حافظه ایمنی در پیری: دیدگاه گسترده ای که میکروبیوتا، مغز، متابولیسم و ​​اپی ژنتیک را پوشش می دهد، قسمت 2

لطفا تماس بگیریدoscar.xiao@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

تأثیر متقابل متابولیسم و ​​حافظه ایمنی

متابولیسم و ​​التهاب متابولیک فرآیندهای کلیدی هستند که هم تحت تأثیر پیری قرار می گیرند و هم تحت تأثیر قرار می گیرند. بیماری های متابولیک مانند دیابت نوع 2، بیماری های قلبی عروقی و چاقی نیز جزو بیماری های مرتبط با افزایش سن محسوب می شوند. این شرایط با التهاب مزمن همراه است که متافلامیشن نامیده می‌شود، که در اثر افزایش مواد مغذی ایجاد می‌شود. اگرچه محرک ها ممکن است متفاوت باشند، مکانیسم های زمینه ساز متافلماسیون و التهاب کاملا مشابه هستند.

اختلال عملکرد میتوکندری، تجمع سلول های پیر و بقایای سلولی، و بیش فعال شدن پاسخ های ایمنی ذاتی، مانند التهاب، به هر دو فرآیند کمک می کند [120]. بنابراین، درک تأثیر متقابل بین پیری سلولی، متابولیسم و ​​التهاب در پیری زمانی و بیماری‌های متابولیک مرتبط با سن برای بازگرداندن آنها بسیار مهم است.

متابولیسم سلول T

سلول های T ساکن عمدتاً از فرآیندهای کاتابولیک استفاده می کنند، در حالی که سلول های فعال برای حمایت از تولید و تکثیر پروتئین به فرآیندهای آنابولیک متکی هستند. سلول ها برای القای مسیرهای آنابولیک باید یک سرین/ترئونین کیناز حیاتی، هدف پستانداران راپامایسین (mTOR) را فعال کنند [121]. در حالی که باعث رشد و تکثیر می شود، mTOR همچنین انتقال گلوکز و گلیکولیز را تنظیم می کند.دوز cistanche tubulosa redditگلیکولیز یکی از مسیرهای اصلی تولید انرژی است. اگرچه از نظر انرژی کارآمد نیست - فقط 2 مولکول آدنوزین تری فسفات (ATP) را می توان از یک مولکول گلوکز تولید کرد - بسیار سریع انرژی تولید می کند که برای سلول های T فعال و در حال تکثیر استفاده می شود[122]. NADH و پیرووات. پیرووات سپس به لاکتات تبدیل می شود و در صورت گلیکولیز به عنوان اسید لاکتیک صادر می شود یا در غیر این صورت برای فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OXPHOS) به میتوکندری منتقل می شود.

لطفا برای دانستن بیشتر اینجا کلیک کنید

OXPHOS یک مسیر بیوانرژیک بسیار کارآمدتر است که 36 مولکول ATP را از هر مولکول گلوکز تولید می کند [123]. در این حالت، پیروات به استیل-CoA تبدیل می‌شود و وارد چرخه اسید تری کربوکسیلیک (چرخه TCA) می‌شود که از طریق اهداکنندگان الکترون NADH و FADH2 به زنجیره انتقال الکترون (TCA) جفت می‌شود. چرخه TCA را می توان با اسیدهای آمینه و اکسیداسیون اسیدهای چرب دوباره پر کرد. اکسیداسیون اسیدهای چرب (FAO) عمدتاً توسط سلول‌هایی با نیاز انرژی کم استفاده می‌شود و نقش مهمی در حافظه CD8 و توسعه CD4 به علاوه Treg ایفا می‌کند [124]. سلول‌های T فعال شده جذب گلوتامین خود را تنظیم می‌کنند و گلوتامینولیز را برای تولید کتوگلوتارات انجام می‌دهند که وارد چرخه TCA می‌شود.

علاوه بر این، متابولیت های چرخه TCA می توانند عملکردهای ایمنی را به روش هایی غیر از تولید انرژی تنظیم کنند. به عنوان مثال، استیل-CoA به عنوان کوفاکتور کلیدی برای استیلاسیون هیستون عمل می کند [125]. در سلول های T فعال، استیل-CoA برای تولید IFNy از طریق استیلاسیون هیستون مورد نیاز است [126]. Acetyl-CoA همچنین به استیلاسیون پروتئین‌های میتوکندریایی کمک می‌کند [127]، که پیامدهای عملکردی وسیعی برای سلول‌های ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​دارد [128].

سلول های T ساده و بی تکلف نیازهای انرژی خود را با OXPHOS برآورده می کنند [129].سیستانچ แอ ม เว ย์سیگنالینگ IL{0}} و TCR برای تنظیم متابولیک و بقای آنها ضروری است [130، 131]. هنگامی که سلول های T فعال می شوند، نیاز فوری به انرژی برای عملکردهای موثر و تولید زیست توده ایجاد می شود. سلول‌ها ناقل‌هایی مانند ناقل گلوکز 1 (GLUT1) را تنظیم می‌کنند و در گلیکولیز هوازی شرکت می‌کنند و تولید سیتوکین را از طریق مسیرهایی، مانند محور فسفوئینوزیتید 3-کیناز (PI3K)-AKT-mTOR و پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) افزایش می‌دهند. سیگنالینگ[132]. سوئیچ گلیکولیتیک برای عملکردهای موثر، به عنوان مثال، تولید IFNy مورد نیاز است، اما برای تکثیر ضروری نیست [133]. OXPHOS همچنین می تواند برای اهداف تکثیر و بقا استفاده شود. اگرچه سلول‌های T فعال از نظر عملکردی به گلیکولیز متکی هستند، OXPHOS مطمئناً غیرقابل استفاده است: وقتی OXPHOS با الیگومایسین مهار می‌شود، فعال‌سازی و تکثیر سلول T مسدود می‌شود [133].

اگرچه آنها در حالت استراحت به OXPHOS و FAO متکی هستند، سلول های T حافظه باید به سرعت و کارآمدی در مواجهه با آنتی ژن پاسخ دهند. بنابراین، آنها می توانند سریعتر از سلول های T ساده به گلیکولیز تغییر کنند[134]. توده میتوکندری بیشتر و ظرفیت تنفسی اضافی میتوکندریایی با این مزیت بیوانرژیک مرتبط است [135، 136]. علاوه بر این، همجوشی میتوکندری برای توسعه و عملکرد سلول های T حافظه ضروری است [137].

تاثیر پیری بر متابولیسم سلول T

افزایش فعالیت MAPK p38 یکی از ویژگی های سلول های T پیر است. مهار p38 فعالیت تلومراز، تکثیر، اتوفاژی و تناسب میتوکندری را به روشی مستقل از mTOR بهبود می‌بخشد[17]. مهار MAPK همچنین پاسخ سلول های T و آنتی بادی را در موش های پیر واکسینه شده با آنفولانزا افزایش می دهد[138].

بیمارانی که دارای جهش عملکردی در PI3K هستند، سلول‌های T ساده‌لوح را تخلیه کرده‌اند، اما انباشته‌ای از سلول‌های عامل پیری دارند، درست مانند افراد مسن [139]. مهار فعالیت mTOR با درمان راپامایسین تا حدی فنوتیپ پیر را در این بیماران بازیابی می کند. بنابراین، سیگنال دهی بیش فعال PI3K/AKT/mTOR به عنوان یکی از محرک های پیری سلول های T پیشنهاد می شود.

سلول های T ساده و مسن دارای توده میتوکندریایی بالاتری هستند، اما جالب است که ظرفیت تنفسی میتوکندری کمتری دارند، احتمالاً به دلیل کاهش رونویسی ژن های زنجیره تنفسی [140]. علاوه بر این، آنزیم‌های متابولیسم یک کربن در سلول‌های T ساده و مسن کمبود دارند و مکمل‌سازی با فرمت و گلیسین، متابولیت‌های متابولیسم یک کربن، بقا و فعال‌سازی سلول را بهبود می‌بخشد [14].

اتوفاژی برای تولید حافظه سلول های T مهم است و القای اتوفاژی توسط اسپرمیدین پاسخ سلول های CD8 به علاوه T را در برابر واکسیناسیون آنفولانزا در موش های مسن بهبود می بخشد [142]. سلول‌های CD4 به علاوه حافظه T در افراد مسن فسفوریلاسیون اکسیداتیو، تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) و اکسیداسیون اسیدهای چرب را افزایش می‌دهند [143].بیوفلاونوئیدهاآنها همچنین بیان بیشتری از Sirtuin 1 (SIRT1)، یک دی استیلاز وابسته به NAD، در مقایسه با سلول های جوان تر دارند. SIRT1 و AMPK، دو مولکول مهم حساس به مواد مغذی و تنظیم‌کننده‌های منفی mTOR، به طور مثبت بر یکدیگر تأثیر می‌گذارند [144]. برخلاف سلول‌های حافظه CD4 پلاس، سلول‌های CD8 و CD{9}T حافظه تمایز یافته نهایی مرتبط با پیری دارای یک ظرفیت گلیکولیتیک بالا، که به بیان SIRTI کاهش یافته آنها مرتبط است [145].

سلول‌های CD8 به علاوه TEMRA بیان بالاتری از ژن‌های مرتبط با گلیکولیز و گلوتامینولیز و مخزن ATP بزرگ‌تری در مقایسه با سلول‌های ساده و EM دارند[146]. با وجود تنظیم مثبت رونویسی گلیکولیتیک در سلول های TEMRA، سطوح گلیکولیز پایه مشابه سلول های ساده و بی تکلف و EM است. مانند سلول‌های EM، سلول‌های TEMRA می‌توانند به سرعت گلیکولیز و OXPHOS را پس از فعال‌سازی افزایش دهند [146]. از نظر عملکرد، سلول‌های TEMRA قادر به سمیت سلولی و تولید سیتوکین هستند، علی‌رغم وضعیت پیری و اختلال در عملکرد میتوکندری [17، 36].

عفونت طولانی‌مدت CMV که به تقویت ایمنی شناخته شده است، متابولیسم سلولی سلول‌های T را نیز تغییر می‌دهد، جذب گلوکز را افزایش می‌دهد، گلیکولیز را تقویت می‌کند، ساختار لیپیدی را بازسازی می‌کند و متابولیسم کلسترول را مختل می‌کند [147، 148]. عفونت سلول های پانکراس را مختل می کند و خطر ابتلا به دیابت نوع 2 را در افراد مسن افزایش می دهد [149].

متابولیسم سلول B

مسیرهای متابولیکی که سلول‌های T را تنظیم می‌کنند نیز برای عملکرد سلول‌های B ضروری هستند، اگرچه تحقیقات زیادی در مورد متابولیسم سلول‌های B انجام نشده است. هنگامی که یک سلول B با شناسایی آنتی ژن توسط BCR و کمک سلول T فعال می شود، سیگنالینگ PI3K/AKT/mTOR را فعال می کند [150]. درست مانند سلول های T فعال، سلول های B فعال برای افزایش زیست توده و تکثیر نیاز به تولید سریع انرژی دارند. در نتیجه، جذب گلوکز و گلوتامین همراه با مصرف اکسیژن، OXPHOS و بازسازی میتوکندری افزایش می یابد [151]. OXPHOS و سوخت‌رسانی به گلوتامین در چرخه TCA به عنوان مسیرهای حیاتی انرژی زیستی برای رشد و عملکرد سلول‌های B پیشنهاد شده‌اند، در حالی که گلوکز غیرقابل مصرف بود [152].

