الگوهای جهش افتراقی VHL در RCC سلول شفاف دوطرفه بین تومورهای اولیه مستقل و بیماری متاستاتیک طرف مقابل متمایز می شود

هدف، واقعگرایانه

برای ارزیابی اینکه آیا بیماران کارسینوم سلول کلیوی سلول شفاف دو طرفه و چند کانونی (ccRCC) را می توان با تجزیه و تحلیل جهش VHL به مواردی متمایز کرد که نشان دهنده تومورهای اولیه متعددی هستند که به طور مستقل ایجاد می شوند یا یک تومور اولیه منفرد که به صورت همان طرف و همچنین به کلیه طرف مقابل گسترش یافته است. ماهیت چند کانونی سرطان کلیه خارج از سندرم های ارثی شناخته شده هنوز به خوبی شناخته نشده است.

مواد و روش ها

DNA از تومورهای متعدد در هر بیمار برای جهش ژن سوماتیک VHL و هیپرمتیلاسیون مورد بررسی قرار گرفت. زیرمجموعه ای از تومورها با جهش های مشترک VHL با سنجش توالی یابی هدفمند و نسل بعدی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.

نتایج

این گروه شامل 5 بیمار با تومورهای متعدد بود که یک جهش VHL سوماتیک مشترک با گسترش متاستاتیک از جمله به کلیه طرف مقابل را نشان دادند. در چندین مورد، این با جهش‌های سوماتیک مشترک اضافی در ژن‌های مرتبط با ccRCC اثبات شد. در مقابل، 14 بیمار باقی مانده با تومورهای متعدد، تغییرات VHL منحصر به فرد و مشترکی را در هر تومور تجزیه و تحلیل شده نشان دادند که با تومورهای کلیه ایجاد شده به طور مستقل سازگار بود. هیچ یک از این بیماران اخیر هیچ شواهدی از گسترش موضعی یا متاستاز دوردست نشان ندادند.

نتیجه

طیف تغییرات VHL در تومورهای ccRCC دو طرفه و چند کانونی ارزیابی شده از یک بیمار می‌تواند بین رشد تومور مستقل و متاستاز تمایز قائل شود. این را می توان با استفاده از آزمایشات ژنتیکی بالینی موجود انجام داد و دقت تشخیص و پیش آگهی بیمار را بهبود بخشید و همچنین مدیریت مناسب را اطلاع رسانی کرد.

برای دریافت اینجا کلیک کنیدفواید سیستانچ

معرفی

کارسینوم سلول کلیوی سلول شفاف (ccRCC) شایع ترین نوع سرطان کلیه است که 75 درصد موارد را تشکیل می دهد. پیش آگهی و مدیریت بیماران ccRCC به مرحله بالینی بستگی دارد. اگر بیماری زود تشخیص داده شود، و همچنان در کلیه موضعی باشد، برداشتن جراحی با نرخ بقای 95 درصدی 5-10-ساله مرتبط است. با این حال، اگر تومور به صورت موضعی یا سیستمیک گسترش یافته باشد، میزان بقای سالانه 5-به ترتیب به 67 درصد یا 12 درصد کاهش می یابد. Clear cell RCC اغلب با از دست دادن دو آللی ژن سرکوبگر تومور فون هیپل لیندو، VHL مشخص می شود. از نظر مکانیکی، این امر با از دست دادن یک کپی از کروموزوم 3p، از جمله ناحیه کدکننده VHL، در ترکیب با جهش یا هایپرمتیلاسیون پروموتور نسخه دیگر VHL به دست می آید. تغییرات ژن سوماتیک VHL در حدود 90 درصد از ccRCCهای پراکنده مشاهده می شود، با جهش ژنی در بیش از 80 درصد از ccRCCها و هیپرمتیلاسیون پروموتر جزیره CpG در تقریباً 8 درصد از ccRCCها مشاهده می شود.

