ایمنی زایی یک واکسن کمکی SARS-CoV-2 Trimeric S-protein subunit (SCB{3}}) در SARS-CoV-2-افراد ساده و در معرض در فاز 2/3، دوسوکور، مطالعه تصادفی

خلاصه

سابقه و هدف: ما ایمنی‌زایی SCB-2019، یک کاندید واکسن زیرواحد حاوی فرم تریمریک پیش‌فیوژن از SARS-CoV-2-protein spike (S) همراه با CpG-1018/alum را ارزیابی کردیم. روش‌ها: فاز 2/3، کارآزمایی دوسوکور، تصادفی‌سازی‌شده SPECTRA در پنج کشور با شرکت‌کنندگان 18 ساله، سارس-کوووی{10}ساده‌ای یا قبلاً در معرض قرار گرفته بودند، انجام شد. شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی برای دریافت دو دوز SCB{11}} یا دارونما به‌فاصله 21 روز به صورت عضلانی تقسیم شدند. در بخش فاز 2 مطالعه، در روزهای 1، 22 و 36، آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده با روش‌های خنثی‌سازی ویروس کاذب و نوع وحشی به نمونه اولیه و انواع SARS-CoV و ACE اندازه‌گیری شدند. آنتی‌بادی‌های متصل شونده به گیرنده و آنتی‌بادی‌های اتصال گیرنده SCB{22}} با روش الایزا اندازه‌گیری شدند. ایمنی سلولی با رنگ آمیزی سیتوکین داخل سلولی از طریق فلوسیتومتری اندازه گیری شد. نتایج: 1601 نفر بین 24 مارس تا 13 سپتامبر 2021 ثبت نام کردند و حداقل یک دوز واکسن دریافت کردند. تجزیه و تحلیل ایمنی زایی در یک زیرمجموعه فاز 2 شامل 691 شرکت‌کننده، شامل 428 SARS-CoV{32} ساده (381 واکسن و 47 گیرنده دارونما) و 263 SARS-CoV{37}}در معرض (235 واکسن و 28 گیرنده دارونما) انجام شد. ). در شرکت‌کنندگان ساده‌ای{41}}SARS-CoV، GMT‌های آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده علیه ویروس نمونه اولیه، ۲ هفته پس از دوز دوم (روز ۳۶) در مقایسه با شروع (۲۲۴ در مقابل ۱۲.۷ IU/mL) افزایش یافت. نرخ تبدیل سرمی 82.5 درصد بود. در شرکت‌کنندگانی که{51}درمعرض SARS-CoV قرار گرفته‌اند، یک دوز SCB{52}} GMT آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده را تا ۴۸ برابر (۱۲۷۶٫۱ IU/mL در روز ۲۲) نسبت به پایه افزایش داد. نرخ تبدیل سرمی 92.4 درصد بود. افزایش دوز نهایی پس از دوم بود. SCB-2019 همچنین قابلیت خنثی سازی متقابل را در برابر 9 نوع، از جمله Omicron، در شرکت کنندگان در معرض SARS-CoV در روز 36 نشان داد. ایمنی واسطه به پروتئین S در هر دو شرکت کننده ساده و در معرض. واکسن به خوبی تحمل شد و هیچ نگرانی ایمنی از این مطالعه مطرح نشد. نتیجه‌گیری: یک دوز SCB{70}} در افراد در معرض SARS-CoV، ایمن‌زا بود، در حالی که دو دوز برای القای پاسخ ایمنی در افراد ساده‌لوح SARS-CoV مورد نیاز بود. SCB{75}} یک پاسخ خنثی کننده متقاطع را در برابر انواع اورژانس SARS-CoV-2 در سطوح آنتی بادی مرتبط با حفاظت بالینی برانگیخت و بر پتانسیل آن به عنوان یک تقویت کننده تأکید کرد.