یک مطالعه نشان داد که سلول‌های B فعال میتوکندری‌های بیشتری دارند اما مقادیر مشابهی از DNA میتوکندری دارند، که نشان می‌دهد شکافت میتوکندری‌های سلول B ساده با چندین نوکلوئید، به‌جای تکثیر میتوکندری، پس از فعال‌سازی رخ می‌دهد [152]. مطالعه دیگری نشان داد که بازسازی میتوکندری و سطوح ROS سرنوشت سلول های B فعال شده را تعیین می کند. سلول‌هایی با جرم میتوکندری افزایش یافته و سطوح ROS بالاتر پس از فعال‌سازی، برای نوترکیب سوئیچ کلاس هدف قرار می‌گیرند، در حالی که سلول‌هایی با جرم میتوکندری کاهش یافته تحت تمایز سلول‌های پلاسما قرار می‌گیرند[153].

نیازهای انرژی سلول‌های B فعال در GCها اغلب تغییر می‌کنند [154].چه مقدار سیستانچ مصرف کنیمدر ناحیه نور هیپوکسیک، سلول‌ها اکسیژن کمتری مصرف می‌کنند و گلیکولیتیک بیشتری دارند. mTORC1 برای تنظیم گلیکولیز در اینجا ضروری نیست، اما همراه با c-Myc برای انتخاب مثبت سلول‌ها و مهاجرت به منطقه تاریک ضروری است برای تکثیر و هیپرجهش سوماتیک [155،156].

سیستانچ می تواند ضد پیری باشد

پس از بلوغ GC، هنگامی که یک سلول به سلول های B حافظه تمایز می یابد، وضعیت متابولیک با OXPHOS غالب آرام تر می شود. با این حال، فعال‌سازی مجدد سریع mTORC1 و گلیکولیز برای تمایز بعدی به پلاسمبلاست‌های تولیدکننده آنتی‌بادی امکان‌پذیر است[157]. علاوه بر این، سلول های B حافظه دارای اتوفاژی پایه بالایی هستند که برای بقای آنها تا زمان برخورد آنتی ژن ضروری است [158,159].

GCها همچنین سلول های پلاسما با ماندگاری طولانی را تولید می کنند که می توانند هزاران آنتی بادی در ثانیه تولید کنند. این، به طور طبیعی، انرژی زیادی نیاز دارد. mTORC1 برای تولید سلول های پلاسما و سنتز آنتی بادی ضروری است [160]. سلول های پلاسما سطوح بالایی از جذب گلوکز دارند، اما بیشتر گلوکز برای گلیکوزیلاسیون پروتئین استفاده می شود [161]. با این حال، بقا و تولید آنتی بادی سلول های پلاسما با حذف گلوت ناقل گلوکز مختل شد [162]. همچنین، واردات میتوکندریایی پیروات، که توسط گلیکولیز ارائه می‌شود، برای نگهداری طولانی‌مدت سلول‌های پلاسما حیاتی است [161].

در نهایت، سلول‌های B1 B ساکن بافت در گلیکولیز و OXPHOS نسبت به سایر سلول‌های B، سلول‌های B کلاسیک تولیدکننده ضد بدن و حافظه فعال‌تر هستند. علاوه بر این، اتوفاژی برای عملکرد میتوکندری و خود نوسازی سلول های B1 حیاتی است [163].

تاثیر پیری بر متابولیسم سلول B

ادبیات کمتری در مورد چگونگی تنظیم متابولیسم سلول های B و تأثیر بر عملکرد با افزایش سن موجودات وجود دارد. یک مطالعه نشان داد که سلول های B ترشح کننده آنتی بادی افراد مسن بیان SIRTI کمتری داشتند و سطوح بالاتر SIRT1 با پاسخ آنتی بادی بهتر به سویه های ویروس آنفولانزای متعدد مرتبط بود [164]. همچنین، سلول‌های B ساده و فعال در افراد مسن ظرفیت گلیکولیتیک کمی کمتر و کاهش چشمگیرتری در OXPHOS داشتند. در موش‌ها، سلول‌های B مسن میزان گلیکولیز و OXPHOS مشابه همتایان جوان خود داشتند، اما نمی‌توانستند OXPHOS را پس از تحریک بیشتر کنند[165]. ]. با این حال، سلول‌ها توانستند گلیکولیز را تنظیم کنند تا نیاز انرژی خود را برآورده کنند.

لپتین، یک هورمون پیش التهابی که توسط سلول های چربی ترشح می شود، در گردش خون افراد چاق بیشتر است [166]. در میان افراد غیر چاق، غلظت لپتین در افراد مسن به طرز چشمگیری بیشتر است [167]. فراوانی لپتین در سرم نیز ارتباط مثبتی با ضعف دارد[168]. پس از قرار گرفتن در معرض لپتین، سلول‌های B از افراد لاغر جوان، مشخصات مشابهی با سلول‌های B افراد چاق مسن‌تر و لاغر را در رابطه با مشخصات رونویسی و ترشح آنتی‌بادی نشان می‌دهند[167]. لپتین همچنین تولید آنتی بادی اختصاصی آنفولانزا از سلول های B را در شرایط آزمایشگاهی کاهش می دهد. چاقی به عنوان اختلال در پاسخ سلول های B به واکسیناسیون شناخته شده است، و مطالعات نشان می دهد که لپتین ممکن است تا حدی مسئول این باشد [169].

علاوه بر این، گلیکوزیلاسیون پس از رونویسی آنتی بادی ها عملکرد آنها را تعدیل می کند و الگوهای گلیکوزیلاسیون تغییر یافته با پیری مرتبط است [170,171]. 4-فعالیت گالاکتوزیل ترانسفراز با افزایش سن افزایش می‌یابد [172] که می‌تواند پیامدهای عملکردی داشته باشد، اگرچه هنوز کشف نشده است.

متابولیسم در ایمنی آموزش دیده

برنامه‌ریزی مجدد متابولیک یکی از مکانیسم‌های کلیدی زیربنای ایمنی آموزش‌دیده (همچنین به عنوان حافظه ایمنی ذاتی شناخته می‌شود)، همراه با بازسازی کروماتین است. در واقع، تغییرات متابولیک می‌تواند منجر به تغییرات اپی ژنتیکی شود، زیرا متابولیت‌های خاصی مانند استیل-CoA می‌توانند آنزیم‌های اپی ژنتیک را تنظیم کنند[173]. فومارات نمونه ای از متابولیت های TCA است که باعث تغییرات اپی ژنتیکی می شود. این می تواند به خودی خود ایمنی آموزش دیده را القا کند و تجمع آن در طی این فرآیند باعث تری متیلاسیون هیستون 3 لیزین 4 در پروموتورهای IL-6 و TNF می شود [104]. این به دلیل مهار فومارات از فعالیت هیستون دی متیلاز مخصوص لیزین KDM5 است.

مسیر AKT/mTOR/HIFl حیاتی ترین مسیر برای القای گلیکولیز هوازی در مونوسیت های آموزش دیده با گلوکان است[174]. برخلاف ایمنی تمرین‌شده ناشی از گلوکان، BCG نه تنها گلیکولیز بلکه OXPHOS را نیز تنظیم می‌کند [175]. گلوتامینولیز و سنتز کلسترول دیگر مسیرهای متابولیکی حیاتی برای ایمنی آموزش دیده ناشی از گلوکان هستند[104]. قطع این مسیرها این فرآیندها را در شرایط in vitro و in vivo مسدود می‌کند. BCG همچنین باعث ایجاد گلوتامینولیز می‌شود و در دسترس بودن گلوتامین برای پاسخ آموزش‌دیده مهم است [175].

سنتز کلسترول به خودی خود برای ایمنی تمرین شده ضروری نیست، بلکه برای تجمع موالونات میانی ضروری است. مسدود کردن تولید موالونات، ایمنی تمرین‌شده را مهار می‌کند، در حالی که موالونات به تنهایی می‌تواند از طریق فعال‌سازی گیرنده فاکتور رشد شبه انسولین 1 (IGF1) و mTOR، ایمنی تمرین‌شده را در مونوسیت‌ها ایجاد کند [176].سیستانچ چیستعلاوه بر این، تغییرات در مسیرهای گلیکولیز و موالونات نه تنها در مونوسیت‌ها بلکه در HSPCها نیز مشاهده می‌شود[108].

oxLDL، یک محرک غیر میکروبی حافظه ایمنی ذاتی، هم گلیکولیز و هم مصرف اکسیژن را تنظیم می‌کند، و در دسترس بودن گلوکز بالا، پاسخ ایمنی آموزش‌دیده را بیشتر افزایش می‌دهد[103]. به طور مشابه، ایمنی آموزش دیده ناشی از کاتکولامین با افزایش گلیکولیز و مصرف اکسیژن همراه است. قابل توجه است که سیم کشی مجدد متابولیک خاص ممکن است برای القا کننده های مختلف حافظه ذاتی ایمنی متفاوت باشد. به عنوان مثال، تحریک با آلدوسترون با افزایش گلیکولیز یا OXPHOS مرتبط نیست، بلکه به سنتز اسیدهای چرب وابسته است [177].

تاکنون، پاسخ‌های ایمنی آموزش‌دیده و وضعیت‌های متابولیکی مرتبط در زمینه پیری مشخص نشده‌اند. با این حال، چندین مطالعه در مقیاس بزرگ در حال انجام واکسیناسیون BCG در افراد مسن به زودی تأثیرات ایمنی آموزش دیده ناشی از BCG بر متابولیسم سلول های ایمنی پیر را روشن می کند (NCT04537663، NCT04417335).

نقش تغییرات اپی ژنتیک در حافظه ایمنی

تغییرات اپی ژنتیکی شامل تغییرات هیستون و متیلاسیون DNA است که نحوه عملکرد یک ژن را تنظیم می کند. این تغییرات پویا هستند و بر تمام سلول ها و بافت ها در طول زندگی تاثیر می گذارند. محیط و سبک زندگی و همچنین افزایش سن می تواند منجر به تغییرات اپی ژنتیکی شود. برای هدف این بررسی، ما بر این تمرکز خواهیم کرد که چگونه تغییرات اپی ژنتیکی وابسته به سن، حافظه ایمنی ذاتی و سازگار را تغییر می‌دهد.

متیلاسیون DNA در ایمنی تطبیقی

متیلاسیون DNA فراوان ترین اصلاح اپی ژنتیکی است که با انتقال یک گروه متیل به کربن پنجم سیتوزین رخ می دهد [178]. متیلاسیون DNA همیشه بیانگر ژن کمتری را نشان نمی دهد. با این حال، متیلاسیون در پروموترهای ژن به طور کلی با اتصال ضعیف TF و کاهش رونویسی همراه است [179]. جنس بیولوژیکی، زمینه ژنتیکی، عوامل محیطی و سن بر پروفایل متیلاسیون DNA تأثیر می گذارد [180]. در میان این عوامل، متیلاسیون وابسته به سن به خوبی مشخص می شود. شایان ذکر است، مدل‌های ریاضی مختلفی برای پیش‌بینی سن بیولوژیکی بر اساس سطوح متیلاسیون برخی از سایت‌های CpG از بافت‌ها یا سلول‌های مختلف توسعه یافته‌اند [180-182].

