تماس:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny

گروه زیست شناسی استرس سلولی، موسسه سرطان رازول پارک، بوفالو، نیویورک 14263، ایالات متحده آمریکا

کلمات کلیدی: مراقبت های بهداشتی، بیماری ها، پیری، راپامایسین

دریافت: 15/8/12; پذیرش: 20/8/12; تاریخ انتشار: 20/8/12

مکاتبه با: Mikhail V. Blagosklonny، MD/Ph.D.

حق چاپ: © Blagosklonny. این یک مقاله با دسترسی آزاد است که تحت شرایط Creative Commons Attribution License توزیع شده است، که اجازه استفاده، توزیع و بازتولید نامحدود در هر رسانه را می دهد، مشروط بر اینکه نویسنده و منبع اصلی ذکر شده باشند.

خلاصهپیشرفت بی سابقه در تحقیقات پیری نشان داده است که راپامایسین، یک داروی بالینی تایید شده، در واقع یک عامل ضد پیری است که به طور بالقوه می تواند برای به تاخیر انداختن بیماری های مرتبط با افزایش سن و در نتیجه افزایش طول عمر سالم استفاده شود. امکان پیشگیری از بیماری ها با جوان ماندن به خودی خود قابل توجه است. در عین حال، این پیشرفت می تواند Medicare را همانطور که می شناسیم نجات دهد. در اینجا من بحث می کنم که چگونه مداخلات ضد پیری می تواند مشکلات سیاسی غیر قابل حل را بدون افزایش مالیات یا کاهش مزایای مراقبت های بهداشتی حل کند.

سیستانچ اثر ضد پیری دارد

بحران مراقبت های بهداشتی

تامین اجتماعی و مدیکر 36 درصد از هزینه های فدرال را در سال 2011 به خود اختصاص دادند و با افزایش سن، این هزینه ها پیش بینی می شود که همچنان در حال افزایش باشند. همانطور که اخیرا پیش بینی شده بود، صندوق امانی تامین اجتماعی در سال 2033، سه سال زودتر از پیش بینی سال گذشته، تمام می شود. و صندوق اعتماد بیمه بیمارستان مدیکر در سال 2024 تخلیه خواهد شد [1]. یک راه حل این است که مزایای Medicare و دیگر مراقبت های بهداشتی را کاهش دهیم، گزینه های درمانی محدودی را برای کاهش رشد مزایا برای دریافت کنندگان ثروتمندتر تا حدودی کاهش دهیم. راه حل دیگر افزایش مالیات ها (به هر شکلی) و/یا افزایش کسری بودجه فدرال است. این راهکارها سیاسی است. در اینجا من یک راه حل زیست پزشکی را مورد بحث قرار خواهم داد که هم دموکرات ها و هم جمهوری خواهان می توانند به راحتی آن را در برنامه سیاسی خود بگنجانند. در این صورت هیچ دوراهی برای افزایش مالیات یا کاهش سود وجود نخواهد داشت. اما ابتدا به این خواهیم پرداخت که علت بحران پیش رو چیست.

بحران به عنوان یک عارضه جانبی بهبود مراقبت های بهداشتی

همانطور که اخیراً اشاره شد "جمهوری خواهان و دموکرات ها با سروصدا یکدیگر را به خاطر مشکلات برنامه های محبوب سرزنش می کنند که مزایایی را برای بیش از 55 میلیون نفر فراهم می کند." بحران "عوارض جانبی" اثربخشی روزافزون دارو است. یعنی این بحران به طور غیرمستقیم ناشی از دستاوردهای شگفت‌انگیز پزشکی مدرن مانند پیوند اعضا، استنت‌های عروق کرونر، مراقبت‌های ویژه و اورژانسی، آنتی‌بیوتیک‌ها در برابر باکتری‌های مقاوم، MRI و آزمایش‌های پیچیده است که همگی باعث کاهش درد و رنج انسان می‌شوند و به بیماران مرگبار اجازه می‌دهند. شرایط زندگی برای چندین سال اما این داروی نجات بخش، مسئول افزایش هزینه های مراقبت های بهداشتی نیز هست.

