مهار متابولومیک برای توصیف پاتوفیزیولوژی زمینه‌ای پیشرفت در بیماری کلیوی دیابتی

شو هاسگاوا^1,2و ریکو ایناگی¹

خلاصه

هدف از بررسی دیابتکلیهمرض(DKD)، یک علت اصلی مرحله پایانیکلیهمرض، نتیجه تغییرات شبکه متابولیک در استکلیه. بنابراین، متابولومیک ابزار موثری برای درک پاتوفیزیولوژی آن، یافتن بیومارکرهای کلیدی و توسعه یک استراتژی درمانی جدید است. در این بررسی، ما کاربرد متابولومیک در تحقیقات DKD را خلاصه می کنیم.

یافته های اخیر تغییرات در متابولیسم انرژی کلیوی از جمله تجمع چرخه اسید تری کربوکسیلیک و متابولیت های گلوکز در مراحل اولیه DKD مشاهده می شود و در نهایت منجر به اختلال عملکرد میتوکندری در DKD پیشرفته می شود. عدم تعادل شکافت-همجوشی میتوکندری و تلاقی اندامک‌های نامنظم ممکن است به این فرآیند کمک کند. علاوه بر این، متابولومیکس چندین سم اورمیک از جمله فنیل سولفات و مشتقات تریپتوفان را به عنوان نشانگرهای زیستی امیدوارکننده ای که واسطه پیشرفت DKD هستند شناسایی کرده است.

خلاصه پیشرفت‌های اخیر در متابولومیک نقش متابولیسم انرژی نامنظم و سموم اورمیک را در پاتوفیزیولوژی DKD روشن کرده است. ادغام داده‌های چند omics اطلاعات بیشتری را برای شناسایی محرک‌های مهم DKD فراهم می‌کند.

کلید واژه هادیابتیکلیهمرض. متابولومیک. میتوکندری. تداخل ارگانل. اورمی توکسین نشانگر زیستی

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com

گیاه سیستانچدسرتیکولا جلوگیری می کندکلیهبیماری، برای دریافت نمونه اینجا را کلیک کنید

مقدمه

دیابتیکلیهمرض(DKD) یکی از عوارض دیابت شیرین و یکی از علل اصلی مرحله نهایی استکلیهمرض(ESKD) [1]. از آنجایی که پاتوفیزیولوژی DKD پیچیده، چند عاملی و ناهمگن است، توسعه راهبردهای درمانی موثر دشوار است. در سال‌های اخیر، مهارکننده‌های انتقال‌دهنده سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) در چندین مطالعه بالینی محافظت قوی در برابر پیشرفت DKD نشان دادند [2-6]. مهارکننده‌های SGLT2 با جلوگیری از جذب مجدد گلوکز فیلتر شده، مصرف انرژی را در لوله‌های پروگزیمال کاهش می‌دهند که نشان‌دهنده اختلال در متابولیسم انرژی در بدن است.کلیهممکن است نقش مستقیمی در پیشرفت DKD داشته باشد.

متابولوم مجموعه کاملی از مولکول‌های کوچک است که در یک نمونه بیولوژیکی یافت می‌شود و منعکس‌کننده فنوتیپ فعالیت‌های بیولوژیکی است [7]. تجزیه و تحلیل سیستماتیک متابولیت ها متابولومیک نامیده می شود. DKD ناشی از تغییرات شبکه متابولیک در بدن استکلیه، تبدیل متابولومیک به ابزاری مؤثر برای درک پاتوفیزیولوژی آن، یافتن نشانگرهای زیستی کلیدی و توسعه یک استراتژی درمانی جدید [8]. در این بررسی، ما کاربرد متابولومیک را با تمرکز بر نقش متابولیسم انرژی نامنظم و سموم اورمیک در پیشرفت DKD خلاصه می‌کنیم.