افزایش سن با کاهش تدریجی علائم متیلاسیون در DNA همراه است [183]، اگرچه الگوهای غیر طبیعی هیپرمتیلاسیون نیز در برخی از پروموتورهای ژن مشاهده می شود [184]. تغییرات در چشم انداز متیلاسیون عبارتند از از دست دادن پروتئین تحریک کننده CD28 در سلول های CD4 به علاوه T یکی از علائم پیری است که به خوبی مشخص می شود که منجر به اختلال در فعال سازی و تمایز سلول های T می شود. مقایسه پروفایل‌های متیلاسیون سلول‌های T CD28 plus و CD28" 296 ژن متیله متفاوت مرتبط با سیگنال‌دهی ضعیف TCR و پاسخ سیتوتوکسیک را نشان داد[194]. علاوه بر این، بیان ژن‌های دخیل در فعال‌سازی التهاب در سلول‌های CD28nul T بالاتر بود، که نشان می‌دهد. مطالعه دیگری گزارش داد که افزایش متیلاسیون در جایگاه BACH2 سلول های CD4 به علاوه T در گروه های سنی میانسال و مسن منجر به کاهش بیان BACH2 می شود [195]. BACH2 نقش تنظیمی در سیستم ایمنی دارد. پاسخ‌ها، تعدیل تمایز سلول‌های CD4 به علاوه T و کنترل التهاب [196]. به طور کلی، تغییرات در الگوهای متیلاسیون DNA باعث التهاب بیشتر سلول‌های CD4 به علاوه T در افراد مسن می‌شود.

چند مطالعه نمایه متیلاسیون DNA سلول های B را در طول فعال شدن و بیماری ها روشن می کند [197-200]. با این حال، اینکه آیا سلول های B تحت تأثیر تغییرات متیلاسیون وابسته به سن قرار می گیرند، هنوز مشخص نیست.

تغییرات هیستون در ایمنی تطبیقی

دنباله های هیستونی N ترمینال اهدافی برای تغییرات آنزیمی پس از ترجمه از جمله استیلاسیون، متیلاسیون، فسفوریلاسیون، ubiquitylation و sumoylation هستند [201]. با این حال، این بررسی بر متیلاسیون و استیلاسیون متمرکز خواهد شد، که به خوبی مشخص‌شده‌ترین تغییرات تنظیم کننده ساختار هیستون هستند. گروه های متیل توسط هیستون متیل ترانسفرازها به هیستون اضافه می شوند و توسط هیستون دی متیلازها حذف می شوند [202]. تری متیلاسیون هیستون 3 لیزین 4 (H3K4me3)، هیستون 3 لیزین 36 (H3K36) و هیستون 3 لیزین 79 (H3K79) به نواحی باز و رونویسی فعال مرتبط هستند [203]. از سوی دیگر، تک متیلاسیون هیستون 3 لیزین 9 (H3K9me)، هیستون 3 لیزین 27 (H3K27me) و هیستون 4 لیزین 20 (H4K20me) با مناطق کروماتین بسته و غیر فعال مرتبط است. علاوه بر این، استیلاسیون هیستون با شل شدن ساختار کروماتین و افزایش رونویسی ژن مرتبط است [204]. هیستون استیل ترانسفرازها استیلاسیون لیزین را کاتالیز می کنند، در حالی که هیستون داستیلازها (HDACs) این اصلاح را معکوس می کنند [205]. تغییرات پس از ترجمه هیستون ها نه تنها بر دسترسی و رونویسی ژن ها تأثیر می گذارد، بلکه پیوند جایگزین، همانندسازی DNA و ترمیم را نیز تعدیل می کند [206]. هیستون ها و علائم اپی ژنتیکی روی هیستون ها با افزایش سن تغییر می کنند. HSC های موش های پیر دارای پیک های H3K4me3 و H3K27me3 بیشتری در مقایسه با HSC های جوان هستند [186]. علاوه بر این، بیان FLT3، یکی از تنظیم کننده های CLPs، به دلیل H3K27me3 در HSC های قدیمی کاهش یافته است، که نشان دهنده ارتباط بین پتانسیل تمایز ضعیف لنفاوی است. HSCs در سالمندان مطالعه گسترده ای که روی دوقلوهای تک تخمکی جوان و مسن انجام شد نشان داد که تغییرات کروماتین در طول پیری غیرقابل ارث است [207]. علاوه بر این، پروفایل های اصلاح هیستون تا حدی در افراد جوان همگن و در میان افراد مسن ناهمگن است. ناهمگونی در تغییرات هیستون بین افراد و همچنین انواع سلولی در افراد مسن مشاهده شد.

تغییرات اپی ژنتیکی یکی از علل اساسی نقص های عمده دیده شده در سلول های CD8 به علاوه T سالمندان است. مناطق کروماتین بسته تری در مناطق تقویت کننده و پروموتر ژن های مربوط به سیگنال دهی سلول T در افراد مسن نسبت به جوانان مشاهده می شود [208]. علاوه بر این، -7R، در سلول‌های CD8 به علاوه T حافظه، یکی از ژن‌های برتر مربوط به پیک‌های بسته کروماتین متعدد در افراد مسن است. از آنجایی که IL{4}} هموستاز و نگهداری سلول‌های T و B را تضمین می‌کند، سیگنال‌دهی ضعیف IL-7 در سالمندان ممکن است دلیلی اساسی برای اختلال در پاسخ ایمنی تطبیقی ​​باشد [209]. علاوه بر این، سلول‌های CD8 پلاس ساده در افراد مسن دارای دسترسی کمتری به کروماتین در پروموترهای ژن مرتبط با اتصال ضعیف فاکتور تنفسی هسته‌ای 1 (NRF1) هستند[140]. با توجه به نقش NRF1 در فسفوریلاسیون اکسیداتیو، کاهش فعالیت کروماتین ممکن است تا حدی اختلال متابولیسم سلول های CD8 T را در افراد مسن توضیح دهد [210]. سایر یافته‌های مهم این مطالعه این است که نواحی کروماتین باز با پروفایل سلول حافظه مرتبط هستند و دسترسی به پروموترها در افراد مسن کاهش می‌یابد.

همانطور که در بخش متیلاسیون DNA ذکر شد، یک کاهش مرتبط با سن در بیان BACH2 در سلول های CD4 به علاوه T مشاهده می شود. مکانیسم دیگری که منجر به کاهش رونویسی ژن BACH2 می شود به دلیل کمبود منین است که در پیری سیستم ایمنی مشاهده می شود [211]. منین بیان BACH2 را با اتصال به محل آن و حفظ استیلاسیون هیستون القا می کند. کاهش اتصال منین به منبع BACH2 و متعاقبا کاهش بیان BACH2 به افزایش ایمنی در سلول های CD4 به علاوه T کمک می کند. مطالعه ای که تغییرات اپی ژنتیکی در پیش سازهای سلول B را در موش های پیر و جوان بررسی می کند، این تغییرات را با بیان ژن مرتبط می کند [212]. این نشان داد که سلول‌های مسن pre-B از دست دادن H3K4me3 را در محل پروموتر سوبسترای گیرنده انسولین 1 (IRSI) نشان می‌دهند، که با رونویسی پایین‌تر همراه است. از آنجایی که سیگنال دهی انسولین برای رشد سلول های B در مغز استخوان ضروری است [213]، کاهش سیگنال دهی فاکتور رشد انسولین (IGF) ممکن است منجر به نقص در رشد سلول های B شود.

برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک به عنوان یک نشانه ایمنی آموزش دیده

مشخصات اپی ژنتیکی متمایز پاسخ های ایمنی آموزش دیده را پس از اولین توهین تنظیم می کند. در نتیجه برخی عفونت‌ها یا تحریکات، سلول‌های اولیه تحت برنامه‌ریزی مجدد اپی ژنتیکی قرار می‌گیرند که به آنها اجازه می‌دهد تا با تسهیل رونویسی ژن‌های مربوط به التهاب و متابولیسم، قوی‌تر به عفونت هترولوگ پاسخ دهند [106].

H3K4me3 اولین علامت اپی ژنتیک مشخص شده در مونوسیت ها پس از درمان با گلوکان است [91]. تجزیه و تحلیل بیشتر نشان داد که پیک‌های H3K4me3 در مکان‌های پروموتر ژن‌های TNF، IL6، IL18، DESTINY و MYD88 غنی می‌شوند، که نشان می‌دهد رونویسی‌های ژن در این مناطق فعال‌تر هستند. علاوه بر این، افزایش H3K27ac یک علامت هیستونی به خوبی مشخص شده در سلول‌های آموزش دیده است که باعث افزایش گلیکولیز و فعال‌سازی مسیر PI3K/AKT می‌شود[174، 214]. علاوه بر غنی‌سازی در H3K4me3 و H3K27ac، کاهش H3K9me3 در محرک‌های ژن‌های مربوط به تولید سیتوکین و گلیکولیز یافت شد[175]. از آنجایی که H3K9me3 یک علامت سرکوب کننده است، کاهش تری متیلاسیون نشان دهنده وجود مناطق کروماتین باز است. این مطالعات نشان می‌دهد که پاسخ‌های ایمنی آموزش‌دیده توسط تغییرات اپی ژنتیکی تعدیل می‌شوند که پاسخ‌های سیتوکین‌های تقویت‌شده و تغییرات متابولیکی خاص را تسهیل می‌کنند. سلول های آموزش دیده مشخصات اپی ژنتیک مشترکی دارند. با این حال، محرک های مختلف می تواند به تغییرات اپی ژنتیک منحصر به فرد جزئی منجر شود.

عفونت‌ها و برخی تحریک‌ها بر روی پروفایل متیلاسیون DNA و همچنین هیستون‌های سلول‌های ایمنی ذاتی اثر می‌گذارند [215]. مطالعات نقش متیلاسیون DNA را در پاسخ ضد مایکوباکتریوم به دنبال واکسیناسیون BCG نشان می‌دهد و پاسخ‌دهندگان را از افرادی که پاسخ نمی‌دهند متمایز می‌کند [216,217]. پاسخ دهندگان به واکسیناسیون BCG با کاهش متیلاسیون DNA در پروموتورهای ژن های التهابی مشخص شدند [216]. با این حال، اینکه آیا (د) متیلاسیون DNA نقش مستقیمی در توسعه پاسخ‌های حفاظتی غیر اختصاصی بازی می‌کند هنوز در حال بررسی است.