در حالی که در اکثر موارد پراکنده ccRCC، تنها یک ضایعه در یک کلیه وجود دارد، کسری با ضایعات متعدد در یک یا هر دو کلیه ظاهر می شود. این بیماران ccRCC چند کانونی دوطرفه (BMF) را نشان می دهند و ماهیت این تومورهای متعدد می تواند بر تشخیص و مدیریت بیمار تأثیر بگذارد. این تظاهرات می تواند نشان دهنده یک تومور اولیه منفرد باشد که در کلیه همان طرف گسترش یافته یا به کلیه طرف مقابل متاستاز داده است. چندین مطالعه موارد ccRCC چند کانونی را با مقایسه درجه از دست دادن 3p یا طیف تغییرات کروموزومی در بین تومورهای داخل یک بیمار مورد بررسی قرار داده اند تا نشان دهند که آنها منشا کلونال مشترکی دارند که با گسترش متاستاتیک مطابقت دارد یا اینکه هر تومور نشان دهنده یک رویداد مستقل است. . این حساسیت می تواند توسط یک اثر محیطی، مانند قرار گرفتن در معرض تری کلرواتیلن (TCE)، یا به دلیل یک تغییر ژنتیکی در مولفه ایجاد شود. یکی از علل شناخته شده سرطان کلیه چند کانونی دو طرفه، جهش ژرمینی یک ژن حساس به RCC، مانند VHL، MET، BAP1 یا FLCN است که با سندرم استعداد تومور ارثی مرتبط است. شایع ترین آنها بیماری فون هیپل-لیندو (VHL) است که در اثر تغییر ژرمینال ژن VHL ایجاد می شود که منجر به مستعد ابتلا به ccRCC چند کانونی دو طرفه می شود. در حالی که برخی از بیماران BMF ccRCC سندرم VHL دارند، بسیاری از بیماران مبتلا به بیماری چند کانونی دو طرفه هیچ سندرم حساسیت RCC تشخیص داده شده ای ندارند.

ارزیابی تفاوت بین بیماری متاستاتیک یا ایجاد شده مستقل از طریق تجزیه و تحلیل ژنتیکی تومورها برای شناسایی تغییرات ژنتیکی مشترک مشترک، در مورد متاستاز، یا تغییرات متفاوت ژنتیکی متفاوت در مورد رویدادهای مستقل امکان پذیر است. تمایز بین این 2 تظاهرات بالینی برای مدیریت مناسب بیمار حیاتی است. اگر متاستاز رخ داده باشد، بیمار به احتمال زیاد برای بیماری سیستمیک درمان می شود. در مقابل، اگر همه تومورها چندین رویداد مستقل در کلیه (ها) باشند، بیمار احتمالاً برای بیماری موضعی درمان می‌شود و برای اختلالات ژنتیکی ژرمینال بررسی می‌شود و غربالگری اعضای خانواده بالقوه در معرض خطر نیز در نظر گرفته می‌شود.

در این مطالعه، ما از تجزیه و تحلیل جهش ژن VHL در ccRCC به عنوان یک نشانگر ژنتیکی برای مقایسه تومورهای درون هر بیمار در گروهی از بیماران ccRCC چند کانونی دو طرفه که هیچ تغییر ژنتیکی شناخته شده ای نداشتند، استفاده کردیم. دو جمعیت بیمار شناسایی شدند: آنهایی که تومورهای مستقلی داشتند و آنهایی که متاستاز به کلیه طرف مقابل داشتند.

اثرات سیستانچ

مواد و روش ها

1. بیماران

بیماران برای ارزیابی بالینی در شعبه انکولوژی ارولوژی (UOB) موسسه ملی سرطان (NCI)، موسسه ملی بهداشت (NIH) مشاهده شدند. بیمارانی که حداقل یکی از بستگان درجه اول یا دوم با سابقه RCC سلول شفاف داشته باشند، سابقه خانوادگی دارند و اگر در سن 46 سالگی یا کمتر تشخیص داده شده باشد، شروع زودرس دارند. این مطالعه توسط هیئت بازبینی نهادی موسسه ملی سرطان تایید شد و همه بیماران رضایت آگاهانه کتبی را در مورد پروتکل‌های شاخه انکولوژی اورولوژی ارائه کردند. برای ارجاع داخلی به همه بیماران یک شماره 6-تشخیص داده شده آزمایشگاهی داده شد.