متابولیسم انرژی نامنظم و اختلال عملکرد میتوکندری در DKD

میتوکندری ها مراکز تولید انرژی هستند. بسترهای انرژی شامل گلوکز، اسیدهای آمینه و اسیدهای چرب وارد چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) می شوند (شکل 1). چرخه TCA زنجیره انتقال الکترون را با اشکال کاهش یافته نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NADH) و فلاوین آدنین دی نوکلئوتید (FADH2) تامین می کند. زنجیره انتقال الکترون، مجموعه ای از ناقلان الکترون (کمپلکس I-IV) در غشای میتوکندری داخلی، الکترون ها را از NADH و FADH2 به اکسیژن مولکولی منتقل می کند. شیب پروتون بین ماتریکس میتوکندری و فضای بین غشایی ایجاد شده در طی این فرآیند توسط سنتتاز آدنوزین تری فسفات (ATP) برای تولید انرژی استفاده می شود. این فرآیند تنفس میتوکندری یا فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OXPHOS) نامیده می شود.

میتوکندری در سلول های لوله ای پروگزیمال فراوان استکلیه هابه دلیل انرژی بالای مورد نیاز برای بازجذب گلوکز و سدیم. از آنجایی که تغییرات متابولیک در بافت های کلیوی ناشی از هیپرگلیسمی و دیس لیپیدمی نقش مهمی در پیشرفت DKD ایفا می کند، متابولومیک یک استراتژی کارآمد برای درک جامع میتوکندری و پویایی متابولیسم انرژی در بدن است.کلیه[7].

شارما و همکاران متابولوم ادرار بیماران پیشرفته DKD را تجزیه و تحلیل کرد و دریافت که 13 متابولیت در بیماران DKD به طور قابل توجهی کمتر از افراد سالم بود [9]. اکثر 13 متابولیت محلی یا به داخل میتوکندری منتقل شدند، که نشان می‌دهد اختلال عملکرد میتوکندری با پیشرفت DKD مرتبط است. در واقع، بیان گیرنده گاما کواکتیو 1 فعال شده با تکثیر پراکسی زوم (PGC1) و سیتوکروم c در بافت های کلیوی بیماران DKD کاهش یافت. علاوه بر این، DNA میتوکندری کمتری در اگزوزوم ادرار به دست آمده از بیماران DKD نسبت به نمونه های به دست آمده از افراد سالم وجود داشت [9].

اختلال عملکرد میتوکندری یک مشخصه رایج در توسعه استمزمنکلیهمرض(CKD) (شکل 1). تجزیه و تحلیل رونویسی انسانکلیهنمونه هایی از بیماران CKD نشان داد که اکسیداسیون اسید چرب معیوب (FAO) نقش کلیدی در ایجاد فیبروز کلیه ایفا می کند [10]. اخیراً، توالی RNA تک سلولی مدل‌های فیبروتیک کلیه موش، روشن کرد که اختلال در متابولیسم انرژی (FAO و OXPHOS) همراه با تمایز ضعیف سلولی لوله‌های پروگزیمال، محرک حیاتی فیبروز کلیه است [11]. در مقابل، DKD اولیه با DKD پیشرفته از نظر متابولیسم انرژی کلیوی متفاوت است (شکل 1). لی و همکاران متابولیت‌های ادرار را در هفته‌های 6، 8، 10، 12 و 16 در db/db و موش‌های کنترل بررسی کرد [12]. غلظت ادراری واسطه‌های چرخه TCA مانند سیترات و سوکسینات در موش‌های db/db کمتر از گروه کنترل در پایان هفته 16 بود.

با این حال، این واسطه های چرخه TCA افزایش تدریجی را از هفته 6 تا هفته 12 نشان دادند، که نشان می دهد چرخه TCA در مرحله اولیه DKD فعال بوده است. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل شار متابولیک با گلوکز، پیرووات و اسید چرب نشاندار شده با ایزوتوپ (پالمیتات) نشان داد که چرخه TCA، گلیکولیز و شار FAO در بافت‌های کلیوی در موش‌های db/db بیشتر از موش‌های کنترل بود [13].