مانند بزرگسالان، ایمنی آموزش دیده با تغییرات هیستون در افراد مسن تعدیل می شود. Giamarellos-Bourboulis و همکارانش اخیراً نشان دادند که افزایش تولید سیتوکین پس از واکسیناسیون BCG در افراد مسن با استیلاسیون H3K27 در نواحی پروموتور ژن‌های TNF و IL6 همراه بود [113]. با این حال، مطالعات بیشتر برای مقایسه تفاوت‌های اپی ژنتیکی پس از رشد حافظه ایمنی ذاتی بین بزرگسالان و افراد مسن‌تر و بررسی چگونگی تأثیر پیری بر علائم اپی ژنتیک در زمینه ایمنی آموزش‌دیده ضروری است.

میکروبیوتای روده تعدیل کننده حافظه ایمنی

افزایش سن باعث تغییراتی در کل بدن انسان می شود و تریلیون ها میکروب که در آنجا زندگی می کنند هیچ معافیتی ندارند. ترکیب و تنوع میکروبیوتای روده به طور پویا در دوران نوزادی تغییر می کند، در دوران بزرگسالی نسبتاً ثابت می ماند و با افزایش سن شروع به کاهش می کند [218].

تعاملات میکروبیوتا و سیستم ایمنی سازگار

میکروبیوتای روده با القای سطح مشخصی از پاسخ ایمنی و تنظیم دقیق التهاب، نقش اساسی در آموزش سیستم ایمنی تطبیقی ​​دارد. به عنوان مثال، Bacteroides fragilis، یک ماده معمول در روده، تمایز سلول های CD4 به علاوه T را به T helper 1 (Th1) و Th2 [219] افزایش و تنظیم می کند. تولید IL{7}} برای حفظ هموستاز ایمنی. از سوی دیگر، سلول‌های Tregs و Th17 در فولیکول‌های لنفاوی روده، تغییر کلاس سلول‌های B را تحریک می‌کنند که منجر به ترشح IgA می‌شود [220,221]. ترشح IgA، IgM و IgG مرتبط با میکروبیوتا از سلول‌های B نیز از طریق فعال‌سازی سیگنال‌دهی TLR بدون کمک سلول‌های T رخ می‌دهد [22].

سیستم ایمنی تطبیقی ​​می‌تواند پاسخ التهابی را در برابر میکروب‌های روده که توسط سیستم ایمنی ذاتی واسطه می‌شوند، محدود کند. IgA تولید شده توسط سلول های B به عنوان بخشی از تعامل پایدار میزبان و میکروب، کنترل پاسخ التهابی در برابر میکروارگانیسم های مفید توضیح داده می شود [223]. علاوه بر این، سلول‌های Treg روده‌ای TCRs را برای آنتی‌ژن‌های روده، مانند محصولات متابولیک و ترکیبات، بیان می‌کنند، در حالی که سایر Treg‌ها در بدن TCRs را برای آنتی‌ژن‌های خود بیان می‌کنند [224]. به این ترتیب، Tregs روده پاسخ‌های ایمنی را در برابر آنتی‌ژن‌های روده سرکوب می‌کند و یک تنظیم ایمنی را ایفا می‌کند. نقش در روده

اینکه چگونه میکروبیوتا به طرز چشمگیری به رشد سیستم ایمنی تطبیقی ​​شکل می‌دهد در موش‌های بدون میکروب نیز نشان داده شد: فقدان گونه‌های میکروبی در روده با نقص در رشد بافت لنفاوی ثانویه [225] و تولید کم IgA [226] و کاهش Th17 مشخص می‌شود. سلول ها و Tregs [227]. لازم به ذکر است که اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه (SCFAs) تولید شده توسط گونه های میکروبی در روده تا حد زیادی به توسعه و پاسخ سیستم ایمنی کمک می کند [228].

ترکیب میکروبی سالم روده در محافظت از افراد در برابر بیماری ها مهم است. به عنوان مثال، IL{0}} ترشح IgA به علاوه سلول های پلاسما و پلاسمبلاست هایی که منشا آنها در روده است، مقاومت در برابر آنسفالومیلیت خودایمنی تجربی ایجاد شده در موش ایجاد می کند [229]. مطالعه دیگری گزارش کرد که میکروبیوتای روده با القای ترشح GM-CSF و IL{3}}A در برابر عفونت های تنفسی ناشی از S.pneumoniae و K. pneumoniae محافظت می کند [230].

نقش دیسبیوز در پیری

بروز دیس بیوز روده، عدم تعادل گونه های میکروبی، با افزایش سن افزایش می یابد و با مشکلات سلامتی متعددی همراه است [231]. با این حال، مشخص نیست که آیا تغییرات سلولی و مولکولی سلول‌های ایمنی در طول پیری بر ترکیب و عملکرد میکروبیوتای روده تأثیر می‌گذارد یا اینکه دیس‌بیوز مرتبط با سن باعث ایجاد پاسخ‌های ایمنی معیوب می‌شود. این احتمال وجود دارد که هر دو به طور همزمان درست باشند، اما درک بهتر تعاملات میکروبی روده-سیستم ایمنی برای حل این سوال ضروری است.

با افزایش سن افراد، کاهش در برخی از گونه های باکتریایی مفید، مانند بیفیدوباکتریوم، با رشد گونه های بیماری زا، یعنی انتروباکتریاسه [232] جایگزین می شود. کاهش Firmicutes و افزایش Proteobacteria نیز در افراد مسن گزارش شده است [233]. علاوه بر این، دیس بیوز روده با چندین بیماری مرتبط با سن، از جمله چاقی [234]، دیابت نوع 2 [235]، بیماری آلزایمر [236] و افزایش بروز عفونت ها [237-239] مرتبط است. خطر ابتلا به سرطان نیز در افراد مسن به دلیل التهاب مزمن مرتبط با دیسبیوز، فاگوسیتوز ضعیف سلول‌های تومور پیر و خفته، و اختلال در فعال‌سازی سلول‌های CD8 به علاوه T اختصاصی تومور بیشتر است [240].

Dysbiosis همچنین به عنوان دلیل اصلی برای آسیب‌شناسی‌های مختلف مرتبط با سن و مرگ زودرس در افراد مسن‌تر با ایجاد التهاب بیش از حد و چندین عارضه، از جمله روده نشت‌کننده و کاهش عملکرد دستگاه گوارش، پیشنهاد شد [228]. در همین راستا، ترکیب و تنوع خاصی از گونه‌های میکروبی با سلامت، تناسب اندام و افزایش بقا در سالمندان مرتبط است [241,242]. یک مطالعه اخیر نشان داد که سالمندان سالم یک رانش خاصی را در ترکیب میکروبیوت خود تجربه می کنند، در حالی که این رانش در سالمندان ضعیف وجود ندارد [242]. علاوه بر این، داشتن فراوانی باکتریوئیدها در طول پیری با کاهش میزان بقا در طی 4- سال پیگیری مرتبط است. کار اخیر دیگری با 15 سال پیگیری گزارش داد که فراوانی انتروباکتریاسه به طور قابل توجهی با مرگ و میر مربوط به علل گوارشی و تنفسی در افراد مسن مرتبط است [243].

دیس بیوز می تواند منجر به نقص در یکپارچگی سد روده شود که منجر به انتقال گونه های باکتریایی به بافت میزبان می شود. این باکتری ها از طریق جذب نوتروفیل ها و سلول های Th17 تمایز یافته التهاب ایجاد می کنند [244]. به عنوان مثال، انتقال پاتوبیونت گرم مثبت E.gallinarum که ناشی از نقص در سد روده است، پاسخ Th17 و تولید اتوآنتی بادی را القا می کند [245].

Akkermansia یک ترکیب مفید برای محافظت از یکپارچگی سد روده [228] و افزایش پاسخ آنتی بادی و سلول های T است [246]. از دست دادن Akkermansia با مقاومت به انسولین در پستانداران و موش های مسن غیرانسانی مرتبط است [247. کاهش بوتیرات و فراوانی Akkermansia باعث افزایش نشت روده می شود که به نوبه خود پاسخ های پیش التهابی را افزایش می دهد.

از سوی دیگر، یک مطالعه انسانی گزارش داد که آکر شیدایی در افراد مسن بیشتر است [248]. علاوه بر این، Akkermansia به طور قابل توجهی با سلول های IgA و CD8 به علاوه T سرم و با سلول های CD4 به علاوه T در افراد مسن همبستگی منفی داشت. باکتریوئیدها، که در افراد مسن کمتر فراوان هستند، با سطح سرمی IgG و فراوانی سلول های CD4 به علاوه T در گروه سنی میانسال همبستگی مثبت داشتند. در نتیجه، این مطالعه رابطه بین سیستم ایمنی سازگار و ترکیب میکروبیوتای روده را برجسته می‌کند، اگرچه ارتباط مستقیم بین آنها وجود ندارد.

میکروبیوتا همچنین بر سیر بیماری و پاسخ واکسن در افراد مسن تأثیر می گذارد. اگرچه درمان ضد ویروسی برای ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) موفقیت‌آمیز بوده و طول عمر بیماران را افزایش می‌دهد، افراد مسن‌تر HIV به علاوه در مقایسه با افراد مسن HV بیشتر از بیماری‌های همراه رنج می‌برند. افراد مسن HIV پلاس سلول های CD4 به علاوه T کمتر و CD8 پلاس Tcell های بیشتری نسبت به افراد بالای 55 سال دارند [249]. علاوه بر این، فراوانی Prevotella در روده در افراد با تعداد کم CD4 به علاوه Tcell به طور قابل توجهی بیشتر است. Prevotella قبلا با بیماری های قلبی عروقی مرتبط بود [250]، اما نحوه تعامل آن با سیستم ایمنی هنوز مشخص نیست. تغییرات وابسته به سن در میکروبیوتای روده احتمالاً به پاسخ‌های ایمنی ضعیف پس از واکسیناسیون کمک می‌کند [251]. برخی از مطالعات گزارش کردند که مکمل‌های پروبیوتیک باعث افزایش تیتر آنتی‌بادی پس از واکسن آنفولانزا در افراد مسن می‌شوند [252-255]، در حالی که چند مطالعه اثر محدود یا بدون اثر را نشان دادند [87,256,257]. تغییرات در نتایج می تواند به دلیل عوامل متعددی از جمله حجم نمونه، نوع پروبیوتیک ها و مسیر تحویل باشد. با این وجود، مطالعات قویاً نشان می‌دهند که عدم تعادل در میکروبیوتا باعث اختلال در پاسخ‌های ایمنی می‌شود و بازگرداندن ترکیب سالم ممکن است برای پاسخ بهتر واکسن در سالمندان مفید باشد.

القای حافظه ذاتی ایمنی توسط Gut Microbiota

به عنوان سلول های ایمنی سازگار، اعضای سیستم ایمنی ذاتی با میکروبیوتای روده تعامل نزدیک دارند. چند مطالعه نشان می دهد که میکروبیوتا می تواند رشد حافظه ایمنی را با پرایم کردن یا تحمل سلول ها با آنتی ژن های میکروبی و SCFAs تنظیم کند. به عنوان مثال، گلوکان، یک جزء دیواره سلولی قارچی، و BCG به ترتیب از طریق مسیرهای سیگنال دهی دکتین و NOD2 عمل می کنند [91,100]. از آنجایی که دکتین{5}} و گیرنده های شبه نود (NLR) بر روی انواع سلول های مختلف در روده ها، از جمله سلول های غیر ایمنی یافت می شوند، قابل قبول است که این سلول ها به دلیل قرار گرفتن در معرض میکروبیوم روده، حافظه ایمنی ایجاد کنند. . با حمایت از این استدلال، نشان داده شد که قطعات پپتیدوگلیکان مشتق شده از میکروبیوتای روده، سیستم ایمنی ذاتی را تقویت می کند و ظرفیت کشتن نوتروفیل ها را ارتقا می دهد [258].

