اتوآنتی بادی های IgE: یک اتصال ذاتی به ایمنی تطبیقی

آنتی بادی IgE برای اولین بار در سال 1919 از طریق جستجو برای فاکتور سرمی که باعث واکنش های آلرژیک در حین انتقال خون می شود کشف شد و متعاقباً به عنوان یک زیر کلاس آنتی بادی متمایز در دهه 1960 توصیف شد. خنثی سازی سم از نظر سیستمی، IgE بیشتر نزدیک به سطوح مخاطی موضعی است و می تواند با مقادیر بسیار کمی آنتی ژن، حتی از طریق قرار گرفتن در معرض آئروسل، فعال شود. این یک عملکرد نگهبان در سیستم ایمنی برای فعال کردن سلول‌های ایمنی ذاتی دارد. با این حال، مطالعات اخیر نشان داده‌اند که پاسخ‌های IgE محدود به آنتی‌ژن‌های خارجی نیست، زیرا می‌توانند در چندین بیماری خود التهابی نیز یافت شوند و به طور بالقوه می‌توانند به پاسخ‌های خودایمنی بیافزایند. جدول I).

رابطه بین انتقال خون و ایمنی پیچیده است. انتقال خون ممکن است به طور مستقیم بر تعداد و عملکرد گلبول های سفید در سیستم ایمنی تأثیر بگذارد. در عین حال، سلول‌های سیستم ایمنی نیز ممکن است بر وقوع و پیشرفت انتقال خون تأثیر بگذارند. به طور خاص، گلبول های سفید خون می توانند به قسمت های مختلف بدن مهاجرت کرده و در پاسخ ایمنی شرکت کنند. لنفوسیت ها در گلبول های سفید به دو دسته T و B تقسیم می شوند. سلول‌های T می‌توانند مستقیماً سلول‌های آلوده را بکشند و سیگنال‌هایی را به سایر سلول‌های ایمنی ارسال کنند تا پاسخ ایمنی را تقویت کنند. سلول های B می توانند آنتی بادی هایی ترشح کنند تا به سیستم ایمنی بدن کمک کنند تا عوامل بیماری زا را شناسایی و از بین ببرد. با این حال، هنگامی که جابجایی خون رخ می دهد، پاتوژن ها و سایر مواد بیماری زا ممکن است از طریق خون به سایر قسمت های بدن بروند و منجر به فعال شدن بیش از حد سیستم ایمنی و پاسخ التهابی شود.

این می تواند منجر به آسیب و کاهش سیستم ایمنی شود، ایمنی بدن را کاهش دهد و آن را در برابر سایر عفونت ها آسیب پذیرتر کند. بنابراین، حفظ وضعیت سالم سیستم ایمنی برای پیشگیری و درمان بیماری های مرتبط با انتقال خون بسیار مهم است. این شامل برخی از عادات زندگی مانند حفظ وضعیت تغذیه مناسب، خواب کافی، و کاهش استرس، و همچنین اقدامات پیشگیرانه مانند واکسیناسیون و نظارت منظم سیستم ایمنی است. می توان به اهمیت بهبود ایمنی پی برد. ما دریافتیم که سیستانچ می‌تواند ایمنی را تقویت کند و پلی‌ساکاریدهای موجود در سیستانچ می‌توانند پاسخ ایمنی سیستم ایمنی انسان را تنظیم کنند، توانایی استرس سلول‌های ایمنی را بهبود بخشند و اثر باکتری‌کشی سلول‌های ایمنی را افزایش دهند.

