمله تحریک SIRT [107] مرتبط است.

دوم، پلی فنل ها می توانند فعالیت آنتی اکسیدانی را با تنظیم تولید و فعالیت آنزیم های آنتی اکسیدانی و اکسیداز درون زا اعمال کنند. به عنوان مکانیزم اولیه خنثی کننده اکسیدان ها، دو آنزیم درون سلولی، اکسید سدیم دیسموتاز 1 (SOD1) در سیتوزول، و SOD2 در ماتریکس میتوکندری، به سرعت سوپر اکسید را به پراکسید هیدروژن تبدیل می کنند. پراکسید هیدروژن بیشتر توسط کاتالاز (CAT) یا گلوتاتیون پراکسیدازها (GSH-Px) به آب و اکسیژن غیرفعال می شود. مطالعات متعدد گزارش کردند که کورکومین (8 میلی‌گرم بر کیلوگرم) [1{8}}8]، EGCG (100 میلی‌گرم/کیلوگرم) [109] یا کوئرستین (0.027 درصد در رژیم غذایی) [110] باعث کاهش استرس اکسیداتیو شدند. سطح GSH و SOD در موش یا موش صحرایی رسوراترول با افزایش بیان SOD1، CAT، و هم اکسیژناز (HO{13}}) و همچنین فعالیت SOD [111,112] از آسیب اکسیداتیو محافظت می کند. به طور مشابه، تجویز خوراکی فلاونوئیدهای اپیمدیوم فعالیت های CAT و GSH-Px را به ترتیب 13.58 و 5.18 درصد در D. melanogaster بهبود بخشید [113]. جنستئین وابسته به دوز GSH-Px را در سلول های سرطان سینه افزایش داد [114]. فلاونوئید کریزین و مشتقات آن گزینش پذیری بالایی از جریان GSH (انتقال GSH درون سلولی به خارج از سلول) را نشان می دهند که می تواند برای از بین بردن سلول های سرطانی مقاوم به شیمی درمانی استفاده شود [115].

سوم، پلی فنل ها ممکن است فعالیت آنتی اکسیدانی سلولی را با تنظیم مسیرهای Nrf{0}} افزایش دهند. Nrf2 یک عامل رونویسی است که بیان چندین آنزیم سم‌زدایی از جمله SOD، GPx1، GSH، NADP(H) کوئینون اکسیدوردوکتاز 1 (NQO1)، GST و HO{5}} را با اتصال به عناصر پاسخ‌دهنده آنتی‌اکسیدانی تنظیم می‌کند. ARE ها) در نواحی پروموتر ژن های این آنزیم ها [116]. پلی فنل های متعدد از جمله EGCG [117]، لوتئولین [118]، کورکومین [119] و اپیکاتچین [120] می توانند فعالیت اتصال به DNA Nrf2 یا بیان پروتئین را افزایش دهند و متعاقباً بیان NQO1، HO{15} و SOD را افزایش دهند. رسوراترول (25-50 میکرومولار) سطح پروتئین NQO1 را 2.{19} برابر و فعالیت آنزیمی NQO1 را در سلول‌های k562 انسان 3- تا 5- برابر افزایش داد [121]. مکانیسم مولکولی احتمالی این است که رسوراترول کمپلکس Nrf{26}}Keapl را در سیتوزول مختل می‌کند، که انتقال Nrf2 به هسته را تحریک می‌کند، جایی که منطقه NQO1 5' حاوی ARE را قرار می‌دهد و منجر به فعال‌سازی رونویسی می‌شود. [121].