علاوه بر این، میکروبیوتای روده برای محافظت از موش ها در برابر عفونت [259]، شبیه به افزایش تعداد پیش سازهای میلوئیدی در مغز استخوان موش ها به دنبال القای ایمنی آموزش دیده با تجویز گلوکان، میلوپوئز را القا می کند [108]. سایر اجزای مشتق شده از میکروبیوتا، مانند لیپوپلی ساکارید (LPS)، فلاژلین، و گلوکان نیز ممکن است قادر به ایجاد ایمنی تمرین شده در روده باشند، اگرچه دوز محرک ها برای حافظه ایمنی یا پاسخ تحمل حیاتی است [260]. همانطور که قبلا ذکر شد، ایمنی آموزش دیده با برنامه ریزی متابولیکی و اپی ژنتیکی گسترده انجام می شود. مولکول ها و متابولیت های تولید شده توسط میکروب ها و میکروب های روده مشترک قادر به ایجاد چنین تغییراتی در سلول های ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​هستند [261]. به عنوان مثال، علیرغم افزایش فعالیت ضد میکروبی، بوتیرات تولید شده توسط میکروب های روده اثراتی بر خلاف ایمنی تمرین شده در ماکروفاژها دارد که احتمالاً ناشی از کاهش فعالیت mTOR و مهار HDAC3 است [262].

توجه به این نکته مهم است که سلول‌های غیر ایمنی مانند فیبروبلاست‌ها [263]، سلول‌های اپیتلیال [264] و سلول‌های استرومایی روده (ISCs) [265] نیز قادر به تشکیل حافظه ایمنی هستند و پس از عفونت ثانویه، افزایش واکنش نشان می‌دهند. نشان داده شد که ISC ها می توانند عفونت را با سرعت بیشتری در طول یک عفونت ثانویه مرتبط یا غیرمرتبط پاک کنند، که نشان دهنده وجود حافظه ایمنی است [266]. بنابراین، سلول های غیر ایمنی نیز به هموستاز بین میکروب های روده و سیستم ایمنی کمک می کنند.

با توجه به پیوند قوی بین میکروبیوتای روده و القای حافظه ایمنی ذاتی، می توان این فرضیه را تصور کرد که پاسخ ایمنی آموزش دیده می تواند توسط دیس بیوز در افراد مسن تنظیم نشود. ممکن است به پاتوژنز بیماری کمک کند. با این حال، برای درک اینکه چگونه تغییرات مرتبط با سن در میکروبیوتا بر حافظه ذاتی ایمنی تأثیر می گذارد، تحقیقات بیشتری لازم است.

بحث متقابل بین سیستم ایمنی و مغز

پیری از طریق آسیب DNA، تجمع مواد زائد، استرس اکسیداتیو، اختلال در هموستاز انرژی و اختلال در عملکرد، آسیب زیادی در سیستم عصبی مرکزی (CNS) ایجاد می‌کند [267]. مغز و بقیه CNS از نظر ایمنی ایزوله نیستند، همانطور که زمانی تصور می شد: گفتگوی متقابل گسترده ای بین سیستم ایمنی و CNS وجود دارد. هموستاز و بازسازی مغز به یک سیستم ایمنی قوی بستگی دارد [268]. بنابراین، زوال سیستم ایمنی با افزایش سن به پیری مغز و بیماری‌های عصبی کمک می‌کند و آن را تشدید می‌کند.

در پارانشیم CNS، نوع سلول ایمنی ساکن میکروگلیا است که از اجداد ماکروفاژهای اولیه در کیسه زرده در اوایل رشد منشأ می گیرد [269]. میکروگلیا برای حفظ سلامت مغز بسیار مهم است. آنها نظارت ایمنی را انجام می دهند، به عفونت ها پاسخ می دهند، ارتباط با سیستم ایمنی در گردش را تنظیم می کنند، نورون ها و سایر انواع سلول های مغز را تنظیم می کنند، بقایای سلولی را فاگوسیتوز می کنند، پروتئین های تا شده اشتباه، محصولات سمی و حتی سیناپس ها [270]. میکروگلیا با افزایش سن تغییر می کند و به بیماری های عصبی مرتبط با سن کمک می کند [271]. ظرفیت فاگوسیتی آنها با افزایش سن کاهش می یابد و به یک وضعیت التهاب مزمن با درجه پایین کمک می کنند. با توجه به تمرکز این بررسی بر روی حافظه ایمنی، ما به جزئیات در مورد میکروگلیا نمی پردازیم و به جای آن بر نقش ایمنی تطبیقی ​​و ایمنی آموزش دیده در زمینه پیری مغز تمرکز می کنیم.

سد خونی مغزی (BBB) ​​تا حد زیادی از نفوذ سلول های ایمنی به مغز جلوگیری می کند. با این حال، انواع خاصی از سلول های ایمنی در مایع مغزی نخاعی (CSF) و سد خونی-CSF در شبکه مشیمیه (CP) وجود دارد [272]. CP، واقع در بطن های مغز، یک شبکه سلولی اپیتلیال تولید کننده CSF با مویرگ های تعبیه شده است. سلول های T در CP وجود دارند و قاچاق سلول های ایمنی به CSF را با فعال سازی اپیتلیوم CP وابسته به IFNy تنظیم می کنند [273].

سلول های ایمنی به بقای نورون ها و نوروژنز در طول هموستاز، در هنگام آسیب یا تحت شرایط تخریب عصبی کمک می کنند [272]. آسیب به CNS باعث ایجاد یک پاسخ محافظ سلول T می شود که از از دست دادن نورون ها جلوگیری می کند [274]. لنفوسیت های CD4 پلاس برجسته ترین نقش را در این "ایمنی محافظت کننده عصبی" ایفا می کنند.

ایمنی سلول های تی محافظ عصبی

CP حاوی سلول‌های CD4 به علاوه T با نوع فنو حافظه اثربخش است که خود آنتی‌ژن‌های اختصاصی CNS را تشخیص می‌دهد[275]. این سلول ها می توانند سیگنال هایی را از گردش خون از طریق اپیتلیوم و CNS از طریق CSF دریافت کنند و یک پاسخ یکپارچه را برای حفظ هموستاز مغز تنظیم کنند [276]. آستروسیت‌ها، یک نوع سلولی که به حفظ سیناپس‌ها و BBB کمک می‌کند، در میان عملکردهای مختلف دیگر، یک فنوتیپ محافظت‌کننده عصبی را در نظر گرفته و در هنگام کشت همزمان با سلول‌های T، آپوپتوز عصبی را کاهش می‌دهد [277]. در طی آسیب نخاعی، سلول‌های T خودواکنشی اختصاصی CNS به محل آسیب مهاجرت می‌کنند، تشکیل کیست را مهار می‌کنند و به حفظ آکسون‌ها کمک می‌کنند [278].

در موش‌های دارای کمبود سلول T، تکثیر سلول‌های پیش‌ساز کاهش می‌یابد که منجر به تعداد کمتری از نورون‌های جدید می‌شود، در حالی که نوروژنز در موش‌های تراریخته با سلول‌های T خودواکنشی اضافی CNS افزایش می‌یابد [268]. مکمل سیتوکین IFNy مشتق از سلول T می تواند نوروژنز را در موش های پیر مبتلا به بیماری آلزایمر افزایش دهد [279]. سلول های T اختصاصی CNS نیز برای یادگیری و حافظه فضایی حیاتی هستند. در موش‌های دارای نقص ایمنی، حافظه فضایی مختل می‌شود، اما می‌توان با بازسازی سلول‌های ایمنی حتی در موش‌های مسن ترمیم کرد [280]. در مدل‌های بیماری اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) بیماری نورون حرکتی، کمبود سلول‌های T بیماری را تسریع می‌کند، در حالی که بازسازی، محافظت عصبی را ارتقا می‌دهد و پیشرفت بیماری را به تاخیر می‌اندازد [281-283]. با این حال، توجه داشته باشید، سلول های T در مرگ نورون های دوپامینرژیک در مدل های موش بیماری پارکینسون نقش دارند [284].

یکی از مکانیسم هایی که از طریق آن سلول های T نگهداری مغز را بهبود می بخشد، تنظیم فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) است. سیگنال دهی BDNF از طریق گیرنده تروپومیوزین کیناز B(TrkB) نقش های گسترده ای را ایفا می کند، به عنوان مثال، در نوروژنز بزرگسالان [285]، تشکیل حافظه. و بازیابی [286,287]، و توسط درمان های ضد افسردگی تنظیم می شود [288]. سطوح BDNF در موش های دارای کمبود Tcell کمتر است [268]. BDNF با رفتار افسردگی و ایمن سازی موش ها با یک پپتید مشتق از میلین، ایجاد ایمنی اختصاصی CNS، بازیابی سطوح BDNF، بهبود نوروژنز و کاهش رفتار افسردگی مرتبط است [289]. علاوه بر این، پاسخ استرس سالم در موش ها با قاچاق سلول های T در مغز و سطوح BDNF مرتبط است. رفتار اضطرابی ناشی از استرس نیز با ایمن سازی با یک پپتید مشتق از میلین کاهش می یابد [290]. به غیر از نورون ها و میکروگلیا، سلول های T خود BDNF ترشح می کنند [291].

همچنین نشان داده شده است که Tregs با کاهش فعال سازی میکروگلیال، محافظت کننده بوده و پیشرفت بیماری را در ALS به تاخیر می اندازد [292]. در مدل های بیماری آلزایمر، پیوند Treg توانایی های شناختی را افزایش می دهد و پلاک های آمیلوئید را کاهش می دهد [293]. علاوه بر این، نسبت Treg/Th17 کمتر با بیماری شدیدتر در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس، یک بیماری خودایمنی ناتوان کننده که بر نورون ها تأثیر می گذارد، مرتبط است [294].

اگرچه یک پاسخ ایمنی بیش از حد قوی می‌تواند عملکرد مغز را مختل کند، اما ایمنی سلول‌های T تنظیم‌شده به وضوح برای هموستاز مغز سالم و بهبودی پس از آسیب حیاتی است. هر مداخله ای که این پدیده را هدف قرار دهد باید به دقت کنترل شود تا از آسیب التهابی جلوگیری شود. با این حال، بینش در مورد نقش ایمنی تطبیقی ​​در سلامت مغز، راه های جدیدی را برای مقابله با آسیب مغزی یا بیماری های عصبی مرتبط با سن باز می کند.