سوال باقی مانده این است که چه زمانی و چگونه افزایش شار متابولیک کلیوی در مرحله اولیه دیابت در نهایت منجر به اختلال عملکرد میتوکندری می شود که در DKD پیشرفته مشاهده شده است. چندین مطالعه نشان داده اند که تجمع چرخه TCA و واسطه های گلیکولیز سمی هستند و مستقیماً باعث آسیب کلیه می شوند. به عنوان مثال، سوکسینات، یک واسطه چرخه TCA، یک لیگاند گیرنده GPR 91 با پروتئین G است و به افزایش فشار خون [14-16] و آسیب میتوکندری ناشی از NADPH اکسیداز 4 (Nox4) کمک می کند [17، 18] فعال سازی سیستم های رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون علاوه بر این، فومارات، یکی دیگر از متابولیت‌های چرخه TCA، در بافت‌های کلیوی موش‌های آکیتا F1 تجمع می‌یابد که تا حدودی به دلیل کاهش بیان فومارات هیدروکسیلاز ناشی از Nox است که استرس شبکه آندوپلاسمی (ER) و ژن ماتریکس را تحریک می‌کند. عبارات، و سیگنالینگ پروفیبروتیک در کلیه [19]. علاوه بر این، تجمع متابولیت های گلوکز سوربیتول، متیل گلیوکسال و دی اسیل گلیسرول ممکن است باعث پیشرفت بیماری کلیوی شود. با توجه به داده های پروتئومیکس در مورد گلومرول های بیماران مبتلا به دیابت، آنزیم های مرتبط با گلیکولیز در افراد مبتلا به دیابت طولانی مدت اما بدون بیماری کلیوی بیشتر از بیماران مبتلا به DKD بود [20]. به طور خاص، بیان و فعالیت پیروات کیناز M2 (PKM2) که آخرین مرحله گلیکولیز را کاتالیز می کند، در این بیماران تنظیم مثبت شد. در مطالعات حیوانی، موش‌های Pkm{19}اختصاصی پودوسیت مبتلا به دیابت دچار آسیب‌های شدید گلومرولی شدند. علاوه بر این، فعال‌سازی دارویی Pkm2 افزایش ناشی از هیپرگلیسمی در متابولیت‌های گلوکز را به همراه جلوگیری از اختلال عملکرد میتوکندری و آسیب‌های گلومرولی معکوس کرد.

بنابراین، تجمع چرخه TCA و متابولیت های گلوکز در بافت های کلیوی می تواند یک هدف درمانی در مراحل اولیه DKD باشد. این فرضیه با تجزیه و تحلیل متابولوم موش‌های BTBR ob/ob توسط گروه ما تأیید شد که در آن ما متوجه شدیم که مهارکننده‌های SGLT2 تجمع متابولیت‌های چرخه TCA را معکوس می‌کنند و استرس اکسیداتیو را در بافت‌های کلیوی کاهش می‌دهند [21]. این اثر متابولیک عمدتاً به این دلیل اتفاق می‌افتد که مهارکننده‌های SGLT2 با کاهش بازجذب گلوکز و سدیم، تقاضای انرژی را در لوله‌های پروگزیمال کاهش می‌دهند.