در نهایت، شواهد نوظهوری وجود دارد که نشان می‌دهد پلی‌فنول‌ها ممکن است از طریق میکروRNA‌های تنظیم‌کننده با ROS مقابله کنند (miRNA، جزئیات بیشتر را در بخش بعدی ببینید). MicroRNA ها (miRNAs) RNA های درون زا، غیر کد کننده، تک رشته ای و کوتاه (19-22 از ۲۲ نوکلئوتید) هستند. توالی miRNA ها به طور خاص به 30 UTR mRNA متصل می شوند تا ترجمه را سرکوب یا القا کنند تا مسیرها و فرآیندهای بیولوژیکی متنوعی از جمله مرگ و تکثیر سلولی و بیماری های انسانی مانند سرطان و پیری را تنظیم کنند. تا به حال، بیش از 38589 miRNA در پایگاه هوایی فهرست‌بندی شده‌اند (http://www.mirbase.org، دسترسی به 1 دسامبر 2020)، و پیش‌بینی می‌شود که نزدیک به 60 درصد از تمام رونوشت‌های انسانی توسط miRNA‌ها تنظیم شوند [122]. اخیراً مشخص شد که برخی از پلی‌فنول‌ها، از جمله کوئرستین، هسپریدین، نارینژنین، آنتوسیانین، کاتچین و کورکومین تغییرات miRNA‌های ناشی از جهش ApoE را معکوس کردند، از جمله mmu-miR-291b-5p، mmu-miR. -296-5p، mmu-miR-30c-1، mmu-miR-467b، و mmu-miR-374، که مجموعاً 34 مسیر رایج را تنظیم می‌کنند، از جمله مسیر متابولیسم GSH [123]. مطالعه دیگری نشان داد که کورکومین بیان miR-17-5p، miR{27}}A و miR{28}}a را کاهش می‌دهد، که نشان داده شد تولید ROS را تعدیل می‌کند [124]. مکمل غذایی کورستین (2 میلی گرم در گرم رژیم غذایی، 6 هفته) باعث افزایش سطح بیان miR{32}} و miR{33}}} کبدی در موش های چاق ناشی از رژیم غذایی پرچرب [125] شد که با فاکتور ردوکس 1، تعدیل کننده استرس اکسیداتیو [126]. بنابراین، همانطور که در شکل 1 نشان داده شده است، پلی فنل ها ممکن است با مکانیسم های متعدد از سلول ها در برابر استرس اکسیداتیو محافظت کنند. در واقع، نشان داده شد که کورکومین می تواند مستقیماً ROS [127] را از بین ببرد، بیان آنتی اکسیدان های درون زا را افزایش دهد [108]، مسیر Nrf2 را فعال کند [119]، و miRNA ها را تعدیل کند [128].

3.2. پلی فنول ها و پیری سلولی

3.2.1. پیری و پیری سلولی

پیری، که برای هر موجود زنده اتفاق می افتد، یک فرآیند تخریبی پیچیده است. یکی از اولین سوابق مکتوب در مورد پیگیری انسان برای داروهای ضد پیری را می توان در اولین تک نگاری داروسازی چینی، Shennong Materia Medica، در سال 220 قبل از میلاد یافت. پیشنهاد شده است، با این حال، هیچ مورد غالبی وجود ندارد که به طور کلی توسط جامعه علمی پذیرفته شده باشد تا به طور قانع کننده ای فرآیند پیری را توضیح دهد [129]. در میان نظریه های اولیه پیری، نظریه فعالیت پیری را به عنوان حفظ فعالیت ها و نگرش های سنین جوانی و میانسالی تا حد امکان تعریف می کند [130]. نظریه تکاملی نشان می دهد که پیری ناشی از آسیب نیست، بلکه باعث آسیب اندامک ها و کاهش عملکرد می شود [131]. پیر شدن یک برنامه رشدی است که هرگز متوقف نمی شود. نظریه رادیکال های آزاد پیشنهاد می کند که پیری نتیجه آسیب تجمعی به DNA، پروتئین ها، لیپیدها و سایر درشت مولکول های ناشی از رادیکال های آزاد خنثی نشده است [132]. یک تعادل پویا بین اکسیدان ها (ROS و گونه های نیتروژن فعال، RNS) و آنتی اکسیدان ها در بدن وجود دارد. ROS، عمدتاً آنیون سوپراکسید (O2-˙)، عمدتاً توسط میتوکندری در طی تولید انرژی (حدود 2 درصد کل اکسیژن مصرفی) تولید می شود [133]. سوپراکسید به سرعت توسط دو آنزیم درون سلولی SOD1 در سیتوزول و SOD2 در ماتریکس میتوکندری به پراکسید هیدروژن تبدیل می شود. پراکسید هیدروژن بیشتر توسط کاتالاز یا GPx به آب و اکسیژن تبدیل می شود [134]. آنتی اکسیدان درون زا GSH و آنتی اکسیدان های اگزوژن، از جمله ویتامین C و E، پلی فنول های غذایی نیز از جاذب کننده های مهم ROS هستند. عدم تعادل مزمن (مقدار اضافی ROS) بین ROS و آنتی اکسیدان ها منجر به پیری سلولی، تغییرات عملکردی و شرایط پاتولوژیک می شود [97،98].