ایمنی آموزش دیده در میکروگلیا

مطالعات اخیر نشان می دهد که حافظه ایمنی ذاتی می تواند در سلول های میکروگلیال القا شود. یک مطالعه نشان داد که برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک در میکروگلیا حداقل به مدت 6 ماه پس از تجویز سیستمیک LPS وجود دارد [295]. جالب توجه است، در حالی که یک تزریق LPS منفرد باعث ایجاد یک فنوتیپ آموزش دیده در میکروگلیا شد، تزریق مکرر LPS منجر به القای تحمل شد. به طور مشابه، تجویز دوز پایین TNF نیز برای القای تمرین میکروگلیا یافت شد. در یک مدل موش از بیماری آلزایمر، ایمنی آموزش دیده بیماری را تشدید کرد در حالی که تحمل آن را کاهش داد. یک مطالعه اخیر یافته‌های آموزش ناشی از LPS را تایید کرد و نشان داد که تجویز سیستمیک گلوکان می‌تواند باعث ایجاد ایمنی تمرین‌شده در میکروگلیا شود [296]. با این حال، فنوتیپ آموزش دیده میکروگلیا تنها دو روز پس از پرایمینگ مشاهده شد و دیگر در روز 7 وجود نداشت، که احتمالاً نشان دهنده عدم برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیکی پایدار است. بنابراین، بررسی قدرت و تداوم تمرین با دوزهای مختلف و رژیم‌های تزریقی متفاوت، شایسته است.

مغز پیر

بسیاری از عملکردهای مغز با افزایش سن بدتر می شوند، حتی برخی از آنها پس از دهه سوم زندگی شروع به کاهش می کنند [297]. عملکردهای مختل شامل سرعت پردازش، حل مسئله، استدلال سیال، توانایی های ادراکی، روانی کلامی و حافظه کاری است. با این حال، اختلالات لزوماً با سن تقویمی مرتبط نیستند. این بیشتر نتیجه افزایش تقاضای نگهداری از طریق تجمع آسیب و ناتوانی سیستم ایمنی در نظارت بر مغز برای برآورده کردن این نیازها است. البته، پیری از طریق مکانیسم‌هایی که قبلاً توضیح داده شد، هم به تقاضا و هم به ناتوانی سیستم ایمنی کمک می‌کند.

میکروگلیاهای مسن یک فنوتیپ پیش التهابی ایجاد می کنند [298]. به دنبال آسیب سر یا عفونت، آنها مقدار زیادی سیتوکین های التهابی را برای مدت طولانی تری در مقایسه با یک مغز جوان سالم تولید می کنند[299]. این حالت التهابی منجر به مهار نوروژنز می شود [300، 301]. یک محیط پیش التهابی همچنین تعدیل کننده های حافظه بلندمدت مانند BDNF و پروتئین مرتبط با اسکلت سلولی وابسته به فعالیت را مهار می کند و باعث اختلال در عملکرد حافظه می شود [299]. سطوح BDNF در گردش با افزایش سن در انسان کاهش می‌یابد، و نشان داده شده است که سطوح مغز در مدل‌های جوندگان [302] کاهش می‌یابد، که ممکن است منعکس‌کننده کاهش مربوط به سن در تعداد و عملکرد سلول‌های T باشد.

پیری همچنین با افزایش جذب حافظه موثر CD8 به علاوه سلول های T به CP و مننژها (غشاهای پوشاننده مغز) مرتبط است [303]. نشان داده شد که این سلول ها عملکرد میکروگلیال را در طول هموستاز مختل می کنند، اما تولید سیتوکین های پیش التهابی را در هنگام آسیب افزایش می دهند. علاوه بر این، تعداد Treg در افراد مسن افزایش می یابد. با این حال، ظرفیت مهاجرت و عملکرد آنها به احتمال زیاد دچار اختلال می شود زیرا آنها قادر به کنترل تخریب عصبی نیستند. به عنوان مثال، Tregs بیماران مولتیپل اسکلروزیس دارای ظرفیت سرکوب کننده سیستم ایمنی کمتری هستند و قادر به زنده ماندن در ضایعات اسکلروتیک در مغز نیستند [304].

در مورد التهاب مزمن، در حالی که سلول‌های ایمنی ذاتی معمولاً تحملی را نشان می‌دهند که منجر به تولید سیتوکین کمتر می‌شود، میکروگلیاها یک فنوتیپ التهابی‌تر را نشان می‌دهند که زوال شناختی را تسریع می‌کند [305]. علاوه بر این، سطوح بالایی از TNFa در گردش در ارگانیسم‌های مسن مشاهده شد. همانطور که در بالا توضیح داده شد، ممکن است با ایجاد ایمنی آموزش دیده در میکروگلیا باعث آسیب شود. بنابراین، یک ایمنی ذاتی متعادل به اندازه ایمنی تطبیقی ​​برای حفظ سلامت مغز ضروری است.

مقابله با پیری سیستم ایمنی از همه جهات

تلاش برای کند کردن یا بازگرداندن پیری کمیاب است. با این حال، معیارهای نتیجه ارزیابی شده توسط اکثر مطالعات به این معنا محدود هستند که بینش مکانیکی ارائه نمی دهند یا بر فرآیندهای خاص تمرکز نمی کنند. با این حال، برخی از مداخلات هیجان انگیز، از جمله محدودیت کالری، متفورمین، و ورزش بدنی، با افزایش سن در سطوح مختلف از جمله ایمنی، متابولیسم، اپی ژنتیک، میکروبیوتا و سیستم عصبی تداخل دارند (شکل 2). فصل های بعدی بحث می کنند

شکل 2 مداخلات ضد پیری امیدوارکننده که جنبه‌های مختلف فرآیند پیری را هدف قرار می‌دهند. متفورمین پیری سلول های بنیادی را به تاخیر می اندازد، عملکرد میتوکندری را بهبود می بخشد، از کوتاه شدن تلومر جلوگیری می کند، تغییرات اپی ژنتیک مرتبط با سن را معکوس می کند و نشت روده و دیس بیوزیس را کاهش می دهد. ورزش بدنی، حتی اگر در اواخر زندگی شروع شود، تعداد و عملکرد سلول های ایمنی را بهبود می بخشد، متابولیسم میتوکندری را بازیابی می کند، از پیری سلولی جلوگیری می کند، با زوال شناختی مقابله می کند و خطر بیماری های عصبی را کاهش می دهد. رسوراترول، موجود در انگور و شراب قرمز، به عنوان یک آنتی اکسیدان عمل می کند، طول عمر را در ارگانیسم های مدل مختلف افزایش می دهد، التهاب سیستمیک را کاهش می دهد و پیری اپی ژنتیک را کند می کند. محدودیت کالری به میزان 20-40 درصد طول عمر را افزایش می‌دهد و مرگ و میر ناشی از همه علل را در پستانداران غیر انسانی کاهش می‌دهد، پیری اپی ژنتیک را به تأخیر می‌اندازد، میکروبیوتای روده را بازیابی می‌کند و زوال شناختی را کاهش می‌دهد. مکانیسم‌های سلولی مشترک این درمان‌ها شامل محدودیت محور mTOR/AKT و فعال‌سازی AMPK و SIRT1 به روش‌های مختلف برای مقابله با مشکل پیری و جزئیات مکانیسم‌های امیدوارکننده‌ترین درمان‌های ضد پیری است.

مداخلات متابولیک

در بیشتر دوران تکامل انسان، مواد مغذی کمیاب بودند و برای به دست آوردن آنها به فعالیت بدنی زیادی نیاز بود. بنابراین، انسان برای انطباق با آن شرایط تکامل یافته است. سبک زندگی کم تحرک فعلی ما با فراوانی بیش از حد مواد مغذی پیشنهاد شده است که باعث شیوع بالای بیماری های متابولیک مانند چاقی، دیابت و بیماری های قلبی عروقی شود [306]. علاوه بر این، سن یک عامل خطر برای این شرایط است، همانطور که قبلا ذکر شد، و ایمونوسانس با مشخصات بیماری متابولیک مشترک است. بنابراین، تمرکز بر مداخلات متابولیک یک رویکرد معقول برای مقابله همزمان با پیری و اختلالات متابولیک است. محدودیت کالری (CR) و ورزش، که ما را به شرایط آبا و اجدادی نزدیک‌تر می‌کند، رهبری این خط از تحقیقات را بر عهده دارد.

CR به کاهش 20-40 درصد کل کالری دریافتی اشاره دارد. از مخمرها گرفته تا غیرپریماتها، CR بارها نشان داده شده است که طول عمر را افزایش می دهد [307]. در میمون های رزوس، CR که از دوران جوانی شروع می شود، خطر مرگ و میر مربوط به علل مرتبط با سن را تا سه برابر و مرگ و میر ناشی از همه علل را تا 1 کاهش می دهد. {6}}برابر [308]. در مطالعه دیگری، CR بروز دیابت، سرطان و بیماری قلبی عروقی را کاهش داد و در عین حال شروع بیماری را به تاخیر انداخت [309]. یک مطالعه متضاد هیچ بهبودی در بقا گزارش نکرد، اگرچه بروز سرطان و دیابت کاهش یافت [310].

در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده روی 218 فرد غیرچاق، یک رژیم غذایی CR 2- ساله سطوح TNF در گردش را کاهش داد و نشانگرهای خطر متابولیک قلبی، مانند کلسترول و تری گلیسیرید را به‌طور چشمگیری کاهش داد، بدون هیچ گونه عوارض جانبی مرتبط با مداخله [311]. تا کنون، هیچ مطالعه انسانی که اثر قابل توجهی از CR بر طول عمر را گزارش کند، وجود ندارد. مطالعات بزرگ و گسترده با جمعیت های ژنتیکی متنوع مورد نیاز است تا وعده CR را در انسان مستحکم کند.

اثرات متابولیکی مختلف CR شامل کاهش سیگنال‌دهی mTOR و انسولین و فعال‌سازی SIRT1 است که همگی پیامدهای گسترده‌ای بر عملکرد سلول‌های ایمنی دارند [312]. نشان داده شده است که CR پیری سلول T را در میمون های رزوس به تاخیر می اندازد [313]. علاوه بر این، استخرهای CD4t و CD8 به علاوه سلول های ساده ساده گسترش یافتند، و خروجی تیموس و تکثیر سلول های T افزایش یافتند، اما تولید IFNy توسط سلول های CD8 پلاس پس از CR کاهش یافت. اگرچه به نظر می رسد کاهش تعداد کالری دریافتی تغییرات متابولیک ناشی از افزایش سن را معکوس می کند و سلامت و طول عمر را بهبود می بخشد، اما توجه به این نکته مهم است که چند مطالعه روی جوندگان، اختلال در پاسخ انطباقی و افزایش مرگ و میر در برابر ویروس های آنفولانزای A و نیل غربی را در حیوانات مسن گزارش کرده اند. پس از CR [314,315]. با این حال، یک مطالعه اخیر بر روی موش اثرات محافظتی CR را در برابر عفونت M.tuberculosis نشان داد. این اثر مربوط به تغییر متابولیک بود که با مهار mTOR مشخص می شد، اما گلیکولیز را افزایش داد و FAO را کاهش داد، همراه با

افزایش اتوفاژی [316]. مهارکننده mTOR راپامایسین به طور هم افزایی با CR عمل کرد و اتوفاژی را بیشتر افزایش داد، که منجر به مهار موثر M. tuberculosis شد.