2. PCR و DNA Sequencing

DNA از خون و بافت تومور با استفاده از کیت های تصفیه DNA خون و بافت پرومگا مکسول 16 (Promega، WI،) استخراج شد. تعیین توالی DNA توسط PCR با استفاده از کیت اصلی Qiagen Taq PCR (Qiagen, MD) مطابق با مشخصات سازنده انجام شد و به دنبال آن توالی دو طرفه با استفاده از Big Dye Terminator v.1.1 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, CA) مطابق با مشخصات سازنده انجام شد. و روی ABI 3130xl یا 3730 Genetic Analyzer (Applied Biosystems, CA) اجرا شود. توالی یابی Sanger در CCR Genomics Core در موسسه ملی سرطان، NIH، Bethesda، MD 20892 انجام شد. توالی های رو به جلو و معکوس با استفاده از Sequencher 5.0.1 (Genecodes, MI) ارزیابی شدند.

3. تجزیه و تحلیل متیلاسیون DNA

DNAها با استفاده از کیت بی سولفیت Qiagen EpiTect (Qiagen, MD) با توجه به مشخصات سازنده تحت تیمار بی سولفیت قرار گرفتند. دو جفت آغازگر طراحی شدند که قادر به بازپخت شدن به DNA متیله و غیر متیله/تبدیل شده به بی سولفیت در مجاورت پروموتر VHL هستند. PCR مانند بالا با پرایمرهای بیرونی انجام شد و سپس دور دوم PCR با پرایمرهای داخلی انجام شد و محصولات تحت توالی یابی دو طرفه مطابق بالا قرار گرفتند.

4. Oncomine and TruSight Oncology 500 Analysis

تومورهای منتخب از جراحی‌های مشخص‌شده بالینی برای تجزیه و تحلیل توسط Oncomine Comprehensive Assay v3 (ThermoFisher, MA) یا جدیدتر، TruSight Oncology 500 (Illumina, CA)، سنجش‌های توالی‌یابی نسل بعدی که قادر به تشخیص تغییرات تک نوکلئوتیدی، تغییرات تعداد کپی هستند، انتخاب شدند. ادغام ژن و ایندل از 161 تا 523 ژن محرک سرطان به ترتیب. نمونه های پارافین جاسازی شده با فرمالین ثابت شده توسط بخش تشخیص مولکولی آزمایشگاه آسیب شناسی در NCI پردازش شدند.

سیستانچ استاندارد شده

بحث

توانایی توصیف بهتر بیماران مبتلا به تومورهای کلیوی چند کانونی دو طرفه، مدیریت بهتر بیمار را ممکن می‌سازد و می‌تواند به بینش‌های جدیدی در مورد ماهیت ژنتیکی کارسینوم سلول شفاف کلیوی منجر شود. به طور کلی، اطلاعات نسبتا کمی در مورد تکامل ccRCC چند کانونی دو طرفه وجود دارد. فراوانی RCC دوطرفه و/یا چند کانونی چه در زمان ارائه یا در طی یک سال پس از کشف اولیه تومور نسبتاً کم است و فراوانی گزارش شده بسیار از 0.8 درصد تا 5.4 درصد متغیر است. مطالعات بیشتر در مورد گروه های بزرگتر با معیارهای تشخیصی جهانی برای تعیین فراوانی دقیق BMF ccRCC مورد نیاز است. Wiklund و همکاران گزارش کردند که BMF RCC در بیماران جوان‌تر شایع‌تر است و سید و همکاران با پیگیری طولانی‌تر بروز آن را افزایش دادند. چند مطالعه بررسی کرده اند که آیا RCC چند کانونی نشان دهنده متاستاز موضعی است یا رویدادهایی که به طور مستقل به وجود می آیند با مقایسه درجه از دست دادن 3p یا طیف تغییرات کروموزومی بین تومورها در همان بیمار. Miyake و همکاران و Junker و همکاران هر دو الگوهای مشترکی از از دست دادن کروموزوم 3p یا تغییر کروموزومی بین تومورها را در همان بیمار نشان دادند که با گسترش متاستاتیک سازگار بود، در حالی که جی و همکاران درجات متفاوتی از از دست دادن 3p را در بین تومورها از 2 بیمار مختلف نشان دادند که به طور مستقل به وجود آمدند. تومورها در هر دو مورد چند گزارش موردی شواهدی از گسترش متاستاتیک از 1 کلیه به کلیه طرف مقابل، آدرنال یا ناحیه کلیه را نشان می دهد.