روی مزایای cistanche tubulosa کلیک کنید

سلول های B تولید کننده آنتی بادی IgE از طریق نوترکیبی سوئیچ کلاس (CSR) تولید می شوند و زنجیره سنگین Cε را با دامنه اتصال آنتی ژن VDJ از پیش تعیین شده جفت می کنند. ژن آنتی بادی متعاقباً برای اتصال آنتی ژن از طریق هیپرجهش سوماتیک افزایش می یابد. هر دو فرآیند توسط دآمیناز ناشی از فعال سازی آنزیم (AID) و با واکنش مرکز ژرمینال (GC) همراه می شوند. تعویض کلاس یک رویداد اولیه است که در واکنش GC اولیه یا حتی قبل از تولید آن اتفاق می افتد.3 در مورد IgE، سوئیچینگ می تواند مستقیماً از مناطق ثابت Cm/Cd بیان شده توسط سلول های B ساده و یا به صورت متوالی از طریق IgG1 رخ دهد. (Cg1).4 این احتمال وجود دارد که سوئیچ پی در پی IgE از طریق فعال شدن مجدد سلول های حافظه مثبت IgG1- که قبلاً بلوغ میل ترکیبی را پشت سر گذاشته اند، رخ دهد.

از طرف دیگر، تغییر به IgE می تواند در طول پاسخ سلول های B خارج فولیکولی نیز رخ دهد. این معمولاً به دلیل عدم وجود هیپرجهش سوماتیک، پاسخ‌هایی با میل ترکیبی پایین ایجاد می‌کند. در مقایسه با سایر زیر کلاس‌های ایمونوگلوبولین، IgE فقط در مقادیر کمی یافت می‌شود و نیمه عمر بسیار کوتاه‌تری (12 ساعت) نسبت به IgG دارد که می‌تواند تا 8 روز در گردش خون در موش باقی بماند. گیرنده های Fc، یعنی گیرنده با میل ترکیبی بالا FcεRI و گیرنده کم میل ترکیبی FcεRII (CD23). این 2 گیرنده متعلق به خانواده‌های گیرنده‌های مختلف هستند که FcεRI حاوی دامنه‌های آنتی‌بادی است و CD23 یک لکتین نوع C است. FcεRI در زیرجمعیت های گرانولوسیت، مونوسیت و سلول دندریتیک (DC) بیان می شود.

در مقابل، گیرنده CD23 توسط سلول‌های B و DCهای فولیکولی بیان می‌شود و می‌توان آن را روی ماکروفاژها، DCها و ائوزینوفیل‌ها افزایش داد. اتصال IgE به گیرنده های Fc ​​تحت تأثیر گلیکوزیلاسیون است. نشان داده شده است که یک اسید سیالیک متصل به N خاص در حوزه ثابت 3 برای اتصال به FcεRI ضروری است. الگوهای گلیکوزیلاسیون با افزایش اسید سیالیک همراه با IgE با بیماری التهابی و حذف اسید سیالیک، کاهش پاسخ‌های آنافیلاکتیک مرتبط است. 6 فعال‌سازی سلول‌های B و تغییر به IgE نیازمند تحریک‌سازی با واسطه CD و سیگنال‌های اضافی از T است. سلول ها، به ویژه سلول های CD41 TH2 و سلول های کمکی T فولیکولی (TFH). در بین سیتوکین‌ها، IL-4/IL-13 مهم‌ترین القاکننده CSR IgE است.

سایر سایتوکاین‌ها مانند IFN-g، TGF-b، و IL{2}} با این پاسخ مقابله می‌کنند. سیگنال‌های پایین‌دستی فعال‌سازی گیرنده IL{-4/IL{-13 در سلول‌های B به شبکه‌ای از فاکتورهای رونویسی مانند AID، که برای CSR اولیه مورد نیاز است، و عواملی که به سمت IgE هدایت می‌شوند، از جمله مبدل سیگنال متصل می‌شوند. و فعال کننده رونویسی 6 (STAT6) و NFIL{7}} (شکل 1). یک مطالعه اخیر نشان داد که یک زیرمجموعه جدید به نام سلول‌های TFH13 (تولید کننده IL{10}}، IL-5، IL-13، و مقادیر کاهش یافته IL-21) برای موارد بالا حیاتی است. پیوند IgG1 و IgE.7 منبع IL{17}} سوئیچ IgE محرک، سلول‌های Bcl61 TFH هستند تا سلول‌های GATA3hi TH2.