مزایای مکمل سیستانچ-چگونه سیستم ایمنی بدن را تقویت کنیم

1. معرفی

ارزیابی اثربخشی و ایمنی‌زایی واکسن‌های کووید-19 در ابتدا بر روی جمعیت ساده و بی‌سابقه سندرم حاد تنفسی کرونا 2 (SARS-CoV-2) متمرکز بود. با این حال، در طول همه گیری، شیوع کلی سرمی به دلیل عفونت بدون علامت SARS-CoV{5}} و بیماری کووید-19 و همچنین واکسیناسیون [1] به سرعت افزایش یافت. بنابراین، ارزیابی ایمنی‌زایی و اثربخشی واکسن‌های کووید{8}} در افراد مبتلا به SARS-CoV{10}}بی‌تفاوت و SARS-CoV{12}}برای درک میزان پاسخ ایمنی و تفاوت‌های موجود در آن ضروری است. خنثی سازی متقابل انواع جدید SARS-CoV{15}}. Clover Biopharmaceuticals با استفاده از فناوری نوآورانه Trimer-TagTM خود، نامزد واکسن زیرواحد، SCB{16}} را توسعه داده است. SCB{19}} حاوی گلیکوپروتئین اسپایک (S) SARS-CoV (سویه Wuhan-Hu{{-1)، در یک ترکیب تریمری پرفیوژن بومی مانند، همراه با آگونیست گیرنده Toll مانند است. CpG{26}} و آلوم [3]. اثربخشی، ایمنی‌زایی و ایمنی واکسن SCB{28}} در کارآزمایی بالینی فاز 2/3 جهانی (SPECTRA) با بیش از 30،{32}} شرکت‌کننده مطالعه از پنج کشور مورد ارزیابی قرار گرفت. در افراد مبتلا به SARS-CoV{34}}بی‌سابقه، واکسن 100 درصد در برابر کووید{36}} و بستری‌های مرتبط با کووید{37}در بیمارستان، کارآیی 67 درصد در برابر کووید{39}} با هر شدتی برای همه سویه ها و 79 درصد اثربخشی در برابر واریانت غالب دلتا [4]. از آنجایی که تقریباً نیمی از شرکت‌کنندگان در مطالعه سابقه مواجهه قبلی با SARS-CoV{43}} داشتند، این مطالعه همچنین اثربخشی، ایمنی‌زایی و ایمنی SCB-2019 را در این جمعیت ارزیابی کرده است [5]. علاوه بر محافظت 83.2 درصدی ارائه شده توسط قرار گرفتن قبلی در معرض SARS-CoV{49}}، یک دوز واحد SCB{50}} در برابر کووید{53}} با هر شدتی اثربخشی 49.9 درصد داشت، در حالی که دو واکسن دوزها اثر اضافی 64.2٪ داشتند [5]. اثر تجمعی واکسیناسیون شرکت‌کنندگان با شواهدی از مواجهه قبلی با SARS-CoV{58}} 89.7 درصد پس از یک نوبت و 93.8 درصد پس از دو دوز بود [5]. این واکسن به طور کلی در افراد ساده-2- و قبلاً در معرض SARS-CoV به خوبی تحمل می‌شد. نرخ عوارض جانبی درخواست شده در گروه واکسن و دارونما مشابه بود، به جز نرخ بالاتر درد کوتاه مدت و خفیف تا متوسط ​​در محل تزریق که در گروه واکسن گزارش شده بود. عوارض جانبی شدید یا جدی کمی گزارش شد و هیچ نگرانی ایمنی مطرح نشد [4،5]. در اینجا، ما نتایج ایمنی زایی واکسن SCB-2019 را در افراد ساده و در معرض SARS-CoV-2-از کارآزمایی SPECTRA، از جمله سطوح آنتی بادی های خنثی کننده متقاطع علیه SARS-CoV متعدد توصیف می کنیم. }} انواعی که در طول دوره مطالعه و پس از آن به گردش درآمدند، و همچنین پاسخ ایمنی سلولی ناشی از واکسن.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