در مطالعه حاضر، همه بیماران تومور در هر دو کلیه ایجاد کردند. بیماری متاکرون در گروهی که متاستازهای طرف مقابل را نشان می داد، شایع تر بود (4/5؛ 80 درصد) تا در گروه هایی که تومورها به طور مستقل رشد می کردند (3/14؛ 21 درصد)، اما بیماری همزمان و متاکرون مقابل در هر دو گروه مشاهده شد. . تجزیه و تحلیل الگوی جهش VHL در میان تومورهای هر بیمار به همه بیماران این امکان را داد که نگران بیماری متاستاتیک یا تومورهای موضعی دو طرفه کلیه باشند که احتمالاً به طور مستقل ایجاد شده اند. بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیک یک تغییر VHL مشترک در بین همه تومورها داشتند، در حالی که بیماران با تومورهای کلیه که به طور مستقل ایجاد می شدند تغییرات VHL متفاوتی در تومورهای مختلف داشتند.

بیمارانی که جهش مشترک VHL را در تومورهای متعدد کلیه نشان دادند، می‌توانند به جای متاستاز، از جهش‌های VHL ناشی از موزائیسم ژرمینی باشند. در این مورد، جهش زایا ممکن است فقط در سلول‌های کلیه یا حتی بخشی از سلول‌های کلیه وجود داشته باشد، اما در گلبول‌های سفید خونی که در آزمایش خون یا سلول‌های باکال از سواب گونه ارزیابی شده‌اند، وجود نداشته باشد. بیمار با آزمایش استاندارد منفی به نظر می‌رسد، اما می‌تواند همان جهش VHL را در چندین تومور ایجاد شده مستقل داشته باشد. این اصل اخیراً در بیماران تومور ویلمز نشان داده شده است که در مراحل اولیه جهش داشتند که منجر به تومورهای چند کانونی دو طرفه با جهش محرک مشترک شد. نکته مهم، همچنین نشان داده شد که در این سناریو تومورهای مستقل با تکامل تومور، جهش‌های اضافی منحصر به فردی ایجاد می‌کنند. به طور کلی، موزاییکیسم یک رویداد نادر است و در این مطالعه بعید است زیرا 3 بیمار تومورهایی با جهش ژن سوماتیک اضافی مشترک (MTOR و ARID1A برای بیمار 3؛ PBRM1، ​​SETD2 و NFE2L2 برای بیمار 4؛ PBRM1 و KDM5C برای بیمار 5) نشان دادند که فقط به دلیل متاستاز و نه موزاییسم به اشتراک گذاشته می شود. علاوه بر این، 2 بیمار با جهش مشترک VHL (بیماران 2 و 3) نیز توالی یابی روی بافت طبیعی کلیه مجاور انجام دادند که هیچ شواهدی از جهش VHL نشان نداد. در نهایت، 4 نفر از 5 بیمار (بیماران 1 تا 4) متاستاز در خارج از کلیه ها ایجاد کردند.

شایان ذکر است، بیمار 5 هنوز شواهدی از متاستازهای دوردست نشان نداده است. در حالی که بزرگ‌ترین تومور او 4.8 سانتی‌متر بود و می‌توان او را در معرض خطر بیشتری برای گسترش متاستاتیک در نظر گرفت، مشاهده این که همه 7 تومور اخیراً برداشته‌شده او دارای جهش‌های VHL هستند و اکثر آنها جهش‌های PBRM1 و KDM5C را دارند، شک برای متاستازهای دوردست را حتی بیشتر می‌کند. در نتیجه، این بیمار در آینده با نظارت ویژه و دقیق دنبال خواهد شد.