این ممکن است تا حدی با این واقعیت توضیح داده شود که سلول های TH2 عمدتاً در بافت های محیطی به جای اندام های لنفاوی ثانویه ساکن هستند. IL21 نیز مهم است، زیرا سوئیچ IgE زمانی که سطح IL{2}} پایین‌تری وجود دارد، قوی‌تر است. فعال سازی سلول های B توسط سلول های TFH توسط زیر مجموعه های سلولی تنظیمی T (Treg) خنثی می شود. زیرمجموعه‌های سلول‌های Treg همچنین شامل سلول‌های Treg فولیکولی (سلول‌های Tfr) هستند که اخیراً توضیح داده شده‌اند، که از پیش‌سازهای تیموس با عملکرد سرکوب‌کننده به سمت سلول‌های TFH و فعال‌سازی سلول‌های B و به‌ویژه، تغییر کلاس به IgE ایجاد می‌شوند. حذف سلول‌های Tfr در مدل‌های موش، فعال‌سازی سلول‌های TFH13 را افزایش می‌دهد و در نتیجه سطوح IgG و IgE خود واکنش‌گرا را افزایش می‌دهد (شکل 1).

سلول های T غیر متعارف نیز در تنظیم پاسخ آنتی بادی IgE نقش دارند. از این میان، بیشتر مورد مطالعه سلول های NKT (iNKT) ثابت هستند. در پاسخ سلول‌های B مبتنی بر گلیکولیپید، سلول‌های iNKT به سلول‌های iNKTFH تبدیل می‌شوند که از نظر ظرفیت شبیه‌سازی و الگوهای مهاجرت شبیه به سلول‌های TFH هستند. در پاسخ‌های IgE و خودایمنی، سلول‌های iNKT تنظیم منفی تحت حمایت نوتروفیل‌های B-helper (NBHs) را تحمیل می‌کنند. در سیستم مدلی که از IL{3}} برای القای خود التهاب استفاده می‌کند، NBHها به طحال مهاجرت می‌کنند تا فعال‌سازی سلول‌های B و تولید IgE را القا کنند. این پاسخ توسط سلول‌های iNKT که توسط نوتروفیل‌ها فعال و پلاریزه می‌شوند، به طور منفی تنظیم می‌شود. ۸ سلول iNKT از طریق مکانیسم‌های واسطه‌شده با FAS که از تولید آنتی‌بادی‌های IgE خود واکنشی توسط سلول‌های B جلوگیری می‌کند، باعث مرگ می‌شوند.

وقتی گلیکولیپید همراه با IL{0}} تزریق می‌شود، سلول‌های NKT قطبش را تغییر می‌دهند و به سلول‌های iNKTFH تبدیل می‌شوند. سپس این سلول‌های iNKTFH به جای آن از پاسخ پشتیبانی می‌کنند و همچنین خود ایمنی را در مدلی از آرتریت روماتوئید افزایش می‌دهند. مطالعات بیشتری در مورد پاسخ IgE IL-18– و NBHdriven مورد نیاز است تا ببینیم آیا به پاسخ‌های IgE هدایت‌شده TFH{2}} متصل است یا خیر. یک فرضیه این است که چون پاسخ بسیار سریع و خارج فولیکولی است، سوئیچ IgE القایی IL{3}} از طریق IgG1 رخ نمی دهد (شکل 1). همچنین، IL{6}} یک پروفایل سیتوکین تحت سلطه تولید IFN-g را القا می‌کند، که نشان می‌دهد پاسخ به‌طور متفاوتی شروع و تنظیم می‌شود.

