هاچینسون-گیلفورد پروگریا راه را برای درمان های جدید ضد پیری هموار می کند

لطفا تماس بگیریدoscar.xiao@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

Hutchinson-Gilford Progeria یک سندرم پیری تسریع شده است که توسط لامین A جهش یافته دائمی فارنسیله به نام پروگرین ایجاد می شود. اخیرا FDA Lonafarnib، یک مهارکننده farnesyltransferase را برای درمان پروگریا تایید کرده است، در حالی که Koblan و همکارانش از روش‌های جدید ویرایش ژن برای هدف قرار دادن علت اصلی این بیماری با اصلاح جهش LMNA استفاده کردند.

لطفا برای دانستن بیشتر اینجا را کلیک کنید

هاچینسون-گیلفورد پروگریا (HGPS) یک سندرم پیری تسریع شده است که با آلوپسی مشخص می شود.بیوفلاونوئیدهاآتروفی پوست، رنگدانه های نابجا، لیپودیستروفی و ​​مرگ در سن متوسط ​​14.3 سال ناشی از نارسایی قلبی. پروگریا در اثر جهش در ژن LMNA ایجاد می شود. لامین A دستخوش تغییرات متعدد پس از ترجمه می شود، از جمله افزودن یک بخش لیپیدی ایزوپرنوئید فارنسیل به CaaXmotif ترمینال C آن توسط یک فارنسیل ترانسفراز که آن را به غشای هسته متصل می کند. این مرحله با برش اسیدهای آمینه پایانی 3 توسط متالوپروتئاز ZMPSTE24 و کربوکسی متیلاسیون انتهای C توسط ایزوپرنیل سیستئین کربوکسی متیل ترانس-فراز دنبال می شود. در نهایت، 15 اسید آمینه C ترمینال، از جمله دم فارنسیل، توسط ZMPSTE24 شکافته شده و لایه A بالغ را در لایه آزاد می کند.

سیستانچ می تواند ضد پیری باشد

HGPS is caused by a de novo heterozygous point mutation in LMNA (c.1824 C>T; p.G608G) در نتیجه یک محل پیوند مرموز را فعال می کند و 50 اسید آمینه از جمله محل برش ZMPSTE24 را حذف می کند.سیستانچ بخرپروگرین به غشای هسته متصل می‌ماند و داربست هسته‌ای را به شیوه‌ای غالب مختل می‌کند که منجر به ناهنجاری‌های هسته‌ای، از دست دادن هتروکروماتین، آسیب DNA تلومری و پیری می‌شود.

تحقیقات شدید منجر به برخی استراتژی‌های درمانی امیدوارکننده برای درمان پروگریا شد. اینها شامل ترمیم جهش LMNA با ویرایش ژن مبتنی بر CRISPR، رویکردهای مبتنی بر الیگونوکلئوتید برای جلوگیری از پیرایش نابجای pre-mRNA، داروهایی که پاکسازی پروگرین را افزایش می‌دهند و مداخلاتی که پیامدهای پایین‌دستی بیان پروگرین را هدف قرار می‌دهند (مانند آسیب DNA تلومری و پیری).

Here, we discuss two recent breakthroughs that offer exciting opportunities for the treatment of progeria. In November 2020, the Food and Drug Administration (FDA) approved Lona-farnib (Zokinvy), a farnesyltransferase inhibitor(FTI), for the treatment of progeria, while David Liu's group used adenine base editors (ABE) to correct the progeric C>جهش T.5

فارنسیلاسیون دائمی و اتصال غشایی پروگرین منطقی برای آزمایش FTIها به عنوان مداخلات بالقوه برای پروگریا فراهم کرد. تعدادی از پروتئین ها، از جمله GTPازهای کوچک و تیروزین فسفاتازها، فارنزیله شده اند و برای فعالیت تبدیل Ras به پرنیلاسیون پروتئین نیاز است. در نتیجه، FTIها برای درمان بدخیمی‌ها وارد آزمایش‌های بالینی شدند و بررسی پتانسیل درمانی آنها در پروجریا منطقی تلقی شد.

درمان FTI شکل هسته‌های HGPS و انواع فنو را در موش‌های پروژروید بهبود بخشید.6 این یافته‌ها پایه دو کارآزمایی بالینی تک بازویی را با استفاده از Lonafarnib، دارویی که فارنسیل ترانسفراز را مهار می‌کند، گذاشت. در سال 2007، 62 بیمار HGPS از 34 کشور مختلف بین 2-17 سال ثبت نام کردند. درمان با FTl افزایش وزن و تراکم مواد معدنی استخوان را کاهش داد و سفتی عروق را کاهش داد و بقا را 2.5 سال افزایش داد. لونافرنیب در نوامبر 2020 تاییدیه FDA را دریافت کرد و اولین دارویی برای درمان پروگریا است.