قرص سیستانچ و سیستانچ خشک

بیماران مبتلا به تومورهای کلیه که به طور مستقل ایجاد می شوند، هم برای سابقه خانوادگی سرطان کلیه و هم برای شروع زودهنگام بیماری غنی شده بودند، که هر دو نشانگر تغییرات ارثی مولفه هستند. همه بیماران از نظر تغییرات بیماریزای ژن سرطان کلیه منفی غربالگری شده بودند، که نشان می دهد علل ژنتیکی ناشناخته جایگزین می تواند وجود داشته باشد. همچنین نشان داده شده است که جابجایی ژرموزوم شامل کروموزوم 3p باعث افزایش خطر ccRCC می شود و با بیماری چند کانونی دو طرفه مرتبط است. جابجایی ها توسط آرایه های ژنی هدفمند قابل تشخیص نیستند و نیاز به تجزیه و تحلیل کاریوتیپ دارند. بنابراین، بیماران مبتلا به تومورهای کلیه که به طور مستقل ایجاد می شوند و بدون جهش در ژن های شناخته شده حساسیت RCC ظاهر می شوند نیز باید برای جابجایی کروموزوم 3p غربالگری شوند. تجزیه و تحلیل کاریوتایپ برای 12 نفر از 14 بیمار مبتلا به تومورهای کلیوی مستقل در این مطالعه در دسترس بود، اما هیچ جابجایی مرتبطی مشاهده نشد. ارزیابی بیشتر این بیماران برای تغییرات اضافی در مولفه می‌تواند ژن‌های جدید حساسیت RCC را شناسایی کند و تجزیه و تحلیل طیف جهش VHL امکان انتخاب این بیماران را فراهم می‌کند.

انجام آنالیز هدفمند جهش ژن سرطانی بر روی تومورها یا بیوپسی بیماران به طور فزاینده ای رایج می شود و این تجزیه و تحلیل ها اغلب شامل ژن VHL و همچنین ژن های مرتبط با ccRCC اضافی مانند PBRM1، ​​BAP1، SETD2 و ARID1A می شود. بنابراین، نمونه‌برداری دوطرفه معمول توده‌های کلیه دو طرفه ممکن است روشی آسان و کارآمد برای تشخیص متاستاز طرف مقابل و تومورهای چند کانونی مستقل ارائه دهد، برخلاف آنالیزهای مبتنی بر تغییر کروموزومی که قبلا انجام شده‌اند، و امکان تایید بیشتر در بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیک چندین مطالعه اخیر ناهمگنی درون توموری موجود در ccRCC را برجسته کرده‌اند و این می‌تواند تجزیه و تحلیل بیوپسی را مخدوش کند زیرا ناحیه نمونه‌برداری شده ممکن است فاقد جهش باشد که فقط در برخی از نواحی تومور وجود داشته باشد و نتایج نادرستی ارائه دهد. مزیت ارزیابی جهش VHL این است که در اکثر ccRCC ها وجود دارد و یک جهش اولیه تنه است که در کل تومور وجود دارد، بنابراین بیوپسی تقریبا همیشه باید آموزنده باشد.

اهمیت تمایز بین بیماران مبتلا به بیماری متاستاتیک یا تومورهای کلیوی که به طور مستقل به وجود می آیند این است که آنها به طور متفاوت مدیریت می شوند و به طور بالقوه پیامدهای متفاوتی دارند. در حالی که شواهد متاستاز خارج از کلیه قطعی است، تصویربرداری از بیماران دارای BMF ccRCC امکان تعیین دقیق را نمی دهد. در این مطالعه، این موضوع توسط بیماران 4، 9 و 19 به بهترین وجه نشان داده شده است، زیرا هر 3 با بیماری دوطرفه با یک تومور بزرگ در یک کلیه و یک تومور کوچکتر یا تومورها در کلیه طرف مقابل و هیچ شواهد همزمانی از ضایعات خارج از کلیه نشان داده شده است. کلیه بدون تجزیه و تحلیل جهش VHL، تنها ویژگی قابل توجه این است که بیمار 19 جوانترین شروع را در 36 سالگی داشت و بیمار 9 آخرین شروع را در سن 62 سالگی داشت. ارزیابی طیف جهش VHL نشان داد که هر دو بیمار 9 و 19 تغییرات VHL متفاوتی داشتند. تومورهای مختلف، سازگار با تومورهای کلیه که به طور مستقل ایجاد می شوند. برعکس، بیمار 3 دارای جهش مشترک VHL در تمام تومورها بود که با منشأ مشترک و متاستاز طرف مقابل مطابقت داشت. این با حضور مشترک جهش‌های سوماتیک اضافی مشترک در MTOR و ARID1A در تمام تومورهای بیمار 3 پشتیبانی شد. بنابراین، بیماران 9 و 19 را می توان با برداشتن جراحی تومورها و مراقبت های معمول درمان کرد، در حالی که بیمار 3 ممکن است با درمان های سیستمیک مناسب برای بیمار مبتلا به بیماری متاستاتیک درمان شود.