مسیرهای بالقوه متفاوت برای تولید IgE احتمالاً به روش های مختلف به افزودن حافظه IgE کمک می کند. این می تواند به تولید حافظه متصل شود، همانطور که در موش ها نشان داده شد (با استفاده از انتقال سلول های IgG1 و IgE B با فنوتیپ GC) که فقط سلول های IgG1 باعث ایجاد حافظه می شوند. این نشان می دهد که سوئیچینگ متوالی و پاسخ GC برای حافظه IgE مهم تر است. علاوه بر این، نوتروفیل ها به عنوان منبع اتوآنتی ژن ها از طریق تشکیل تله های خارج سلولی نوتروفیل (NET) پیشنهاد شده اند، اما اینکه آیا این به طور مستقیم به پاسخ های IgE خودکار متصل می شود مشخص نشده است.

فقدان سلول‌های iNKT همچنین به auto-IgE در بیماری‌های التهابی مرتبط است. کاهش تعداد سلول‌های iNKT در انسان‌های مبتلا به سندرم hyper-IgE، که یک بیماری ناشی از جهش‌های ژن STAT3 است، یافت می‌شود. کاهش سلول‌های iNKT مربوط به سیتوکین‌های بسیار التهابی از جمله IL{3}} است که سلول‌های iNKT را دوباره برنامه‌ریزی می‌کنند. در بیماران مبتلا به اگزمای آتوپیک، سطح IL{4}} در سرم افزایش می یابد و با سطح IgE بیماران مبتلا به اگزمای آتوپیک و سلول های تنظیم نشده iNKT در ارتباط است. سلول های iNKT تولید کننده IFN-g و IL{6}} نیز بخشی از ارتشاح سلولی در ضایعات پوستی اگزمای آتوپیک همراه با سلول های B هستند. که بعد از CSR برداشته می شود. با استفاده از این روش، نویسندگان مطالعه اسکلروز سیستمیک نشان دادند که تغییر مستقیم و متوالی در سلول های B موجود در پوست رخ داده است. از نظر بالینی، افزایش سطح آنتی بادی های IgE خود واکنشی در سرم در بسیاری از بیماری های خود ایمنی، از جمله SLE، بیماری های تاولی خود ایمنی، کهیر خودبخودی مزمن، بیماری بافت همبند مختلط، آرتریت روماتوئید و موارد دیگر یافت شده است (جدول I).

با این حال، وجود IgE با آتوپی مرتبط نیست زیرا فراوانی آلرژی، از جمله آسم و اگزما، در بیماران مبتلا به اختلال خود ایمنی بیشتر نبود. این نشان می‌دهد که مکانیسم‌های عمل با ویژگی مرتبط هستند، و در واقع، چندین مطالعه ارتباط قوی بین IgE خودواکنشی خاص و فعالیت بیماری را نشان داده‌اند. یکی از مسیرهای ممکن برای آسیب شناسی ناشی از IgE از طریق اینترفرون های نوع 1 است که توسط کمپلکس های ایمنی خود واکنشی تولید می شوند که DC های پلاسماسیتوید را فعال می کنند. آنتی‌بادی‌های ضد DNA IgE می‌توانند از طریق اتصال به FcεRI، فعال‌سازی گیرنده Toll مانند 9 را در pDCs افزایش دهند و منجر به افزایش تولید IFN-g شود. این امر توسط موش‌های مستعد به لوپوس Lyndeficient مشهود است، که در آن‌ها IgE بازوفیل‌ها را فعال می‌کند تا التهاب در ارتباط با گلومرولونفریت را تحریک کند. با توجه به علت بیماری، نشان داده شده است که پلی مورفیسم های ژن LYN با بیماری SLE مرتبط است. علاوه بر این، یک اثر محافظتی کل IgE غیرخودفعال از طریق مهار ترشح IFN-a توسط DCهای پلاسماسیتوییدی تحریک شده با FcεRI پیشنهاد شده است.