اگرچه نتایج کارآزمایی دلگرم کننده است، درمان با لونافرنیب درمانی برای پروگریا نیست. FTI ها تعدادی پروتئین دیگر را هدف قرار می دهند که ممکن است منجر به اثرات نامطلوب طولانی مدت شود. علاوه بر این، آزمایش‌ها روی موش‌ها نشان داد که پروگرین، در حضور FTI، ممکن است تحت ژرانیل ژرانیلاسیون قرار گیرد. بنابراین، ترکیبی از مهارکننده‌های ژرانیل ژرانیل ترانسفراز 1 در ارتباط با داروهایی که مسیر بیوسنتزی فارنسیل پیروفسفات‌ها را هدف قرار می‌دهند، مانند زولدرونیک اسید (بیس فسفونات) و پراواستاتین، ممکن است پرنیلاسیون پروتئین را بیشتر کاهش دهد.سیستانچبا این وجود، بهبود ممکن است محدود باشد، زیرا بیان پروگرین غیرقابل سیلاب در یک مدل موش همچنان منجر به یک نوع بیماری - هرچند خفیف تر - می شود." فیزیولوژی سلولی را مختل می کند و تا چه حد مسدود کردن پرنیلاسیون پروتئین بر آن تأثیر می گذارد. علاوه بر این، توسعه عوامل درمانی که علت اصلی مشکل را هدف قرار می دهند مهم است: جهش LMNA.

ویرایش ژنوم را وارد کنید

CRISPR-Cas9-mediated disruption of mutated LMNA previously resulted in improved phenotypes in HGPS fibroblasts and mouse models.4 However, these approaches have limited translational potential as they generated deletions and insertions. To circumvent this problem, laboratory-evolved ABEs were fused to a catalytically dead CRISPR-Cas nuclease and guided to the LMNA locus by a guide RNA. The ABE converted the mutated adenine (c.1824 C>T) to inosine, which pairs like guanine, restoring the complementary thymine back to cytosine (c.1824 T>C). cistanche استرالیادر فیبروبلاست‌های HGPS، اصلاح LMNA جهش‌یافته با واسطه ABE با راندمان بالا (90 درصد) رخ داد و منجر به کاهش سطح پروگرین و بازسازی مورفولوژی هسته‌ای شد.

برای آزمایش ABC ها در داخل بدن، از کپسیدهای ویروس 9(AAV9) مرتبط با آدنو برای تحویل ABC به موش های حامل جهش LMNA G608G انسانی استفاده شد. تزریق در روز 3 پس از زایمان (P3) و P14 انجام شد و دفعات اصلاح 6 هفته و 6 ماه پس از تزریق ارزیابی شد. فرکانس های اصلاح از 10 درصد -30 درصد در قلب، چهارگوش، آئورت و استخوان تا بیش از 60 درصد در کبد متغیر بود. ویرایش در ریه، پوست، چربی احشایی و بافت چربی سفید، کلیه ها و طحال کارایی کمتری داشت. جالب توجه است که مقدار LMNA اصلاح شده در بافت های مختلف در طول زمان افزایش یافت. این ممکن است به ماندگاری AAVها در برخی بافت‌ها و ادامه فرآیند ویرایش یا سلول‌های ویرایش شده نسبت به سلول‌های اصلاح نشده نسبت داده شود. مطابق با این تصور، سطح پروگرین به طور قابل توجهی در کبد (-87 درصد)، قلب (-86 درصد) و آئورت (-49 درصد) کاهش یافت. عوارض قلبی عروقی در بیماران HGPS با از دست دادن سلول های عضله صاف عروقی (VSMC)، ضخیم شدن پری ادونتیال و سفت شدن آئورت مشخص می شود.مزایای سیستانچنکته مهم این است که آئورت موش‌های تحت درمان افزایش {{0} برابری VSMC را نشان داد، ضخیم شدن اضافی را بازیابی کرد و موش‌های تحت درمان طول عمر 2.4- برابری را نشان دادند.

با این حال، برخی از موش‌های مسن که تحت درمان قرار گرفته‌اند، تومورهای کبدی را ایجاد کردند که ممکن است از درج AAV منشأ گرفته باشد که با تومورزایی کبد مرتبط است. مطالعات اضافی برای تعیین عواقب دراز مدت انتقال AAV و درمان ABE ضروری خواهد بود. در نهایت، معرفی ABCs به انسان ممکن است باعث ایجاد یک پاسخ ایمنی شود که نیاز به نظارت دارد و احتمالاً با سرکوب سیستم ایمنی کاهش می یابد.

صرف نظر از این، این نتایج دیدنی نشان می‌دهد که یک تزریق ABE سلامت قلب را بهبود می‌بخشد، عامل اصلی تعیین‌کننده عوارض زودرس در بیماران پروگریا، و طول عمر موش‌های پروژروئید را افزایش می‌دهد. ABE ها در ارتباط با الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس و درمان FTI راه های جدید هیجان انگیزی را برای درمان HGPS ایجاد می کنند و اثبات مفهومی برای سایر شرایط ژنتیکی ارائه می دهند.

قدردانی

این کار توسط شورای تحقیقات زیست پزشکی سنگاپور و آژانس علوم، فناوری و تحقیقات سنگاپور (A*STAR) پشتیبانی شد.

این مقاله از Med 2، 353-354، 9 آوریل 2021 ª 2021 Elsevier Inc.