پیری (از کلمه لاتین "senex"، به معنی پیر شدن) یا پیری سلولی، یک توقف غیرقابل برگشت چرخه سلولی در فاز G1 است که در اثر استرس یا آسیب بیش از حد درون سلولی یا خارج سلولی ایجاد می شود [135,136]. پیری برای محدود کردن تکثیر سلول‌های قدیمی و آسیب‌دیده و سایر تغییرات مضر ضروری است و در نتیجه تبدیل بدخیم بالقوه را غیرفعال می‌کند [135,137]. بر اساس سینتیک فرآیندهای پیری سلولی، پیری سلولی را می توان در درجه اول به عنوان پیری حاد (گذرا) یا مزمن (مداوم) طبقه بندی کرد. در حالی که پیری حاد بخشی از فرآیندهای بیولوژیکی طبیعی است که برای حفظ هموستاز فیزیولوژیکی ضروری است و تأثیر مفیدی بر بافت ها در طول رشد جنینی، بهبود زخم یا ترمیم بافت دارد، پیری مزمن اثرات مضری در سلول ها و بافت ها دارد، به ویژه در افراد مسن، زیرا این سلول ها و بافت ها قادر به تمیز کردن سلول های آسیب دیده از طریق فرآیند اتوفاژی نیستند و منجر به پیری و بیماری های مرتبط با پیری مانند سرطان می شود [138]. شواهد فزاینده نشان می‌دهد که سلول‌های پیر در بافت‌های انسان، نخستی‌سانان و جوندگان با افزایش سن تجمع می‌یابند [139]، و تجمع سلول‌های پیر نیز با بیماری‌های مرتبط با پیری مانند دیابت [140]، تصلب شرایین [141] و چاقی مرتبط است. [142]. جالب توجه است که نشان داده شد که استرس اکسیداتیو یکی از محرک های اصلی پیری سلولی است [143,144]. بنابراین، وسوسه انگیز است که حدس بزنیم که پلی فنل ها به عنوان آنتی اکسیدان های بیرونی ممکن است پتانسیل جلوگیری از پیری سلولی و در نتیجه روند پیری را داشته باشند.

3.2.2. اثرات پلی فنول ها بر پیری سلولی

درمان با پلی فنول ها به دلیل عملکرد آنها در جلوگیری از پیری سلولی، اثرات مفیدی بر انواع خاصی از بیماری ها دارد. درمان ترکیبی با داروی سنولیتیک Dasatinib و کورستین، یک فلاونول به خوبی مطالعه شده موجود در بسیاری از گیاهان، با سرکوب فعالیت گالاکتوزیداز مرتبط با پیری، تجمع سلول های پیر در بافت چربی را کاهش داد [145]. در توافق با این یافته آزمایشگاهی، ترکیب داساتینیب و کوئرستین فیبروز ایدیوپاتیک ریه مرتبط با پیری را کاهش داد [146]. در موش‌های پیری مدل SAMP8، گروهی که رژیم غذایی حاوی 532 میلی‌گرم بر کیلوگرم فنل روغن زیتون را به مدت 4.5 ماه مصرف می‌کردند، در مقایسه با گروهی که رژیم غذایی با رژیم غذایی مصرف می‌کردند، به طور قابل‌توجهی سطوح کمتری از آسیب اکسیداتیو در قلب را نشان دادند و بیان ژن‌های مرتبط با طول عمر را القا کردند. تنها 44 میلی گرم بر کیلوگرم پلی فنول روغن زیتون [39]. به طور مداوم، نشان داده شد که درمان مزمن ریه انسان و فیبروبلاست های پوستی انسان نوزادی با 1 میکرومولار هیدروکسی تیروزول یا اولئوروپئین آگلیکون 10 میکرومولار به طور موثری تعداد سلول های پیر را کاهش می دهد همانطور که با اندازه گیری تعداد سلول های مثبت -گالاکتوزیداز و بیان پروتئین p14 نشان داده شد [1]. . مطابق با این یافته، درمان اولئوروپین ظاهر مورفولوژی پیری را به تاخیر انداخت و طول عمر سلول های فیبروبلاست جنینی IMR90 و WI38 انسان را تقریباً 15 درصد افزایش داد [148]. گزارش شده است که اسید گالیک فعالیت گالاکتوزیداز و بیان نشانگرهای استرس اکسیداتیو را در سلول های فیبروبلاست جنینی موش سرکوب می کند [149]. این نتایج نشان می دهد که پلی فنول ها ممکن است قادر به تعدیل پیری سلولی باشند و در نتیجه بر روند پیری تأثیر بگذارند.