2. مواد و روش ها

2.1. طراحی مطالعه

Clover's SPECTRA یک کارآزمایی فاز 2/3 تصادفی و کنترل شده با دارونما است که بر روی شرکت کنندگان 12 ساله در پنج کشور (بلژیک، برزیل، کلمبیا، فیلیپین و آفریقای جنوبی) انجام شد [4]. در اینجا، ما تجزیه و تحلیل داده های ایمنی زایی را که بین 24 مارس 2021 و 13 سپتامبر 2021 (نقطه قفل داده ها) در شرکت کنندگان 18 ساله ثبت نام شده در بخش فاز 2 SPECTRA در بلژیک، کلمبیا و فیلیپین به دست آمده است، ارائه می کنیم. محاکمه دوسوکور بود. شرکت کنندگان در مطالعه، کارکنان مرکز مطالعه درگیر در انجام مطالعه و نظارت، و کارکنان آزمایشگاهی که آزمایش ایمنی زایی را انجام می دادند، کور شدند. افرادی که واجد شرایط شرکت در این مطالعه بودند، افراد سالم یا دارای یک وضعیت پزشکی ثابت از قبل موجود بودند، 12 سال سن داشتند و مایل به رعایت الزامات و روش های مطالعه بودند. معیارهای ورود و خروج کامل قبلاً شرح داده شده است [4]. معیار اصلی خروج از مطالعه حاملگی بود. شیر دادن؛ سابقه واکنش شدید جانبی یا آنافیلاکسی به هر یک از اجزای واکسن؛ هر بیماری مزمن یا درمانی که احتمالاً بر پاسخ های ایمنی تأثیر می گذارد. و دریافت قبلی واکسن کرونا. افرادی که سابقه عفونت SARS-CoV{16}} داشتند مجاز به ثبت نام بودند (به استثنای کووید{18}} تأیید شده با RTPCR در غربالگری یا ظرف 14 روز قبل از ثبت نام). کارایی اولیه و ثانویه و نتایج ایمنی مطالعه SPECTRA قبلاً شرح داده شده است [4،5]. ایمنی‌زایی SCB{22}} قرار بود در زیرمجموعه‌ای از شرکت‌کنندگان فاز 2 ارزیابی شود. اهداف ایمنی زایی اکتشافی، ارزیابی ایمنی با واسطه سلولی (CMI) ایجاد شده توسط SCB-2019 در زیرمجموعه ای از شرکت کنندگان بزرگسال و کشف خنثی سازی متقاطع گونه های جدید نگران کننده SARS-CoV{28}} بود. (VOCs) توسط آنتی‌بادی‌های استخراج‌شده از دو دوز واکسیناسیون SCB{29}}. این مطالعه بر اساس اعلامیه هلسینکی، دستورالعمل‌های عملکرد بالینی خوب و مقررات محلی انجام شد. این پروتکل توسط همه هیئت‌های بازبینی سازمانی سایت و مقامات ملی قابل اجرا تأیید شد. همه شرکت کنندگان قبل از ثبت نام رضایت آگاهانه کتبی ارائه کردند.

2.2. واکسن

واکسن SCB{{0}} به صورت 720 Lg SCB-2019 (Clover Biopharmaceuticals) در 1 میلی لیتر (20 دوز) محلول تزریقی عرضه شد. ادجوانت CpG-1018 (Dynavax Technologies) در یک ویال 2- میلی‌لیتری حاوی 12 میلی‌گرم در میلی‌لیتر الیگودئوکسی نوکلئوتید 22-مر فسفوتیوات در سالین بافر تریس (24 میلی‌گرم در هر ویال) ارائه شد و زاج به عنوان یک ویال حاوی 10 میلی گرم در میلی لیتر هیدروکسید آلومینیوم (Alhydrogel، Croda Health Care) ارائه شد. همه اجزای واکسن، به جز هیدروکسید آلومینیوم، در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد ذخیره و مخلوط شدند به طوری که هر دوز واکسن حاوی 30 لیتر SCB{15}}، 1.5 میلی گرم CpG-1018 و 0.75 میلی گرم زاج بود. سپس واکسن یا دارونما (0.9 درصد کلرید سدیم) با تزریق عضلانی (0.5 میلی لیتر در هر دوز) در ناحیه دلتوئید بازوی غیر غالب تجویز شد. سرنگ‌های واکسن برای جلوگیری از کور شدن، مات شدند و تجویز واکسن توسط یک تیم دوز کور نشده که در هیچ ارزیابی مطالعه‌ای شرکت نداشتند، انجام شد. همه بزرگسالان باید دو دوز از واکسن یا دارونما را با فاصله 21 روز (در روزهای 1 و 22) بر اساس تصادفی‌سازی طبقه‌بندی شده بر اساس مکان، گروه سنی (18 تا < 65 سال در مقابل 65 سال)، غیبت / حضور دریافت کنند. بیماری‌های همراه مرتبط با خطر بالای COVID{31}، و سابقه شناخته شده COVID-19.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.3. ارزیابی پاسخ های ایمنی هومورال