در نتیجه، تجزیه و تحلیل تغییر VHL در BMF ccRCC می تواند به تمایز بین تومورهای متاستاتیک کلیه طرف مقابل و تومورهای موضعی و مستقل کلیه کمک کند و این می تواند برای تأثیرگذاری بر مدیریت بیمار و نتیجه مورد استفاده قرار گیرد.

منابع

1. Linehan WM، Walther MM، Zbar B. اساس ژنتیکی سرطان کلیه. جی اورول. 2003؛ 170 (6 Pt 1): 2163-2172.

2. Chin AI، Lam JS، Figlin RA، Belldegrun AS. استراتژی‌های مراقبت برای بیماران سرطان سلول کلیوی پس از نفرکتومی Rev Urol. 2006؛ 8: 1-7.

3. Shao N، Wan F، Abudurexiti M، Wang J، Zhu Y، Ye D. علل مرگ و بقای مشروط کارسینوم سلول کلیه. اونکول جلو. 2019؛ 9:591.

4. Gnarra JR، Tory K، Weng Y، و همکاران. جهش ژن سرکوبگر تومور VHL در کارسینوم کلیه نات ژنت. 1994؛ 7:85-90.

5. Nickerson ML, Jaeger E, Shi Y, et al. شناسایی بهبود یافته تغییرات ژن فون هیپل-لیندو در تومورهای کلیوی سلول شفاف Clin Cancer Res. 2008؛ 14:4726-4734.

6. تحقیق اطلس ژنوم سرطان n. خصوصیات مولکولی جامع کارسینوم سلول کلیوی سلول شفاف طبیعت. 2013؛ 499:43-49.

7. Zbar B، Brauch H، Talmadge C، Linehan M. از دست دادن آلل های جایگاه روی بازوی کوتاه کروموزوم 3 در کارسینوم سلول کلیوی. طبیعت. 1987؛ 327:721-724.

8. Ricketts CJ، Linehan WM. توالی یابی چند منطقه ای تکامل کارسینوم سلول کلیوی سلول شفاف را روشن می کند. سلول. 2018؛ 173:540-542.

9. Syed JS، Nguyen KA، Holford TR، Hofmann JN، Shuch B. عوامل خطر برای سرطان سلول های کلیوی متاکرون دو طرفه: نظارت، اپیدمیولوژی، و تجزیه و تحلیل نتایج. سرطان. 2019؛ 125:232-238.

10. Crispen PL، Lohse CM، Blute ML. کارسینوم سلول های کلیوی چند کانونی: ویژگی های بالینی و پیامدهای آسیب شناسی تومورها

11. Wiklund F، Tretli S، Choueiri TK، Signoretti S، Fall K، HO Adami. خطر ابتلا به سرطان سلول کلیه دو طرفه. جی کلین اونکول. 2009؛ 27:3737-3741.

12. Ji Z، Zhao J، Zhao T، Han Y، Zhang Y، Ye H. منشاء تومور مستقل در دو مورد کارسینوم سلول شفاف سلول کلیوی دو طرفه همزمان. Sci Rep. 2016; 6:29267.

13. Miyake H، Nakamura H، Hara I، و همکاران. کارسینوم سلول کلیوی چند کانونی: شواهدی برای منشا کلونال مشترک Clin Cancer Res. 1998؛ 4: 2491-2494.