3.3. پلی فنول ها ممکن است با هدف قرار دادن microRNA اثرات ضد پیری داشته باشند

MicroRNA ها (miRNAs) مولکول های RNA غیر کدکننده کوچکی هستند که از سلول ها به مایعات محیطی بدن از جمله خون، بزاق و ادرار ترشح می شوند، یا در ارتباط با پروتئین های متصل شونده به RNA مانند Argonaute 2 یا متصل به لیپوپروتئین های با چگالی بالا، و برخی miRNA های گردش خون به عنوان نشانگرهای زیستی غیرتهاجمی پیری پیشنهاد شده اند [150]. نشان داده شده است که تعداد زیادی miRNA به طور مستقیم بر طول عمر تأثیر می گذارند، همانطور که با بیان بیش از حد یا از بین بردن miRNA در C. elegans، Drosophila و موش نشان داده شده است. این miRNA ها، مانند miR-125، miR-17، let-7، AGO1 و AGO2، مسیرهای سیگنالینگ معروف پیری را تنظیم می‌کنند، از جمله هدف راپامایسین (TOR)، انسولین/ سیگنال دهی فاکتور رشد شبه انسولین (IGF{13}})، سیرتوئین داستیلازها، سیگنال دهی میتوکندری/ROS، و پاسخ به آسیب DNA [151]. علاوه بر این، با استفاده از سلول‌ها یا مدل‌های موش، چندین miRNA از جمله miR{16}}، miR{17}}p، miRNA-17/20a، و miR{20}}a نشان داده شده‌اند. افزایش طول عمر با بهبود اختلالات ناشی از افزایش سن در اندام هایی مانند مغز [152]، ماهیچه [153]، استخوان [154] و قلب [155]، به ترتیب. با این حال، اکثر مطالعاتی که به کاوش و شناسایی miRNA های تعدیل کننده طول عمر می پردازند، از C. elegans و Drosophila استفاده کردند، و miR{27}} تنها miRNA است که گزارش شده است که به طور مستقیم طول عمر را در موش افزایش می دهد [156].

در حالی که مطالعات بررسی اثرات پلی فنل ها بر بیان miRNA محدود است، که منطقه جالبی برای بررسی در آینده است، شواهد در حال ظهور نشان می دهد که مصرف رژیم غذایی برخی پلی فنول ها بیان miRNA هایی را که در طول عمر نقش دارند تعدیل می کند. یک مطالعه نشان داد که دوز کم مکمل کورستین، هسپریدین، نارینجنین، آنتوسیانین، کاتچین، یا کورکومین (006/00 درصد، وزن به وزن، دو هفته) در رژیم غذایی بیان طیف وسیعی از miRNA ها و تغییرات ناشی از ApoEmutantation در miRNA ها در کبد موش های فاقد ApoE اصلاح شد [123]. این miRNA های مدوله شده با پلی فنل، از جمله mmu-miR-291b-5p، mmu-miR{10}}p، mmumiR-30c-1، mmu-miR{ {14}}b، و mmu-miR{16}}، 30 مسیر رایج، از جمله مسیر سیگنالینگ MAPK، مسیر سیگنال دهی کلسیم، مسیر سیگنال دهی انسولین، و همچنین فسفوریلاسیون اکسیداتیو را تنظیم می کنند، که برخی از آنها در طول عمر نقش دارند. موش [123]. علاوه بر این، miR{19}}، یک miRNA با طول عمر پستانداران که مستقیماً سوبسترای گیرنده انسولین (Irs1) و آدنیله سیکلاز 5 (Adcy5) را هدف قرار می دهد، می تواند توسط پلی فنول ها تنظیم شود. به عنوان مثال، کاتچین، پروآنتوسیانین ها، نارینگین [123] و جنیستئین [157] بیان miR{25}} را در موش تنظیم کردند. به طور مشابه، بیان let{26}}، یک miRNA با طول عمر مشترک حفظ شده در C. elegans، Drosophila، موش، و انسان، توسط کاتچین، پروآنتوسیانین ها و نارینگین در موش های ApoE تقویت شد [123]. بنابراین، برخی از پلی‌فنول‌ها ممکن است از طریق miRNA‌ها برای تنظیم مسیرهای مرتبط با پیری، سرکوب التهاب و تولید ROS و بهبود متابولیسم لیپیدها عمل کنند که منجر به طول عمر سالم‌تر و طولانی‌تر می‌شود [128]. تأثیر پلی فنل ها بر بیان miRNA ها ممکن است خاص نباشد. برای مثال، نشان داده شد که اپی کاتچین بیش از 73 miRNA که در عملکردهای سلولی مختلف در سلول‌های اندوتلیال انسان دخیل هستند را تعدیل می‌کند [158]. در بیماران دیابتی، دریافت رژیم غذایی عصاره انگور (8.{33}}.2 میلی‌گرم پلی فنول) miR{35}}، miR{36}}b، miR{37}} و miR{38 را افزایش داد. }}c متعهد به سطوح پایین‌تر سیتوکین‌های التهابی مانند IL{39}}، لیگاند کموکاین 3، IL{41}} و TNF- [159]. با این حال، مشخص نیست که آیا هر یک از این miRNA ها به طور مستقیم در اثر ضد التهابی عصاره انگور واسطه می شوند یا خیر.