مشابه CR، ورزش نویدبخش تداخل با ایمنی است. زنان مسن‌تر که به طور منظم ورزش می‌کردند، عملکرد سلول‌های NK و T بهتری در مقایسه با زنان کم‌تحرک هم سن داشتند [317]. تعداد سلول‌های T ساده‌لوح و برون ده تیموس در افراد مسن از نظر فیزیکی فعال، مشابه افراد جوان، در مقایسه با افراد کم‌تحرک بیشتر بود [318]. آنها همچنین دارای IL در گردش کمتر و IL-7 بالاتری بودند که برای رشد سلول T ضروری است. با این حال، تعداد سلول های CD8 به علاوه T کهنسال بین گروه ها تفاوتی نداشت. پس از یک برنامه تمرینی 8-هفته‌ای، سلول‌های ایمنی افراد مسن اتوفاژی افزایش یافته و التهاب NLRP3 را کاهش دادند [319]. ورزش همچنین میتوفاژی و بیوژنز میتوکندری را در سلول‌های ماهیچه‌ای اسکلتی و سلول‌های ایمنی به طور یکسان بهبود بخشید و وضعیت متابولیک سلولی را که در اثر پیری مختل شده بود، بازیابی کرد[320].

جدا از مداخلات در سبک زندگی، تنظیم کننده های متابولیک شیمیایی نیز برای پتانسیل ضد پیری آنها مورد بررسی قرار می گیرند. متفورمین که برای بیش از 60 سال به طور ایمن در انسان به دلیل اثر کاهش گلوکز آن استفاده می شود، علائم بارز مرتبط با سن را از طریق مکانیسم های فراوانی کاهش می دهد. اینها شامل فعال شدن AMPK، مهار mTORCl، بهبود بیوژنز میتوکندری، کاهش سیگنال دهی انسولین/IGF1 و فعال سازی SIRT1 [321] است. علاوه بر این، مت فرمین پیری سلول های بنیادی را به تاخیر می اندازد و کوتاه شدن تلومر را کاهش می دهد. به طور کلی، به نظر می رسد که بر روی تمام علائم بارز پیری عمل می کند. یک کارآزمایی بالینی بزرگ روی بیش از 3000 فرد در سن 65-79 در حال حاضر برای ارزیابی پتانسیل ضد پیری متفورمین در حال برنامه ریزی است (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus، یکی دیگر از مهارکننده های mTOR، ایمنی را کاهش داد و پاسخ آنتی بادی به واکسیناسیون آنفولانزا را در سالمندان بهبود بخشید [322]. حتی اگر اکثر زیرمجموعه‌های سلول‌های ایمنی در این مطالعه تغییر نکردند، سلول‌های T مثبت برای پروتئین مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD{2}})، که نشانگر خستگی است، به طور قابل توجهی کاهش یافت. یک مطالعه بعدی با 264 فرد مسن، بیان ضد ویروسی، بهبود پاسخ به واکسیناسیون آنفولانزا و در مجموع عفونت‌های کمتر را گزارش کرد [323]. فعال سازی SIRT1 روش دیگری برای مقابله با ایمونوسانس است. برای بهبود تکثیر و عملکرد سلول های B شناخته شده است و بنابراین می تواند به بهبود پاسخ های آنتی بادی که با افزایش سن کاهش می یابد کمک کند [324]. SIRT1 می تواند مسیرهای متابولیک را از طریق داستیلاسیون پروتئین و هیستون تعدیل کند [325]. اهداف SIRTl عبارتند از NF-KB، فاکتور القاکننده هیپوکسی 1-آلفا (HIFla)، و فاکتورهای رونویسی FOXO. علاوه بر این، فعال سازی SIRT1 پاسخ ایمنی آموزش دیده ناشی از BCG را تقویت می کند [326]. علیرغم مطالعات موش با فعال‌کننده‌های SIRT که فنوتیپ‌های مرتبط با افزایش سن و افزایش طول عمر را نشان می‌دهند [327، 328]، هیچ مدرکی وجود ندارد که نشان دهد SIRTl با طول عمر در انسان مرتبط است [329].

رسوراترول، یک ترکیب پلی فنول موجود در شراب قرمز، یک فعال کننده قوی SIRT1 [330] است. همچنین نشان داده شده است که AMPK را فعال می کند، بنابراین سیگنال mTOR را سرکوب می کند[331]. جدا از مطالعات آزمایشگاهی و مدل‌های بیماری التهابی که فعالیت آنتی‌اکسیدانی و ضد التهابی رسوراترول را نشان می‌دهند [332]، چندین مطالعه روی موش‌ها ظرفیت ضدویروسی آن را نشان می‌دهند [333334]. از نظر طول عمر، مطالعات نتوانسته‌اند افزایش طول عمر قابل توجهی را توسط رزوراترول گزارش کنند. موش سالم [327,335]. با این حال، در موش هایی که با رژیم غذایی پرکالری تغذیه شده بودند، رسوراترول مشخصات رونویسی را به سمت موش های تغذیه شده استاندارد تغییر داد [336]. همچنین حساسیت به انسولین را بهبود بخشید و بقا را افزایش داد. نتایج مشابهی در میمون‌های رزوس در رژیم غذایی پرچرب و قند بالا مشاهده شد [337]. مکمل 30 روزه مردان چاق با رسوراترول باعث تغییرات متابولیکی از طریق محور AMPK-SIRT1 و کاهش التهاب سیستمیک، سطح گلوکز و تری گلیسیرید شد[338]. با این حال، یک مطالعه مشابه هیچ اثر مفیدی از رسوراترول را گزارش نکرد [339].

به طور کلی، رویکردهای درمانی بسیار امیدوارکننده ای وجود دارد که مسیرهای متابولیکی را که زمینه ایمن سازی و بیماری های متابولیک مرتبط با سن را هدف قرار می دهند، وجود دارد. با این حال، آزمایش‌های کنترل تصادفی‌شده در مقیاس بزرگ در انسان مورد نیاز است تا ببینیم آیا این مشاهدات هیجان‌انگیز در نخستی‌های غیر انسانی و موجودات مدل کوچک‌تر برای استفاده انسانی قابل ترجمه هستند یا خیر.

استراتژی های تعدیل اپی ژنتیک

مداخلات اپی ژنتیک برای چندین بیماری مرتبط با سن، به عنوان مثال، سرطان، دیابت و بیماری آلزایمر به کار گرفته شده است. با این حال، تنها چند مطالعه به طور خاص تغییرات وابسته به سن در ساختار اپی ژنتیک را هدف قرار می‌دهند [340]. در عوض، مداخلات متابولیکی به کار گرفته شده برای متوقف کردن ایمونوژن نیز با تغییر چشم انداز اپی ژنتیک مرتبط با سن کار می کند. رسوراترول، CR و متفورمین سه گزینه درمانی امیدوارکننده برای پیکربندی مجدد متیلاسیون DNA و تغییرات هیستون مرتبط با سن در سالمندان هستند.

یک مطالعه جالب نشان داد که بازسازی تیموس منجر به سن اپی ژنتیکی 2.{1}}سالی جوان‌تر می‌شود [341]. شرکت کنندگان بین 51 تا 65 سال یک 1-سال درمان با هورمون رشد انسانی نوترکیب، دهیدرواپی آندروسترون (DHEA) که یک پیش ساز هورمون استروئیدی است و متفورمین دریافت کردند. این درمان منجر به ترمیم توده عملکردی تیموس، تغییرات در زیر مجموعه‌های سلول‌های ایمنی و تولید سیتوکین و همچنین تغییر مشخصات اپی ژنتیکی شد که با سن کمتر مرتبط بود.

میمون‌های رزوس که در معرض 40 درصد محدودیت کالری قرار داشتند، تغییرات متیلاسیون موجود در میمون‌های مسن‌تر را دیر نشان دادند [342]. اگرچه این مطالعه شواهد مستقیمی از طول عمر بیشتر مرتبط با رانش متیلاسیون تاخیری ارائه نمی دهد، اما نشان می دهد که CR می تواند برای کند کردن روند پیری استفاده شود. در همین راستا، بهبود طول عمر موش‌ها با رسوراترول یا CR منجر به پیری اپی ژنتیکی کندتر شد [343]. همچنین نشان داده شده است که CR مادام العمر از تغییرات متیلاسیون DNA مرتبط با افزایش سن در مغز جلوگیری می کند و محافظت عصبی را فراهم می کند [344].

چند مطالعه توضیح می دهند که چگونه CR می تواند بر اپی ژنتیک تأثیر بگذارد. این مکانیسم ها شامل کاهش استیلاسیون هیستون به واسطه افزایش بیان SIRTI، فعالیت بالاتر DNA متیل ترانسفراز (DNMT) و هیپرمتیلاسیون ژن های تنظیمی خاص، مانند Ras [340] است. به طور مشابه، متفورمین از طریق فعال کردن SIRT1 و مهار HDAC روی علائم اپی ژنتیکی اثر می‌گذارد[345]. با توجه به دانش ما، هیچ تحقیقی برای بررسی اثرات CR بر تغییرات اپی ژنتیک مرتبط با افزایش سن، احتمالاً به دلیل محدودیت‌های اجرای چنین مداخلات طولانی‌مدتی بر روی انسان، وجود ندارد.

درمان‌های بالقوه برای هدف قرار دادن میکروبیوتا

از آنجایی که میکروبیوتای روده متابولیسم میزبان را تنظیم می‌کند، مداخلات ضد پیری که متابولیسم را هدف قرار می‌دهند، ناگزیر بر میکروبیوتای روده تأثیر می‌گذارند. به عنوان مثال، متفورمین علاوه بر اثر بر مسیرهای متابولیک، میکروبیوتای روده را تعدیل می کند. مطالعه‌ای که اثرات متفورمین را در موش‌های چاق و مسن بررسی می‌کرد، کاهش IL-1 و IL-6 در چربی اپیدیدیم را نشان داد که با تغییرات در میکروب‌های روده مرتبط بود [346]. علاوه بر این، بیماران دیابتی نوع 2 که متفورمین مصرف می‌کنند، فراوانی Akkermansia در روده خود داشتند [347]، که با انتقال باکتری کمتر و خطر دیس‌بیوز مرتبط بود [348]. در راستای این موارد، متفورمین باعث کاهش نشت روده و روده مرتبط با افزایش سن شد. التهاب در موش [349].

یکی دیگر از استراتژی های درمانی برای متوقف کردن ایمونوژن با هدف قرار دادن میکروبیوتا، استفاده از پرو و ​​پری بیوتیک ها است. پروبیوتیک ها مکمل های حاوی میکروارگانیسم های زنده هستند، در حالی که پری بیوتیک ها بسترهایی هستند که میکروارگانیسم ها می توانند برای زندگی از آنها استفاده کنند [350]. اگرچه شواهد متناقضی وجود دارد، مطالعات نشان می‌دهد که استفاده منظم از پروبیوتیک‌ها می‌تواند تنوع و فراوانی میکروب‌های روده را تعدیل کند و بروز دیسبیوز را کاهش دهد [351,352]. پروبیوتیک ها با بهبود پاسخ های ایمنی مشهود از افزایش تعداد سلول های B و T، افزایش فعالیت سلول های NK [353] و تولید بالاتر IgA در برابر ویروس آنفولانزا در افراد مسن تر مرتبط هستند [354]. علاوه بر این، مکمل‌سازی با پروبیوتیک‌ها به کاهش رشد باکتری فرصت‌طلب کلستریدیوم دیف‌فایل در میان سالمندان کمک کرد[355]. برخلاف این یافته‌ها، یک متاآنالیز 10 مطالعه تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، هیچ اثر مفیدی از پروبیوتیک‌ها بر کاهش تولید سیتوکین‌های التهابی نشان نداد [356].