14. Junker K، Thrum K، Schlichter A، Muller G، Hindermann W، Schubert J. منشاء کلونال کارسینوم سلول چند کانونی کلیه همانطور که توسط تجزیه و تحلیل ریزماهواره تعیین شد. مجله اورولوژی. 2002؛ 168:2632-2636.

15. Wells GM، Schroth W، Brauch H، Ross EA. کارسینوم سلول کلیه دو طرفه همراه با جهش اکتسابی VHL و قرار گرفتن در معرض طولانی مدت تری کلرواتیلن. کلین نفرول. 2009؛ 71:708-713.

16. Linehan WM. مبنای ژنتیکی سرطان کلیه دو طرفه: پیامدهایی برای ارزیابی و مدیریت جی کلین اونکول. 2009؛ 27:3731-3733.

17. Linehan WM، Srinivasan R، Schmidt LS. اساس ژنتیکی سرطان کلیه: یک بیماری متابولیک Nat Rev Urol. 2010؛ 7:277-285.

18. Linehan WM، Ricketts CJ. اساس متابولیک سرطان کلیه Semin Cancer Biol. 2013؛ 23:46-55.

19. لطیف اف، توری ک، گنارا جی، و همکاران. شناسایی ژن سرکوبگر تومور بیماری فون هیپل-لیندو علوم پایه. 1993؛ 260: 1317-1320.

20. Choyke PL، Glenn GM، Walther MM، Patronas NJ، Linehan WM، Zbar B. von Hippel-Lindau: ویژگی های ژنتیکی، بالینی و تصویربرداری. رادیولوژی. 1995؛ 194:629-642.

21. کچرید م، مالک غ، المحیه س، و همکاران. کارسینوم سلول کلیه کلیه طرف مقابل با ثانویه در کیسه صفرا هشت سال پس از نفرکتومی. عربستان J Kidney Dis Transpl. 2000؛ 11:587-592.

22. وانگ ک، وانگ جی، سان جی، و همکاران. کارسینوم سلول کلیه با متاستاز متاکرون به غده فوق کلیوی طرف مقابل و مثانه: گزارش یک مورد. اونکول لت. 2015؛ 10:2749-2752.

23. احمد HK، باپیر R، عبدالله GF، حسن KMS، علی RM، صالح MA. متاستاز منفرد مقابل آدرنال کارسینوم سلول کلیوی 15 سال پس از نفرکتومی رادیکال: گزارش مورد و بررسی ادبیات. Int J Surg Case Rep. 2019؛ 58:33–36.

24. Coorens THH، Treger TD، Al-Saadi R، و همکاران. پیش سازهای جنینی تومور ویلمز علوم پایه. 2019؛ 366: 1247-1251.

25. Foulkes WD، Polak P. تومورهای دوطرفه - ارثی یا اکتسابی؟ N Engl J Med. 2020؛ 383:280-282.

26. کوهن ای جی، لی اف پی، برگ اس، و همکاران. کارسینوم ارثی سلول کلیوی مرتبط با جابجایی کروموزومی. N Engl J Med. 1979؛ 301:592-595.

27. فاستر RE، عبدالرحمن ام، موریس ام آر، و همکاران. شناسایی یک جابجایی 3؛ 6 مرتبط با کارسینوم سلول کلیوی. ژن کروموزوم سرطان. 2007؛ 46:311-317.

28. Gerlinger M, Horswell S, Larkin J, et al. معماری ژنومی و تکامل کارسینومای سلول کلیوی سلول شفاف که با توالی یابی چند منطقه ای تعریف شده است. نات ژنت. 2014؛ 46:225-233.

29. Turajlic S, Xu H, Litchfield K, et al. سیر تکاملی قطعی بر رشد تومور اولیه تأثیر می گذارد: TRACERx Renal. سلول. 2018؛ 173:595-610. e511.

کتی دی. ووک، کریستوفر جی. ریکتز، آدام آر. متوالی، پیتر پینتو، رابیندرا گوتام، مارک رافلد، ماریا جی مرینو، مارک دبلیو بال و دبلیو مارستون لاینهان