اولا، بدیهی است اما نه مهمتر از همه، این گزینه های پزشکی گران هستند. برای مثال، پیوند اعضا ممکن است صدها هزار دلار هزینه داشته باشد. توسعه یک آنتی بیوتیک جدید علیه باکتری های مقاوم به دارو مستلزم هزینه های قابل توجهی برای تحقیقات است. دوم، و مهمتر از همه، دقیقاً به این دلیل که دارو در نجات جان انسان‌ها بسیار مؤثر است، این امر تعداد بیماران مسن مبتلا به بیماری‌های مزمن و چندگانه را افزایش می‌دهد (شکل 1 از A تا B)، که نیاز به درمان‌های متعددی دارد که همه آنها هزینه دارند. هیچ کس از پیری خود نمی میرد، همه انسان ها به دلیل بیماری های مرتبط با افزایش سن مانند سرطان، تصلب شرایین، فشار خون بالا، دیابت، پوکی استخوان یا در واقع از عوارض آنها می میرند. بنابراین هر سالمندی در مقطعی بیمار می شود. مداخلات پزشکی مرگ ناشی از بیماری های مرتبط با افزایش سن را به تاخیر می اندازد، اغلب بدون درمان. به عنوان مثال، اگر با دفیبریلاسیون از مرگ ناگهانی ناشی از تصلب شرایین عروق کرونر نجات یابد، یک بیمار می تواند چندین دهه زندگی کند (با درمان) و حتی ممکن است در اثر یک بیماری مرتبط با سن بمیرد. با درمان و پرستاری، بیماران مبتلا به دژنراسیون ماکولا، بیماری های آلزایمر و پارکینسون، دیابت نوع دوم، فشار خون بالا، آترواسکلروز عروق کرونر، سارکوپنی و پوکی استخوان می توانند چندین دهه زندگی کنند. سرطان نیز در حال تبدیل شدن به یک بیماری مزمن است. البته این یک موفقیت بزرگ پزشکی و اجتماعی است. با این حال، این امر به عنوان "یک عارضه جانبی" تعداد افراد مسن مبتلا به بیماری های مزمن مرتبط با افزایش سن را افزایش می دهد که دائماً به مراقبت های بهداشتی نیاز دارند (که در غیر این صورت می مردند). از آنجایی که بیماری های ناشی از افزایش سن به تدریج با افزایش سن ایجاد می شوند، چنین بیمار از چندین بیماری و گاهی اوقات بسیاری رنج می برد. ترکیبی از چاقی، دیابت، آترواسکلروز، فشار خون بالا، رتینوپاتی، پوکی استخوان بسیار شایع است. بنابراین به طور همزمان تعداد بیماری های مبتلا به هر سالمند افزایش می یابد و تعداد این بیماران افزایش می یابد.

به طور خلاصه، طب کنونی در پیشگیری از مرگ و میر ناشی از بیماری‌های مرتبط با افزایش سن بدون تاخیر در شروع آن مؤثر است، بنابراین تعداد مبتلایان به بیماری‌های مرتبط با افزایش سن و تعداد بیماری‌های مبتلا به هر سالمند افزایش می‌یابد. علاوه بر این، هر بیماری پیری در حال حاضر به طور جداگانه درمان می شود، که هزینه بر است و می تواند منجر به عوارض جانبی اجتناب ناپذیر شود. به عنوان مثال، شیمی درمانی که برای درمان سرطان استفاده می شود، تأثیر منفی بر بافت ها و اندام های طبیعی دارد. و بالعکس، انسولین که برای درمان دیابت استفاده می شود، یک عامل افزایش دهنده پیری است [2] و ممکن است برخی از آسیب شناسی ها مانند سرطان را تسریع کند [3]، [4]. (نکته: در مقابل، به دلیل برخیضد پیریداروی ضد دیابت متفورمین از سرطان پیشگیری می کند [5]). یک راه حل این است که بیماری های مرتبط با افزایش سن را به تعویق بیندازید و در نتیجه طول عمر سالم را افزایش دهید. اما آیا ممکن است؟