3.4. فراهمی زیستی پلی فنول ها و NO

اختلال عملکرد اندوتلیال، ناشی از التهاب، چاقی، دیابت، فشار خون، هیپرلیپیدمی و سایر سندرم های متابولیک مرتبط، یکی از عوامل بیماریزای اصلی بیماری های قلبی عروقی است [160]. اختلال عملکرد اندوتلیال تولید و فراهمی زیستی اکسید نیتریک اندوتلیال (NO) سنتاز (eNOS) مشتق شده از NO را که تنظیم کننده کلیدی تون عروق، فشار خون و التهاب عروقی است، مختل می کند [161]. تولید اندوتلیال و فراهمی زیستی NO نیز به تدریج با افزایش سن کاهش می یابد [162] که حداقل تا حدی به افزایش تولید ROS نسبت داده می شود [163,164]. در شرایط عادی، eNOS برای تولید NO از اکسیداسیون ال-آرژنین جفت می شود. با این حال، استرس اکسیداتیو بیش از حد باعث اکسیداسیون تتراهیدروبیوپترین، یک کوفاکتور حیاتی برای eNOS می‌شود، که منجر به جدا شدن eNOS از تولید NO می‌شود، اما منجر به انحراف برای کاهش اکسیژن برای تشکیل سوپراکسید می‌شود [165,166]، در نتیجه فراهمی زیستی NO را کاهش می‌دهد. بیماری عروقی [163،164]. بنابراین، ترویج بیان/فعالیت eNOS و/یا فراهمی زیستی NO روش‌های موثری برای کاهش اختلال عملکرد اندوتلیال مرتبط با افزایش سن و متعاقباً به تاخیر انداختن توسعه بیماری‌های قلبی عروقی است. بسیاری از مطالعات نشان داده‌اند که ترکیبات پلی‌فنولی اثرات محافظتی بر سندرم متابولیک قلبی دارند [167]، که در میان آنها بیان/فعالیت eNOS و فراهمی زیستی NO تعیین‌کننده‌ترین مکانیسم‌ها هستند [161,168-170]. مورین، یک فلاونوئید، می تواند به طور موثر از میوسیت های بطنی انسان، سلول های اندوتلیال سیاهرگ صافن و گلبول های قرمز در برابر آسیب های ناشی از اکسیرادیکال ها محافظت کند [171]. علاوه بر این، درمان مورین با فعال کردن مسیر سیگنالینگ Akt باعث تولید NO با واسطه eNOS و اتساع عروق آئورت در موش‌های دیابتی ناشی از STZ شد [172,173]. همانطور که قبلا ذکر شد، رسوراترول علاقه های تحقیقاتی فزاینده ای را به خود جلب کرده است [174,175]. درمان با رسوراترول فعالیت رونویسی eNOS و تولید NO مشتق از eNOS را در سلول‌های اندوتلیال ورید ناف انسان افزایش داد [176]. پروتوکاتچوئیک اسید (PCA) متابولیت اصلی پلی فنول های چای سبز با خاصیت آنتی اکسیدانی قوی است [177]. تجویز PCA (200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به طور قابل‌توجهی باعث بهبود انسولین و IGF در موش‌های با فشار خون خودبه‌خود از طریق فعال‌سازی مسیر PI3K/NOS/NO شد [178]. سیانیدین{32}گلوکزید (Cy3G)، یک آنتوسیانین معمولی موجود در گیاهان رنگارنگ [179]، نشان داده شده است که بیان پروتئین eNOS را تقویت می‌کند و متعاقباً خروجی NO را در سلول‌های اندوتلیال شریان گاو افزایش می‌دهد [170]. جالب توجه است که پلی فنل های متعدد از جمله کاتچین، اولئوروپئین، کورستین و EGCG، نیتریت را به NO در معده کاهش می دهند، که نشان می دهد پلی فنل ها ممکن است به دلیل گروه های هیدروکسیل روی حلقه فنل، یک احیا کننده نیتریت باشند [180]. علاوه بر این، 12 هفته مکمل کورکومین با افزایش فراهمی زیستی NO عروقی و کاهش استرس اکسیداتیو، عملکرد اندوتلیال شریان مقاومتی را بهبود بخشید [181]. در موش‌های دیابتی، درمان با عصاره چای سبز، که عمدتاً از EGCG تشکیل شده است، کاهش تتراهیدروبیوپترین ناشی از دیابت، جدا شدن eNOS و در نتیجه افزایش فراهمی زیستی NO و کاهش استرس اکسیداتیو را بهبود بخشید [165].