مزایای بالقوه کاهش شار چرخه TCA در مراحل اولیه DKD مشاهده شده در مطالعات حیوانی از این فرضیه پشتیبانی می کند که برنامه ریزی مجدد متابولیک توسط مهارکننده های فاکتور پرولیل هیدروکسیلاز (HIF-PH)، عوامل درمانی جدید برای کم خونی کلیوی [22]، ممکن است تضعیف شود. اثرات مضر بار متابولیک در بیماران مبتلا به DKD اولیه در محیط هیپوکسیک، HIF فعال می شود و برنامه ریزی مجدد متابولیک را از چرخه TCA تا گلیکولیز برای کاهش مصرف اکسیژن هر سلول القا می کند. از آنجایی که مهارکننده‌های HIFPH باعث فعال‌سازی HIF در محیط طبیعی می‌شوند، برنامه‌ریزی مجدد متابولیک ممکن است تجمع متابولیت‌های چرخه TCA را معکوس کند. در مطالعات حیوانی ما، آنالیز رونوشت و متابولوم بافت‌های کلیوی نشان داد

مهارکننده‌های HIF-PH با تغییرات متابولیسم کلیوی که در مراحل اولیه DKD رخ می‌دهند، مقابله می‌کنند. از تجمع چرخه TCA و متابولیت های گلوکز با تجویز مهارکننده های HIF-PH جلوگیری شد. علاوه بر این، این تغییر متابولیک با بهبود ناهنجاری های پاتولوژیک کلیه مانند هیپرتروفی گلومرولی و ضخیم شدن غشای پایه همراه بود [23]. نتایج ما را نمی‌توان در تنظیمات بالینی تأیید کرد زیرا مهارکننده‌های HIF-PH عوامل درمانی هستند که برای کم‌خونی کلیوی استفاده می‌شوند و فقط در بیماران کم‌خونی با DKD در مرحله آخر تجویز می‌شوند. با این حال، مطالعه ما نشان می دهد که برنامه ریزی مجدد متابولیک به سمت کاهش چرخه TCA و تجمع متابولیت های گلوکز ممکن است به عنوان یک مداخله بالقوه عمل کند که متابولیسم انرژی کلیوی نامنظم را در مراحل اولیه DKD هدف قرار می دهد.

اگرچه مطالعات بیشتری برای روشن شدن مکانیسم دقیق چگونگی متابولیسم انرژی نامنظم در DKD اولیه منجر به اختلال عملکرد میتوکندری در DKD پیشرفته مورد نیاز است، یک مکانیسم احتمالی عدم تعادل بین شکافت و همجوشی میتوکندری در حالت دیابتی است (شکل 1). میتوکندری ها به طور مداوم مورفولوژی خود را با شکافت و همجوشی مکرر تغییر می دهند که توسط مولکول های مختلفی مانند پروتئین مرتبط با دینامین 1 (Drp1)، پروتئین شکافت میتوکندری 1 (Fis1)، میتوفوسین 1 (Mfn1)، میتوفوسین 2 (Mfn2) و OPA1 mitochondrial تنظیم می شود. GTPase شبه دینامین (OPA1). افزایش شکافت میتوکندری در لوله های پروگزیمال DKD، همراه با کاهش پتانسیل غشایی، کاهش تولید ATP و آپوپتوز سلولی مشاهده می شود [24]. وانگ و همکاران نشان داد که شکافت میتوکندری با جذب Drp1 به میتوکندری در سلول‌های پادوسیت DKD القا می‌شود، که تا حدی توسط پروتئین کیناز 1 حاوی سیم پیچ‌دار مرتبط با Rho (ROCK1) واسطه می‌شود. حذف ROCK1 در پودوسیت ها شکافت میتوکندری و پیشرفت DKD را سرکوب کرد [25]. با این حال، شکافت میتوکندری نه تنها ممکن است یک عامل تشدید کننده باشد، بلکه یک پاسخ انطباقی به استرس متابولیک ناشی از دیابت است. وانگ و همکاران نشان داد که حذف Drp1 در کبد موش ها را از چاقی ناشی از رژیم غذایی و زوال متابولیک محافظت می کند [26]. بنابراین، شکافت میتوکندری به عنوان یک پاسخ جبرانی در برابر استرس متابولیک در نظر گرفته می شود، و اختلال عملکرد میتوکندری زمانی رخ می دهد که جبران به حدی برسد. این احتمال وجود دارد که برنامه ریزی مجدد متابولیک به سمت کاهش چرخه TCA و متابولیسم گلوکز در حالت دیابتی ممکن است بار میتوکندری را کاهش دهد و نیاز به پاسخ های تطبیقی ​​از جمله شکافت میتوکندری را برطرف کند.