پیری آهسته به عنوان پیری سالم ظاهر می شود

این تصور غلط وجود دارد که الفضد پیریپزشکی تعداد بیماران مزمن را افزایش می دهد زیرا آنها مسن هستند. برعکس، نسبت جمعیت ناسالم به سالم را کاهش می دهد (شکل 1C) زیراضد پیریدارو شروع پیری، بیماری ها و عوارض آنها را در سنین بالاتر به تاخیر می اندازد [6- 8]. حیواناتی که به سرعت پیر می شوند (موش ها) به بیماری های پیری سریع مبتلا می شوند، در حالی که ارگانیسم های پیری آهسته مانند انسان این بیماری ها را در سن 40 برابر موش ها ایجاد می کنند. صد ساله‌ها، افرادی که بیش از 100 سال عمر می‌کنند، به کندی پیر می‌شوند و به طور کلی تا سنین بسیار بالا از سلامت خوبی برخوردار می‌شوند، تا زمانی که بیماری‌هایی که آنها را از بین می‌برند در نهایت ایجاد می‌شوند [8-12]. علاوه بر این، دوره بیماری نه تنها به تأخیر می افتد، بلکه کوتاه می شود [8]. (شاید بیماران بسیار مسن (از لحاظ زمانی) در مقایسه با بیماران جوان تر به شدت تحت درمان قرار نگیرند).

شکل 1. از طول عمر بیشتر به طول عمر بیشتر (و طول عمر). از A تا B: طب استاندارد با جلوگیری از مرگ در اثر بیماری های مرتبط با افزایش سن، طول عمر را افزایش می دهد. به طور همزمان تعداد افراد مسن مبتلا به بیماری های مرتبط با افزایش سن را افزایش می دهد. نسبت طول عمر به طول عمر کاهش می یابد. از B تا C: مداخله ضد پیری پیری را کند می کند و شروع بیماری های مرتبط با سن را به تاخیر می اندازد. این در تئوری نسبت طول عمر به طول عمر را بازیابی می کند.

در گذشته، بیشتر مردم (در اثر حوادث، عفونت ها، سوءتغذیه، و قتل) قبل از رسیدن به سن بیماری های مرتبط با افزایش سن می مردند. به عنوان مثال، در قرن هفدهم در لندن، تنها 25 درصد از مردم تا سن 26 سالگی زنده ماندند (برای منابع [7] مراجعه کنید). در اواسط قرن بیستم، تمدن و پزشکی به بیشتر مردم اجازه داد تا آنقدر عمر کنند که در اثر پیری یا به طور دقیق در اثر بیماری‌های مرتبط با سن بمیرند (شکل 1A). با این حال، تا همین اواخر، افراد بلافاصله پس از رسیدن به سن بیماری‌های مرتبط با افزایش سن، در اثر عوارض این بیماری‌های مرتبط با سن می‌میرند (شکل 1 الف). اکنون مداخلات پزشکی مؤثر می تواند بیمار را علیرغم بیماری های مرتبط با سن زنده نگه دارد (شکل 1B). این نسبت جمعیت ناسالم به سالم را افزایش می دهد (شکل 1B). آنچه لازم است به تأخیر انداختن بیماری های مرتبط با سن است (شکل 1C). و به طور تصادفی، این می تواند همین الان انجام شود و به طور بالقوه از بحران مراقبت های بهداشتی جلوگیری کند (به متن مراجعه کنید).