3.5. پلی فنول ها ممکن است عملکرد میتوکندری را تقویت کنند

In addition to the direct action on eNOS expression/activity, polyphenols were reported to activate Sirt1 [182,183], which is an upstream regulator of eNOS [184,185], therefore Sirt1-mediated mitochondrial biogenesis might underlie the anti-aging actions of polyphenols against oxidative stress. Indeed, resveratrol treatment increased mitochondrial biogenesis in wild-type mice but not eNOS knockout mice [179]. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α (PGC-1α), the key regulator in mitochondrial biogenesis, has been reported to protect against aging-related diseases [16,185]. In vivo, resveratrol promoted liver PGC-1α activity and significantly extended the lifespan of mice fed a high-calorie diet [186]. In vitro, resveratrol treatment increased adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) phosphorylation in CHO  cells [186], suggesting the involvement of AMPK/Sirt1 signaling pathway in the action of resveratrol extending lifespan in mammals. Polyphenols treatment (resveratrol, apigenin, and S17834, a synthetic polyphenol) have been reported to phosphorylate AMPK in HepG2 cells, thereby subsequently protecting hepatocytes from high glucose-induced lipid accumulation [187]. Dysfunctional mitochondria can cause imbalanced ROS accumulation based on the free radical theory, which may exacerbate the progress of aging. Thus, targeting mitochondrial function can be an effective approach to slow aging. Interestingly,  resveratrol treatment can improve the quality of oocytes from aged cows (>10 ساله) با تنظیم مثبت بیوژنز میتوکندری [188]، که مکانیسمی بالقوه برای کند کردن پیری مادر را پیشنهاد می کند. هیدروکسی تیروزول، یک ترکیب فنولی که در روغن زیتون یافت می شود، به طور موثری تعداد میتوکندری ها را در سلول های 7PA2 افزایش داد، یک مدل سلولی تثبیت شده برای مطالعه AD [189]، که نشان می دهد پلی فنول ها ممکن است به کاهش کمبود انرژی بیماران AD کمک کنند.

4. نتیجه گیری و دیدگاه ها

علاقه به استفاده از طب مکمل و جایگزین، به ویژه محصولات طبیعی غنی از پلی فنل، به طور قابل توجهی برای بهبود سلامت و رفاه انسان در دو دهه گذشته افزایش یافته است. حتی نشان داده شده است که برخی از پلی فنول ها طول عمر را در موجودات مدل مختلف افزایش می دهند. پلی فنول ها در دوزهای فوق فیزیولوژیکی یا بالاتر به خوبی شناخته شده اند که مستقیماً ROS را با اهدای الکترون یا اتم هیدروژن از بین می برند. با این حال، آنها ممکن است فعالیت آنتی اکسیدانی را در داخل بدن از طریق مکانیسم های دیگر همانطور که در این مقاله مورد بحث قرار گرفت، با توجه به فراهمی زیستی نسبتا ضعیف آنها اعمال کنند. پیری و اختلالات مرتبط با پیری پیچیده هستند و مطمئناً تحت تأثیر عادات غذایی و زمینه های ژنتیکی هستند. این بررسی با توجه به تلاش‌های عظیم محققانی که مکانیسم‌های مولکولی زیربنای اثرات مفید پلی‌فنل‌ها را بررسی می‌کنند، بسیار محدود است، با این حال، ما شواهد نوظهوری را برجسته کردیم که ممکن است مکانیسم‌های جدیدی را در زمینه فعالیت‌های آنتی‌اکسیدانی و ضد پیری پلی‌فنل‌ها ارائه دهد. در حالی که استفاده از پلی‌فنول‌ها در پیشگیری از اختلالات مرتبط با پیری در مطالعات مختلف مبتنی بر ارگانیسم‌های مدل امیدوارکننده است، ایمنی و مزایای بالقوه سلامتی ناشی از استفاده طولانی‌مدت از این ترکیب خالص در انسان هنوز نامشخص است. لازم به ذکر است که یک غذا ممکن است حاوی حداقل چندین و حتی صدها پلی فنل باشد [190]، و برخی از رژیم های غذایی مانند رژیم مدیترانه ای دارای چندین غذای غنی از پلی فنل است که در مجموع حاوی 290 پلی فنل مختلف است [191،192]. بنابراین، نسبت دادن فواید مصرف غذاهای حاوی پلی فنل خاص به تک تک پلی فنل ها، که اغلب در دوزهای بسیار بالاتر، به ویژه در مطالعات حیوانی و آزمایشگاهی، نسبت به مصرف مواد غذایی یا مکمل های مربوطه به دست می آیند، می تواند گمراه کننده باشد. توسط انسان [193]. در آینده، ممکن است بررسی اثرات مفید ترکیب پلی فنل های متعدد یا غذاهای غنی از پلی فنل مرتبط تر و جالب تر باشد، زیرا ترکیبی از پلی فنل ها ممکن است اثرات مفید هم افزایی یا افزایشی داشته باشد [192،194].