جالب توجه است که پروتئین فیوژن میتوکندری Mfn2 عمیقاً در تشکیل مکان های تماس اندامک بین ER و میتوکندری [27] به نام غشاهای مرتبط با میتوکندری (MAMs) درگیر است (شکل 1). مطالعات اخیر روشن کرده است که MAM ها با تنظیم انتقال چربی و انتقال سیگنال کلسیم بین ER و میتوکندری، هموستاز سلولی را حفظ می کنند [28]. بنابراین، تلاقی اندامک بین ER و میتوکندری ممکن است نقش مهمی در هموستاز میتوکندری از جمله تعادل شکافت-فوژن داشته باشد. آشکار کردن تعامل بین استرس متابولیک، هموستاز میتوکندری، و تداخل اندامک ها بینش مهمی را در مورد اینکه چگونه متابولیسم انرژی نامنظم در DKD اولیه منجر به اختلال عملکرد میتوکندری در DKD پیشرفته می شود، ارائه می دهد.

فواید ساقه سیستانچ برای کلیه

سم اورمیک به عنوان نشانگرهای زیستی و پاتولوژیک فاکتورها در DKD

دفع ادرار مواد زائد به تدریج در طول پیشرفت CKD کاهش می یابد. مواد زائدی که اثرات بدی بر بدن انسان دارند، سموم اورمیک نامیده می شوند. از آنجایی که بیشتر سموم اورمیک متابولیت هایی هستند که از محتویات رژیم غذایی توسط میکروبیوتای روده تولید می شوند [29]، متابولومیکس یک استراتژی قوی برای درک تغییرات در سطوح سم اورمیک در جریان بیماری کلیوی از جمله DKD است. Niewczasetal پروفایل متابولومیک پلاسما بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و CKD. برخی از متابولیت های پلاسما از جمله p-Cresol سولفات (یک مشتق اسید آمینه)، سودوریدین (مشتق نوکلئوتید)، و میو-اینوزیتول (مشتق کربوهیدرات) به عنوان املاح اورمیک مرتبط با پیشرفت به ESKD پس از تنظیم برای عملکرد کلیوی شناسایی شدند. و کنترل قند خون [30]. علاوه بر این، آنها پروفایل های متابولومیک سرم بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و CKD را تجزیه و تحلیل کردند. سطوح سرمی 7 متابولیت از جمله مشتقات تریپتوفان و تیروزین با کاهش عملکرد کلیه و زمان رسیدن به ESKD، مستقل از متغیرهای کمکی بالینی مرتبط مرتبط بود [31]. اگرچه قضاوت در مورد افزایش سموم اورمیک علت یا نتیجه آن دشوار است، یک مطالعه اخیر نشان می دهد که فنیل سولفات، یکی از مشتقات تیروزین، یک نشانگر پیش بینی کننده است و همچنین واسطه پیشرفت DKD است [32]. سطح فنیل سولفات ارتباط معنی داری با پیشرفت 2-ساله آلبومینوری در بیماران دیابتی مبتلا به میکروآلبومینوری نشان داد. علاوه بر این، مهار تیروزین فنل لیاز، آنزیم باکتریایی که مسئول تولید فنل از تیروزین است، سطح آلبومین ادرار را در مطالعات حیوانی کاهش داد، که نشان می‌دهد میکروبیوتای روده می‌تواند یک هدف درمانی باشد.