ارتباط بالینی هدف قرار دادن خاص IgE و سلول های B که آن را برای درمان بیماری خودایمنی تولید می کنند هنوز مشخص نیست. درمان ضد IgE برای درماتیت آتوپیک نتایج متفاوتی به همراه داشته است و علیرغم کاهش سطح IgE سرم و کاهش بیان FcεRI بر روی گرانولوسیت ها، مشخص شد که چنین درمانی باعث بهبود کمی در علائم بالینی می شود. همچنین نشان داده شده است که omalizumab می تواند فعالیت بیماری SLE و پمفیگوئید بولوز را کاهش دهد. ممکن است بخشی از مکانیسم های التهابی مستقل از IgE باشد و هدف قرار دادن این مولکول به طور خاص کافی نباشد. از سوی دیگر، مکانیسم‌های تحملی که برای ایجاد خودایمنی شکسته شده‌اند، از جمله تولید IgE، احتمالاً گسترده‌تر هستند و تشخیص auto-IgE در اینجا می‌تواند نشانگر اثربخشی درمان یا فعالیت بیماری باشد. همچنین، توسعه درمان هایی با هدف قرار دادن الگوهای گلیکوزیلاسیون آنتی بادی ها برای تعدیل اتصال گیرنده Fc می تواند راه های جدیدی برای درمان ایجاد کند.

منابع

1. یوهانسون اس جی. افزایش سطح یک کلاس جدید ایمونوگلوبولین (IgND) در آسم. Lancet 1967؛ 2:951-3.

2. Auge J، Vent J، Agache I، Airaksinen L، Campo Mozo P، Chaker A، و همکاران. مقاله موضع EAACI در مورد استانداردسازی چالش های آلرژن بینی آلرژی 2018; 73: 1597-608.

3. Roco JA، Mesin L، Binder SC، Nefzger C، Gonzalez-Figueroa P، Canete PF، و همکاران. نوترکیبی سوئیچ کلاس به ندرت در مراکز ژرمینال رخ می دهد. Immunity 2019;51:337-50.e7.

4. Ramadani F، Bowen H، Upton N، Hobson PS، Chan YC، Chen JB، و همکاران. آنتوژنز سلول های B و پلاسماسل های بیان کننده IgE انسانی. آلرژی 2017؛ 72:66-76. 5. Vieira P، Rajewsky K. نیمه عمر ایمونوگلوبولین های سرم در موش های بالغ. Eur J Immunol 1988؛ 18:313-6.

6. Shade KC، Conroy ME، Washburn N، Kitaoka M، Huynh DJ، Laprise E، و همکاران. سیالیلاسیون ایمونوگلوبولین E یک عامل تعیین کننده بیماری زایی آلرژیک است. Nature 2020; 582:265-70.

7. Gowthaman U، Chen JS، Zhang B، Flynn WF، Lu Y، Song W، و همکاران. شناسایی زیر مجموعه سلول های کمکی فولیکولی T که IgE آنافیلاکتیک را هدایت می کند. Science 2019; 365.

8. Enoksson SL، Grasset EK، Hagglof T، Mattsson N، Kaiser Y، Gabrielsson S، و همکاران. سیتوکین التهابی IL{1}} پاسخ های آنتی بادی ذاتی خود واکنشی را که توسط سلول های T کشنده طبیعی تنظیم می شود، القا می کند. Proc Natl Acad Sci USA 2011؛ ​​108: E1399-407.

9. Lind SM، Kuylenstierna C، Moll M، E DJ، Winqvist O، Lundeberg L، و همکاران. IL-18 جمعیت سلول های NKT ثابت را از طریق فعال سازی خود واکنشی در اگزمای آتوپیک منحرف می کند. Eur J Immunol 2009؛ 39:2293-301.

10. Augusto JF، Truchetet ME، Charles N، Blanco P، Richez C. IgE در پاتوژنز لوپوس: دوستان یا دشمنان؟ Autoimmun Rev 2018; 17:361-5.

For more information:1950477648nn@gmail.com