منابع مالی: این تحقیق هیچگونه بودجه خارجی دریافت نکرده است.

تضاد علاقه:نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

1. ویلت، رژیم غذایی WC و سلامتی: چه چیزی بخوریم؟ Science 1994, 264, 532-537. [CrossRef]

2. Cherniack، EP تأثیر بالقوه پلی فنل های گیاهی بر روند پیری. Forsch Komplementmed 2010, 17, 181-187. [CrossRef]

3. برها، سی.ک. Hsu، CL; تن برینکه، ال. Liu-Ambrose، T. جنسیت بیولوژیکی: تعدیل کننده بالقوه اثربخشی فعالیت بدنی بر سلامت مغز. جلو. نوروسک های پیری 2019, 11, 329. [CrossRef]

4. Gladyshev، VN نظریه رادیکال آزاد پیری مرده است. زنده باد تئوری خسارت! آنتی اکسیدان علامت ردوکس 2014، 20، 727-731. [CrossRef] [PubMed]

5. فریسارد، م. Ravussin، E. متابولیسم انرژی، و استرس اکسیداتیو: تاثیر بر سندرم متابولیک و روند پیری. غدد درون ریز 2006، 29، 27-32. [CrossRef]

6. برترام، سی. Hass, R. پاسخ های سلولی به آسیب DNA و پیری ناشی از گونه های اکسیژن فعال. Biol. شیمی. 2008، 389، 211-220. [CrossRef] [PubMed]

7. مک هیو، دی. گیل، جی. پیری و پیری: علل، پیامدها و راه های درمانی. J. Cell Biol. 2018، 217، 65-77. [CrossRef] [PubMed]

8. رولت، ا. Cox، LS اساس ساختاری اثرات ضد پیری پلی فنولیک ها: کاهش استرس اکسیداتیو. BMC Chem. 2020، 14، 50. [CrossRef] [PubMed]

9. لیگوری، آی. روسو، جی. کورسیو، اف. بولی، جی. آران، ل. دلا مورته، دی. گارگیولو، جی. تستا، جی. کاچیاتوره، اف. Bonaduce، D.; و همکاران استرس اکسیداتیو، پیری و بیماری ها. کلین مصاحبه پیری 2018، 13، 757–772. [CrossRef]

10. مجیدی نیا، م. کریمیان، ع. عالمی، ف. یوسفی، ب. Safa، A. هدف قرار دادن miRNA ها توسط پلی فنول ها: استراتژی درمانی جدید برای پیری. بیوشیمی. داروسازی 2020, 173, 113688. [CrossRef] [PubMed]

11. اسکالبرت، ا. جانسون، فناوری اطلاعات؛ Saltmarsh، M. Polyphenols: Antioxidants و فراتر از آن. صبح. جی. کلین. Nutr. 2005، 81، 215S–217S. [CrossRef]

12. سندوال، وی. سانز-لامورا، اچ. آریاس، جی. ماررو، پی اف. هارو، دی. Relat، J. تاثیر متابولیک مصرف فلاونوئیدها در چاقی: از مرکزی تا محیطی. مواد مغذی 2020، 12، 2393. [CrossRef]

13. ابراهیم پور، س. ذاکری، م. اسماعیلی، ع. تداخل چاقی، دیابت و بیماری آلزایمر: معرفی کورستین به عنوان یک داروی گیاهی سه گانه موثر. Aging Res. Rev. 2020, 62, 101095. [CrossRef]

14. سینگ، ا. یاو، YF; Leung، KS; النظامی، ح. لی، JC تعامل پلی فنول ها به عنوان ترکیبات آنتی اکسیدانی و ضد التهابی در محور مغز- کبد- روده. آنتی اکسیدان ها 2020، 9، 669. [CrossRef] [PubMed]

15. سی، ح. لیو، دی. مواد شیمیایی گیاهی ضد پیری و مکانیسم های مرتبط با بقای طولانی مدت. جی. نوتر. بیوشیمی. 2014، 25، 581-591. [CrossRef]

16. باور، ج.ا. پیرسون، کی جی. قیمت، NL; جیمیسون، HA; لرین، سی. کالرا، ا. پرابهو، وی وی. آلارد، جی اس. لوپز-لوچ، جی. لوئیس، ک. و همکاران رسوراترول سلامت و بقای موش ها را در رژیم غذایی پر کالری بهبود می بخشد. طبیعت 2006، 444، 337-342. [CrossRef]