مشتقات تریپتوفان یکی دیگر از اهداف درمانی امیدوارکننده در برابر پیشرفت DKD در نظر گرفته می شود. سطح سرمی کینورنین تولید شده از تریپتوفان با پروتئینوری آشکار در DKD مرتبط بود [33]. با کاهش عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، افزایش سطح کینورنین سرم و کاهش سطح تریپتوفان سرم مشاهده شد [34]. کورستانجه و همکاران نشان داد که بیان گلومرولی کینورنین 3-مونواکسیژناز (KMO) در بیماران مبتلا به دیابت کاهش یافته است [35]. KMO آنزیمی است که هیدروکسیلاسیون کینورنین را کاتالیز می کند. بنابراین، از دست دادن KMO منجر به افزایش کینورنین و اسید کینورنیک می شود. از آنجایی که موش‌های ناک اوت KMO از بین رفتن فرآیند پا و پروتئینوری را نشان دادند، مسیر کینورنین ممکن است نقش مهمی در پیشرفت بیماری کلیوی بیماران دیابتی داشته باشد.

در آینده، تجزیه و تحلیل شبکه با استفاده از داده های چند omics از بیماران مهم خواهد بود. سایتو و همکاران هومولوگ دو دقیقه 2 موش (MDM2) را به عنوان یک عامل کلیدی در پاتوفیزیولوژی DKD با ادغام داده های متابولوم ادرار آنها با پایگاه داده تعامل پروتئین-پروتئین انسانی در دسترس عموم شناسایی کرد [36]. در واقع، بیان ژن MDM2 در بافت‌های کلیوی بیماران مبتلا به DKD در مقایسه با گروه شاهد به‌طور معنی‌داری کاهش یافت. علاوه بر این، موش‌های Mdm{8}اختصاصی پودوسیت و توبول خاص به ترتیب اختلال عملکرد گلومرولی و لوله‌ای شدید را نشان دادند. بنابراین، یکپارچه سازی اطلاعات omics ممکن است یک استراتژی خوب برای شناسایی محرک های حیاتی بیماری های کلیوی باشد. در حالت ایده آل، داده های چند omics از یک گروه بیمار باید برای درک جامع پاتوفیزیولوژی DKD جمع آوری شود.

برای بهبودکلیهعملکردو رفع بیماری کلیه دیابتی باگیاه سیستانچ

نتیجه گیری

پیشرفت‌های اخیر در متابولومیک نقش متابولیسم انرژی نامنظم و سموم اورمیک را در پاتوفیزیولوژی DKD روشن کرده است. توجه داشته باشید، وضعیت متابولیک انرژی کلیه بین مرحله اولیه و اواخر DKD متفاوت است.

کشف تعامل بین استرس متابولیک، هموستاز میتوکندری و تداخل اندامک در کلیه برای درک بیشتر پویایی متابولیک انرژی در طول پیشرفت DKD ضروری است. اگرچه متابولومیکس چندین سم اورمیک از جمله فنیل سولفات و مشتقات تریپتوفان را به عنوان بیومارکرهای امیدوارکننده ای که واسطه پیشرفت DKD هستند شناسایی کرده است، تجزیه و تحلیل شبکه با استفاده از داده های چند omics اطلاعات بیشتری را برای یافتن محرک های حیاتی بیماری های کلیوی ارائه می دهد.

منابع مالیبخش پاتوفیزیولوژی CKD، دانشگاه توکیو، توسط کیووا کرین حمایت مالی می شود. این کار توسط همکار پژوهشی Grant-in-Aid for Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) (Grant-in-Aid for Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) (کمک مالی JSPS KAKENHI 19J11928 به SH)، کمک مالی برای دانشمندان اولیه (کمک JSPS KAKENHI 21K16159 به SH) ، کمک هزینه برای تحقیقات علمی (B) (کمک JSPS KAKENHI 18H02727 و 21H02824 به RI)، MSD Life Science Foundation (به SH)، بنیاد تحقیقات علوم سلولی (به SH)، بنیاد Astellas برای تحقیقات در مورد اختلالات متابولیک ( به RI)، و Kyowa Kirin (به RI).