ترکیب پروبیوتیک ها با پری بیوتیک ها، یعنی سین بیوتیک ها نیز اثرات مفیدی مانند مکمل پروبیوتیک ها دارد. دو ماه درمان در افراد مسن با فرمول سین ​​بیوتیک به طور قابل توجهی باعث بهبود پارامترهای سندرم متابولیک در گردش خون و کاهش پروتئین های التهابی مانند TNF و پروتئین واکنشی C شد [357]. یک مطالعه دوسوکور 4-هفته‌ای درمان همزیستی افزایش بیفیدوباکتری‌ها، اکتینوباکتری‌ها، فیرمیکوت‌ها و متابولیت بوتیرات را در گروه درمان در مقایسه با دارونما گزارش کرد، در حالی که پروتئوباکتری‌ها و سایتوکاین‌های پیش التهابی کمتر بودند [358].

محدودیت کالری می تواند راهبرد درمانی دیگری برای بهبود عملکردهای شناختی، پارامترهای متابولیک و میکروبیوتای روده در سالمندان باشد. CR کاهش شناختی را در مدل موش مبتلا به بیماری آلزایمر، که با افزایش باکتری‌ها در روده همراه بود، کاهش داد. موش های مسن دریافت کننده 30 درصد کالری کمتر به مدت 2 ماه، تغییرات قابل توجهی در میکروبیوتای خود به سمت ترکیب متعادل تر مشابه موش های جوان نشان دادند [359]. CR مادام‌العمر تغییرات گسترده‌تری را در میکروبیوتا ایجاد کرد، غلظت پپتیدهای التهابی را کاهش داد و طول عمر موش‌ها را افزایش داد [360]. با این حال، یک مطالعه اخیر نشان داد که CR شدید، بیش از 50 درصد، تنوع میکروبیوتا را مختل می کند و منجر به رشد باکتری های بیماری زا C. difficile می شود [361]. بنابراین، تعیین دقیق میزان و مدت CR بسیار مهم است.

مداخلات برای پیری مغز

ورزش یک راه عالی برای ارتقای سلامت مغز است. ورزش با اختلالات شناختی مقابله می کند، خطر زوال عقل را کاهش می دهد، حافظه فضایی را بهبود می بخشد، و انعطاف پذیری عصبی را افزایش می دهد [362]. فعالیت بدنی می تواند اثرات آلل های خطر برای اختلال حافظه را کاهش دهد [363] و از ابتلا به بیماری آلزایمر محافظت کند [364,365]. یک مرور سیستماتیک از 16 مطالعه با مجموع 163797 شرکت‌کننده گزارش داد که ورزش منظم به ترتیب منجر به 28 درصد و 45 درصد کاهش خطر ابتلا به زوال عقل و آلزایمر شد [366]. قابل توجه، کاهش خطر مرتبط با ورزش در اکثر مطالعات فردی صرف نظر از فراوانی و شدت ورزش مشاهده شد.

مطالعات اثرات آنتی اکسیدانی و ضد التهابی ورزش را به عنوان مکانیسم های بالقوه پشت محافظت عصبی نشان می دهد [367,368]. پیامدهای ضد التهابی ورزش شامل کاهش IL در گردش، اما افزایش IL{5}} و IL-1RA، تعداد کمتر Treg، تعداد بیشتر مونوسیت های التهابی در گردش خون، و مهار عملکرد مونوسیت ها می باشد. 369]. علاوه بر اینها، ورزش بدنی با کاهش سلول‌های T پیر، افزایش سمیت سلولی سلول‌های NK و فاگوسیتوز نوتروفیل و تلومرهای طولانی‌تر در لکوسیت‌ها همراه است [370]. علاوه بر این، ورزش قلبی عروقی متوسط، محافظت از سرمی را پس از واکسیناسیون آنفولانزا در سالمندان بهبود بخشید [371]. کاهش سرعت ایمنی می‌تواند پیری مغز و زوال شناختی را از طریق بهبود نظارت ایمنی و ترمیم CNS محدود کند.

علاوه بر این، حتی یک جلسه تمرین سطح BDNF را افزایش می دهد که با ورزش منظم بیشتر می شود [372]. جالب توجه است که افزایش مربوط به ورزش در BDNF در مردان نسبت به زنان بارزتر است. همچنین نشان داده شده است که اجسام کتونی بیان BDNF را القا می کنند [373,374]، که احتمالاً به اثر محافظت عصبی رژیم های کتوژنیک در بیماری های عصبی کمک می کند [375].

CR مداخله دیگری است که برای جلوگیری از آسیب عصبی نشان داده شده است. این منجر به افزایش بیان BDNF و افزایش نوروژنز می شود [376]، باعث تغییر انرژی از گلیکولیز به استفاده از اجسام کتون می شود، از یکپارچگی ماده سفید محافظت می کند و حافظه بلند مدت را در موش ها بهبود می بخشد [377]. در موش‌ها، یک رژیم CR متناوب، مقاومت عصبی را در برابر آسیب ناشی از مواد شیمیایی تقویت می‌کند [378]. یکی از مکانیسم‌های محافظت عصبی ناشی از CR احتمالاً به دلیل سرکوب استرس اکسیداتیو در مغز است [379,380]. با این حال، CR شدید با کاهش 50 درصدی کالری دریافتی باعث رفتار افسردگی در موش‌ها می‌شود [381]. در مدل‌های موشی بیماری آلزایمر، CR می‌تواند رسوب پلاک آمیلوئید را محدود کند [382,383]، احتمالاً از طریق مکانیسمی که شامل فعال‌سازی SIRT1 است. [384].

علیرغم تمام نتایج مثبت در جوندگان، اثرات محافظت کننده عصبی CR در پستانداران غیر انسانی خیلی واضح نیست، در حالی که مطالعات بزرگ انسانی وجود ندارد [385]. با این وجود، یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده کوچک با انسان‌ها منجر به بهبود قابل توجهی در عملکرد شناختی نشد [386]. مطالعه بالینی دیگری بر روی افراد مسن نشان داد که نمرات حافظه پس از 3 ماه CR بهبود یافته است [387]. بهبود حافظه، همراه با اتصال عملکردی بالاتر در هیپوکامپ، در زنان چاق که تحت رژیم غذایی CR 3- ماهه قرار گرفتند [388] گزارش شد. مطالعات انسانی گسترده تر با CR برای درک میزان اثرات محافظت کننده عصبی ضروری است.

جالب توجه است که اخیراً نشان داده شده است که واکسیناسیون BCG خطر ابتلا به بیماری های آلزایمر و پارکینسون را در بیماران مبتلا به سرطان مثانه تحت درمان با ایمونوتراپی BCG در مقایسه با بیمارانی که تحت درمان قرار نگرفته اند، کاهش می دهد [389، 390]. در درمان سرطان مثانه، BCG به جای روش معمول تجویز داخل جلدی، مستقیماً در مثانه اعمال می شود. پروژه‌های تحقیقاتی هیجان‌انگیز آینده، ارزیابی اثرات BCG داخل جلدی بر بیماری‌های عصبی و بررسی مکانیسم‌های زیربنایی برای یافتن اینکه آیا ایمنی آموزش دیده نقشی در اثرات محافظتی عصبی دارد یا خیر. در حال حاضر، یک کارآزمایی بالینی با استفاده از تزریق داخل پوستی BCG در بیماران مبتلا به آلزایمر دیررس (NCT04449926) در حال انجام است.

نتایجی که اظهار شده

پیری بیولوژیکی فرآیند پیچیده ای است که تمام سیستم های بدن را درگیر می کند. سیستم ایمنی در مرکز آن قرار دارد و با سایرین در تعامل است. سیستم ایمنی پیری عاملی برای حساسیت بالای سالمندان به عفونت ها و بیماری های متابولیک و نورودژنراتیو مرتبط با سن است. بنابراین، بهبود پاسخ‌های ایمونولوژیک ذاتی و تطبیقی ​​برای کاهش عوارض و مرگ و میر ناشی از عفونت و افزایش پاسخ‌دهی به واکسن در افراد مسن بسیار مهم است. در اینجا، ما همچنین تعداد زیادی از تحقیقات را ارائه کردیم که به نقش های جدید حافظه ایمنی در تنظیم متابولیک و حفظ یک سیستم عصبی مرکزی سالم اشاره می کند. نزدیک شدن به پیری از همه جهات، با ایمنی به عنوان گره مرکزی، و طراحی مداخلات ضد پیری با هدف قرار دادن مکانیسم های رایجی که همه جا تحت تاثیر پیری قرار می گیرند، راهی معقول برای تحقیقات بیشتر است. مداخلات رفتاری مانند محدودیت کالری و ورزش بدنی و همچنین عوامل دارویی مانند متفورمین و رسوراترول می‌توانند بسیاری از جنبه‌های پیری را تنظیم کنند و نتایج امیدوارکننده‌ای را در مدل‌های حیوانی و انسان به همراه داشته باشند. یک استراتژی جامع برای انسان هایی که تلاش می کنند تا زندگی طولانی با روده های سالم، مغزهای کارآمد و عاری از عفونت های شدید داشته باشند، ضروری است.

اعلامیه ها

تضاد منافع نویسندگان هیچ منفعت رقیب را اعلام نمی کنند.

دسترسی آزاد این مقاله دارای مجوز Creative Commons Attribution 4 است.0 مجوز بین‌المللی، که اجازه استفاده، اشتراک‌گذاری، اقتباس، توزیع، و تکثیر را در هر رسانه یا قالبی می‌دهد تا زمانی که اعتبار مناسب را به نویسنده اصلی بدهید. (s)و منبع، پیوندی به مجوز Creative Commons ارائه دهید و نشان دهید که آیا تغییراتی ایجاد شده است یا خیر. تصاویر یا سایر مطالب شخص ثالث در این مقاله در مجوز Creative Commons مقاله گنجانده شده است، مگر اینکه در خط اعتباری مطالب به شکل دیگری مشخص شده باشد. اگر مطالب در مجوز Creative Commons مقاله گنجانده نشده است و استفاده مورد نظر شما توسط مقررات قانونی مجاز نیست یا از استفاده مجاز فراتر می رود، باید مستقیماً از دارنده حق نسخه برداری مجوز دریافت کنید. برای مشاهده یک کپی از این مجوز، به http://creativecommons.org/licenses/by/4 مراجعه کنید.{4}}/.

این مقاله از بررسی های بالینی در آلرژی و ایمونولوژی https://doi.org/10.1007/s{2}}x استخراج شده است