17. پیرسون، کی جی; Baur، JA; لوئیس، KN; پشکین، ال. قیمت، NL; لابینسکی، ن. Swindell, WR; کامارا، دی. جزئی، RK; پرز، ای. و همکاران رسوراترول زوال مرتبط با سن را به تاخیر می اندازد و جنبه های رونویسی محدودیت های غذایی را بدون افزایش طول عمر تقلید می کند. سلول متاب. 2008، 8، 157-168. [CrossRef] [PubMed]

18. Miller, RA; هریسون، دی. Astle، CM; Baur، JA; بوید، آر. دی کابو، آر. فرناندز، ای. فلورکی، ک. جاورز، MA; نلسون، جی اف. و همکاران راپامایسین، اما نه رسوراترول یا سیمواستاتین، طول عمر موش های ناهمگن ژنتیکی را افزایش می دهد. جی. جرونتول. سر. بیول. علمی علوم پزشکی 2011، 66، 191-201. [CrossRef] [PubMed]

19. قوی، ر. میلر، RA; Astle، CM; Baur، JA; دی کابو، آر. فرناندز، ای. گوو، دبلیو. جاورز، ام. کرکلند، جی ال. نلسون، جی اف. و همکاران ارزیابی رسوراترول، عصاره چای سبز، کورکومین، اسید اگزالواستیک و روغن تری گلیسیرید با زنجیره متوسط ​​بر طول عمر موش‌های ناهمگن ژنتیکی. جی. جرونتول. سر. 2012، 68، 6-16. [CrossRef]

20. رویتزل، م. گروال، آر. سیلایدوس، سی. زوتزل، جی. مارکس، اس. ترتزل، جی. Eckert، GP اثرات درمان طولانی مدت با ترکیبی از secoiridoids زیتون بسیار خالص شده بر سطح شناخت و مغز ATP در موش های NMRI مسن. داروی اکسیداتیو سلول. لانگف. 2018، 2018. [CrossRef] [PubMed]

21. سی، ح. فو، ز. بابو، PV; ژن، دبلیو. لرویت، تی. مینی، نماینده مجلس؛ Voelker، KA; جیا، ز. Grange، RW; لیو، دی. اپی کاتچین رژیمی بقای موش های دیابتی چاق و مگس سرکه را افزایش می دهد. جی. نوتر. 2011، 141، 1095-1100. [CrossRef]

22. سی، ح. وانگ، ایکس. ژانگ، ال. Parnell، LD; ادمد، بی. لورویت، تی. Ansah, TA; ژانگ، ال. لی، جی. اردواس، JM; و همکاران اپی کاتچین رژیم غذایی بقا را بهبود می بخشد و انحطاط ماهیچه های اسکلتی را در موش های مسن به تاخیر می اندازد. FASEB J. 2019، 33، 965–977. [CrossRef]

23. دونوان، جی ال. مناخ، سی. ریوس، ال. موراند، سی. اسکالبرت، ا. Rémésy، C. پروسیانیدین‌ها در موش‌هایی که با یک وعده غذایی حاوی عصاره هسته انگور یا دایمر پروسیانیدین B3 تغذیه می‌شوند، در دسترس زیستی نیستند. برادر جی. نوتر. 2002، 87، 299-306. [CrossRef] [PubMed]

24. کوگا، ت. مورو، ک. ناکاموری، ک. یاماکوشی، جی. هوسویاما، اچ. کاتائوکا، اس. Ariga، T. افزایش پتانسیل آنتی اکسیدانی پلاسمای موش صحرایی با تجویز خوراکی عصاره غنی از پروآنتوسیانیدین از دانه های انگور. جی. آگریک. مواد شیمیایی مواد غذایی 1999، 47، 1892-1897. [CrossRef]

25. Rios, LY; بنت، RN; لازاروس، SA; ریمسی، سی. اسکالبرت، ا. پروسیانیدین های ویلیامسون، جی کاکائو در طول انتقال معده در انسان پایدار هستند. صبح. جی. کلین. Nutr. 2002، 76، 1106-1110. [CrossRef] [PubMed]

26. باگوات، س. هایتوویتز، دی بی. هولدن، پایگاه داده JM USDA برای محتوای فلاونوئیدی غذاهای منتخب، نسخه 3.1. خدمات تحقیقات کشاورزی، وزارت کشاورزی ایالات متحده، ویرایش. خدمات تحقیقات کشاورزی، وزارت کشاورزی ایالات متحده: Beltsville، MD، ایالات متحده آمریکا، 2014.

【برای اطلاعات بیشتر:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】