دسترسی آزاداین مقاله تحت مجوز Creative Commons Attribution 4 مجوز دارد.0 مجوز بین‌المللی، که اجازه استفاده، اشتراک‌گذاری، اقتباس، توزیع، و تکثیر را در هر رسانه یا قالبی می‌دهد، تا زمانی که اعتبار مناسب را به نویسنده(های) اصلی بدهید. ) و منبع، پیوندی به مجوز Creative Commons ارائه دهید و نشان دهید که آیا تغییراتی ایجاد شده است یا خیر. تصاویر یا سایر مطالب شخص ثالث در این مقاله در مجوز Creative Commons مقاله گنجانده شده است، مگر اینکه در خط اعتباری مطالب به شکل دیگری مشخص شده باشد. اگر مطالبی در مقاله گنجانده نشده باشد

مجوز Creative Commons و استفاده مورد نظر شما توسط مقررات قانونی مجاز نیست یا از استفاده مجاز فراتر می رود، باید مستقیماً از دارنده حق چاپ مجوز دریافت کنید.

از کجا می توانم پوست سیستانچ بخرم: به فروشگاه Wecistanche

منابع

مقالات مورد علاقه خاص، که اخیراً منتشر شده اند، به شرح زیر برجسته شده اند:

1. Nichols GA، Deruaz-Luyet A، Hauske SJ، Brodovicz KG. ارتباط بین تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی، آلبومینوری و خطر بستری شدن در بیمارستان قلبی عروقی و مرگ و میر ناشی از همه علل در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2. J Diabetes Complicat. 2018؛ 32 (3): 291–

2. Wanner C، Inzucchi SE، Lachin JM، Fitchett D، von Eynatten M، Mattheus M، و همکاران. امپاگلیفلوزین و پیشرفت بیماری کلیوی در دیابت نوع 2 N Engl J Med. 2016؛ 375 (4): 323-34.

3. Neal B، Perkovic V، Mahaffey KW، de Zeeuw D، Fulcher G، Erondu N، و همکاران. کاناگلیفلوزین و حوادث قلبی عروقی و کلیوی در دیابت نوع 2 N Engl J Med. 2017؛ 377 (7): 644-57.

4. Perkovic V، Jardine MJ، Neal B، Bompoint S، Heerspink HJL، Charytan DM، و همکاران. کاناگلیفلوزین و پیامدهای کلیوی در دیابت نوع 2 و نفروپاتی N Engl J Med. 2019؛ 380 (24): 2295–306.

5. Wiviott SD، Raz I، Bonaca MP، Mosenzon O، Kato ET، Cahn A، و همکاران. داپاگلیفلوزین و پیامدهای قلبی عروقی در دیابت نوع 2 N Engl J Med. 2019؛ 380 (4): 347-57.

6. Heerspink HJL، Stefansson BV، Correa-Rotter R، Chertow GM، Greene T، Hou FF، و همکاران. داپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. N Engl J Med. 2020؛ 383 (15): 1436-46.

7. Kalim S, Rhee EP. مروری بر متابولومیک کلیه کلیه بین المللی 2017؛ 91 (1): 61-9.

8. Darshi M، Van Espen B، Sharma K. متابولومیک در بیماری کلیه دیابتی: کشف بیوشیمی یک قاتل خاموش. جی نفرول هستم. 2016؛ 44 (2): 92-103.

9. Sharma K، Karl B، Mathew AV، Gangoiti JA، Wassel CL، Saito R، و همکاران. متابولومیک نشانه ای از اختلال عملکرد میتوکندری را در بیماری کلیوی دیابتی نشان می دهد. جی ام سوک نفرول. 2013؛ 24 (11): 1901-12.