کاهش سرعت پیری هم طول عمر را افزایش می دهد و هم بیماری ها را به تعویق می اندازد. حتی ممکن است یکی این را بگویدضد پیریمداخلات با به تعویق انداختن بیماری ها باعث افزایش طول عمر می شود. بنابراین، محدودیت کالری پیری را کند می‌کند و توسعه همه بیماری‌های مرتبط با سن را در پستانداران از جمله پستانداران غیرانسان و پستانداران به تاخیر می‌اندازد [13-18]. و بالعکس، تغذیه بیش از حد که باعث چاقی و تسریع پیری می شود، همچنین باعث تسریع توسعه همه بیماری های مرتبط با افزایش سن از دیابت نوع دوم گرفته تا تصلب شرایین و سرطان می شود. کاهش صرف چربی احشایی مرگ و میر را کاهش می دهد [19]. با این حال، محدودیت شدید کالری ممکن است باعث سوء تغذیه شود. ممکن است به جای محدودیت کالری، از یک تقلید کننده محدودکننده کالری مانند راپامایسین استفاده شود. شواهدی وجود دارد که راپامایسین می تواند پیری را کند کرده و شروع بیماری های مرتبط با افزایش سن را به تاخیر بیندازد.

پیری و هدف راپامایسین (TOR)

مدت‌ها تصور می‌شد که پیری ناشی از تجمع آسیب‌های مولکولی تصادفی و سایش و پارگی است. بر این اساس، فرض بر این بود که بیماری ها قابل درمان هستند اما پیری نمی توانند. تعداد فزاینده‌ای از مطالعات به طور متقاعدکننده‌ای ثابت کرده‌اند که مهار برخی مولکول‌های انتقال سیگنال باعث افزایش طول عمر در گونه‌های مختلف می‌شود [20-26]. این پروتئین ها مسیرهای پیام رسانی را تشکیل می دهند که مواد مغذی (گلوکز، اسیدهای چرب، اسیدهای آمینه)، انسولین و سایر هورمون ها، اکسیژن، سیتوکین ها و فاکتورهای رشد را حس می کنند. فعال شدن چنین مسیرهای حساس به مواد مغذی باعث رشد و افزایش پیری می شود. TOR حساس به مواد مغذی و محرک رشد (هدف راپامایسین) به چهار دلیل مهم برجسته است. اول، بسیاری از طرفدار پیری وضد پیریمولکول ها را می توان به عنوان بخشی از مسیر TOR ترسیم کرد [28، 29]. دوم، TOR پستانداران (mTOR) پیری سلولی و موجودات زنده را پیوند می دهد [28، 30]. بنابراین، mTOR در پیری سلولی نقش دارد [31-33]. مهار mTOR، تبدیل سلول‌های پس از میتوزی را به سلول‌های پیر سرکوب می‌کند [34، 35]. در سلول های در حال استراحت، فعال شدن مجدد mTOR باعث پیری (تبدیل زمین) می شود [36]. راپامایسین از بیش فعال شدن و فرسودگی سلول های بنیادی در ارگانیسم جلوگیری می کند [37، 38]. سوم، مطالعات پیش بالینی متعدد نشان داد که mTOR در اکثر بیماری‌های مرتبط با افزایش سن از جمله سرطان، تصلب شرایین، تخریب عصبی و دژنراسیون ماکولا مرتبط با سن درگیر است [28، 29، 39-43]. چهارم، و مهمتر از همه، راپامایسین و آنالوگ های آن (راپالوگ ها) داروهای مورد تایید بالینی هستند.

راپامایسین و سایر راپالوگ ها

برای یک دهه، راپامایسین (Sirolimus) و آنالوگ های آن در دوزهای بالا در بیماران پیوند استفاده می شود. راپامایسین در دوزهای بالا و مزمن، در ترکیب با داروهای سرکوب کننده ایمنی (به منظور جلوگیری از رد عضو پیوند)، عوارض جانبی قابل برگشتی دارد. راپامایسین به عنوان یک "عوارض جانبی" از سرطان در بیماران پیوند کلیه پیشگیری می کند [44-46]. برخی از "عوارض جانبی درمانی" مانند لیپولیز [40] وجود دارد. این تصور غلط وجود دارد که راپامایسین ممکن است خطر سرطان و لنفوم را افزایش دهد. در عوض، راپامایسین و سایر راپالوگ ها از سرطان و لنفوم پیشگیری و درمان می کنند. راپامایسین از بسیاری از بیماری های مرتبط با افزایش سن در مدل های حیوانی جلوگیری می کند. در بیماران، راپامایسین خوراکی تنگی مجدد آترواسکلروتیک را کاهش می دهد [47-49]. در نهایت، پیری را کند می کند و طول عمر مگس [50، 51] و موش [52-57] را افزایش می دهد.

به عنوان یکضد پیریدارو، با این حال، راپامایسین باید در دوزهای پایین و برنامه های متناوب استفاده شود [58، 59] ("راپامایسین متناوب" در حال آماده سازی). در واقع، درمان متناوب با راپامایسین همچنان طول عمر را در موش ها افزایش می دهد [54، 55]. به طور مشابه، محدودیت کالری متناوب باعث افزایش طول عمر در جوندگان می شود. دوزهای پایین، تجویز متناوب و ترکیب منطقی با داروهایی مانند متفورمین (بر خلاف داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی) متمایز می شود.ضد پیریschedules of rapamyicin from its use to prevent organ rejection. Doses and schedules always make the difference. Consider arsenic, the most famous poison, used for millennia by murderers. In different doses and schedules, arsenic is now used as the most effective treatment for acute promyelocytic leukemia. Potassium chloride is one of the most useful drugs widely used in medicine. In different administrations, potassium chloride is also used in lethal injections for capital punishment. In comparison with other drugs, rapamycin is exceptionally non-toxic, and it cannot be possibly used in lethal injections. The oral dose that is lethal to mice cannot be actually achieved since LD50>2500 میلی گرم بر کیلوگرم (و این هزار برابر بیشتر از یک دوز درمانی بالاست). یک دوز واحد از راپامایسین در هیچ دوزی کشنده نیست و علاوه بر این هیچ عوارض جانبی در داوطلبان سالم ندارد و یکی از دلایل منطقی برای برنامه های متناوب است. البته، آزمایش‌های بالینی اضافی در مورد دوزهای پایین راپامایسین برای نشان دادن کاهش بروز بیماری‌های مرتبط با افزایش سن ضروری است. لازم است تاکید کنم که هنوز هیچ مدرکی مبنی بر افزایش طول عمر راپامایسین وجود ندارد. (این به یک طول عمر انسان نیاز دارد تا نشان داده شود). اما چنین شواهدی لازم نیست. برای اهداف عملی، برای ایمن کردن Medicare، به تأخیر انداختن بیماری‌های مرتبط با افزایش سن اهمیت دارد. همانطور که به تفصیل بحث شد [40]، انجام چنین کارآزمایی بالینی فقط چند سال طول می کشد. و اگر همه بیماری ها به تعویق بیفتند، هم طول عمر و هم طول عمر افزایش می یابد.

نحوه اجرا و پیشرفت های آتی؟

تلاش‌های دولتی و عمومی در کاهش مصرف سیگار در ایالات متحده بسیار مؤثر بوده است. در مقایسه، معرفی گسترده دوزهای کم / متناوب ازضد پیریداروی راپامایسین که اتفاقاً بروز سرطان ناشی از دود را در موش‌ها تا 90 درصد کاهش می‌دهد (!)[60]، کمتر چالش برانگیز به نظر می‌رسد. به طور کلی، این می تواند با معرفی واکسیناسیون که دولت و سایر برنامه ها به طور موثر انجام داده اند، قابل مقایسه باشد. و معرفی راپامایسین تنها اولین قدم در توسعه استضد پیریمداخلات اخیراً برنامه ای در مورد چگونگی افزایش طول عمر در طول عمر ما مورد بحث قرار گرفت [61].