10. Kang HM، Ahn SH، Choi P، Ko YA، Han SH، China F، و همکاران. اکسیداسیون اسیدهای چرب معیوب در سلول های اپیتلیال لوله های کلیوی نقش کلیدی در ایجاد فیبروز کلیه دارد. نات مد. 2015؛ 21 (1): 37-46.

11. Dhillon P، Park J، Hurtado Del Pozo C، Li L، Doke T، Huang S، و همکاران. گیرنده هسته ای ESRRA با جفت کردن متابولیسم و ​​تمایز از بیماری کلیوی محافظت می کند. سلول متاب. 2021؛ 33 (2): 379-94 e8. در تجزیه و تحلیل توالی RNA تک سلولی مدل‌های CKD موش، FAO و OXPHOS در لوله‌های پروگزیمال قوی‌ترین ارتباط را با تمایز و بیماری سلول‌های لوله‌ای پروگزیمال نشان دادند که نقش حیاتی متابولیسم انرژی در پیشرفت CKD را تأیید می‌کند.

12. Li M، Wang X، Aa J، Qin W، Zha W، Ge Y، و همکاران. تجزیه و تحلیل متابولیت‌های GC/TOFMS در سرم و ادرار، اختلال متابولیکی چرخه TCA را در موش‌های db/db درگیر در نفروپاتی دیابتی نشان می‌دهد. ام جی فیزیول رن فیزیول. 2013؛ 304 (11): F1317–24.

13. Sas KM، Kayampilly P، Byun J، Nair V، Hinder LM، Hur J، و همکاران. برنامه ریزی مجدد متابولیک بافتی، جریان مواد مغذی را در عوارض دیابت تحریک می کند. JCI Insight. 2016؛ 1(15):e86976.

14. He W، Miao FJ، Lin DC، Schwandner RT، Wang Z، Gao J، و همکاران. واسطه های چرخه اسید سیتریک به عنوان لیگاند برای گیرنده های یتیم جفت شده با پروتئین G. طبیعت. 2004؛ 429 (6988): 188-93.

15. Toma I، Kang JJ، Sipos A، Vargas S، Bansal E، Hanner F، و همکاران. گیرنده سوکسینات GPR91 ارتباط مستقیمی بین سطوح بالای گلوکز و ترشح رنین در کلیه موش و خرگوش فراهم می کند. جی کلین سرمایه گذاری. 2008؛ 118 (7): 2526-34.

16. Peti-Peterdi J. انتشار گلوکز و رنین بالا: نقش سوکسینات و GPR91. کلیه بین المللی 2010؛ 78 (12): 1214-7.

17. de Cavanagh EM، Inserra F، Ferder M، Ferder L. از میتوکندری تا بیماری: نقش سیستم رنین-آنژیوتانسین. جی نفرول هستم. 2007؛ 27 (6): 545-53.

18. Lee DY, Wauquier F, Eid AA, Roman LJ, Ghosh-Choudhury G, Khazim K, et al. Nox4 NADPH اکسیداز واسطه جداسازی وابسته به پراکسی نیتریت از اندوتلیال نیتریک اکسید سنتاز و بیان فیبرونکتین در پاسخ به آنژیوتانسین II: نقش گونه های اکسیژن فعال میتوکندری. جی بیول شیمی. 2013؛ 288 (40): 28668-86.

19. You YH, Quach T, Saito R, Pham J, Sharma K. Metabolomics نقش کلیدی فومارات را در میانجیگری اثرات NADPH اکسیداز 4 در بیماری کلیوی دیابتی نشان می دهد. جی ام سوک نفرول. 2016؛ 27 (2): 466-81.

20. Qi W، Keenan HA، Li Q، Ishikado A، Kannt A، Sadowski T، و همکاران. فعال سازی پیروات کیناز M2 ممکن است از پیشرفت آسیب شناسی گلومرولی دیابتی و اختلال عملکرد میتوکندری محافظت کند. نات مد. 2017؛ 23 (6): 753-62.