سخنان پایانی: به نظر می رسد این متمدن ترین راه حل باشد

همه موافق هستند که هزینه های مدیکر باید کاهش یابد. البته می توان تا حدودی با موثرتر کردن سیستم مراقبت های بهداشتی و حذف هرگونه سوء استفاده از سیستم مراقبت های بهداشتی توسط شرکت های بیمه، صنعت و ارائه دهندگان خدمات، هزینه ها را کاهش داد. سیاستمداران به خوبی به این مسائل پرداخته اند. با این حال، هزینه ها را می توان کاهش داد اما نمی توان آن ها را متوقف کرد. متأسفانه، تنها راه برای جلوگیری از افزایش هزینه‌های مدیکر، جلوگیری از استفاده از گزینه‌های پزشکی مؤثرتر (و گران‌تر) و توقف تحقیقات بیشتر زیست‌پزشکی است. این گزینه شدید مرگ و میر بیمارترین سالمندان را تسریع می کند و هزینه های مدیکر را بیشتر کاهش می دهد. البته این غیر قابل قبول است. بنابراین هزینه ها باید همچنان افزایش یابد. اما با توجه به آن، این لزوما به یک بحران مالی منجر نمی شودضد پیریدارو می تواند طول عمر و در نتیجه نسبت افراد سالم به ناسالم را در جمعیت سالمند افزایش دهد. در ارتباط با افزایش طول عمر، سن بازنشستگی می تواند افزایش یابد. این امر درآمدهای فدرال را افزایش می دهد و وسیله ای برای پوشش هزینه های فزاینده مدیکر فراهم می کند. در هر صورت، سن واجد شرایط بودن برای مزایای کامل اکنون به تدریج در حال افزایش است. برای کسانی که پس از سال 1960 متولد شده اند، این 67 سال خواهد بود. برخی از سیاستمداران آن را بیشتر افزایش می دهند و اجازه می دهند که همراه با افزایش طول عمر افزایش یابد. با این حال، اگرچه طول عمر در حال افزایش است، افزایش سریع هزینه های مدیکر به دلیل پیشگیری از مرگ و میر ناشی از بیماری های مرتبط با افزایش سن است، نه به دلیل پیشگیری از خود بیماری ها.ضد پیریمداخلات ممکن است بیماری ها را به تعویق بیاندازد، بنابراین به طور طبیعی سن بازنشستگی را افزایش می دهد، زیرا در 87 سالگی، یک فرد از نظر بیولوژیکی 67 ساله خواهد بود و به همان اندازه ای که در حال حاضر در 67 سالگی احساس سلامت و انرژی می کند.

خلاصه

1. ضد پیریمداخلات ممکن است طول سلامتی را افزایش دهد، سن ناتوانی را افزایش دهد و به افراد مسن اجازه دهد تا از نظر بیولوژیکی جوان تر باشند. این به طور طبیعی سن بازنشستگی را افزایش می دهد و درآمد را بدون افزایش مالیات افزایش می دهد.

2. در حال حاضر راه حل معقول دیگری وجود ندارد. گزینه‌های جایگزین، هر دو غیرقابل دفاع، یا اجازه دادن به افراد مسن (ناسالم) با محدود کردن شدید مزایای پزشکی جان خود را از دست می‌دهند، یا افزایش دائمی مالیات‌ها.

سپاسگزاریها

از آندری بارتکه، نیر بارزیلای و دیوید استیپ برای خواندن انتقادی این دست‌نوشته و پیشنهادات مفید تشکر می‌کنم.

بیانیه تعارض منافع

نویسنده این مقاله نظر یکی از سردبیران مجله پیری است