مواجهه قبلی با ویروس SARS-CoV{1}} در همه شرکت‌کنندگان در ابتدا (روز 1) با استفاده از کیت Roche Elecsys anti-SARS CoV{4}} S برای اندازه‌گیری ایمونوگلوبولین‌های ضد S (Ig) ارزیابی شد. همه شرکت‌کنندگان همچنین برای آنتی‌بادی‌ها علیه پروتئین نوکلئوکپسید (N)- با استفاده از کیت Roche Elecsys anti-SARS-CoV{9}} (آزمون anti-N)، یک جزء که در واکسن SCB موجود نیست، آزمایش شدند. افرادی که در ابتدا با تست anti-S ELISA یا تست anti-N نتیجه مثبت داشتند و افراد دارای سابقه مستند SARS-CoV{15}} در معرض SARS-CoV{17}} قرار گرفتند. پاسخ‌های ایمنی هومورال ناشی از SCB{18}} در افراد ساده و در معرض SARS-CoV{20}}با دارونما با استفاده از چهار روش مختلف مقایسه شد: SCB{21}}الایزای اتصال آنتی‌بادی SCB برای تجزیه و تحلیل SCB{22} }آنتی بادی های خاص؛ دو سنجش خنثی سازی ویروس (ویروس نوع وحشی و شبه ویروس با استفاده از سطح ایمنی زیستی 2-سطح ستون فقرات VSV نوترکیب بیان کننده پروتئین S از SARS-CoV- 2 و پروتئین فلورسنت سبز) برای ارزیابی آنتی بادی های خنثی کننده نمونه اولیه SARS- CoV-2 (Wuhan-Hu-1)، و همچنین SARS CoV{31}} آلفا (B.1.1.7)، بتا (B1.351)، گاما (P.1) انواع دلتا (B.1.617)، Mu (B.1.621)، و Omicron BA.1، BA.2، BA.4، و BA.5 (B.1.1.529). و ACE{49}}الایزای رقابتی برای تجزیه و تحلیل آنتی بادی های IgG متصل شونده به گیرنده ACE2 سرم. جزئیات در مورد سنجش در مواد تکمیلی ارائه شده است. تیترهای میانگین هندسی (GMTs) برای سنجش های خنثی سازی ویروس با نمونه اولیه SARS-CoV{53}} و SCB{54}}الایزا آنتی بادی اتصال بر حسب IU/mL بیان شد، در حالی که GMT برای سنجش خنثی سازی در برابر انواع مختلف بیان شد. 1/رقیق سازی 2.4. ارزیابی پاسخ‌های ایمنی با واسطه سلولی CMI در 150 شرکت‌کننده بزرگسال (75 در بازوی SCB{61}} و 75 در بازوی دارونما) که به‌طور تصادفی در سایت‌های منتخب (دو مورد در بلژیک و یک مورد در کلمبیا) ثبت‌نام کرده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. نمونه‌های سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMC) را قبل از ارسال به آزمایشگاه آزمایش پردازش کنید. خون کامل (32 میلی لیتر) در ابتدا (روز 1) و 14 روز پس از واکسیناسیون دوم (روز 36) جمع آوری شد. تعداد لنفوسیت‌ها و رنگ‌آمیزی سیتوکین درون سلولی (ICS) PBMCs با استفاده از فلوسیتومتری برای ارزیابی سلول‌های T CD{67}/CD{68}} که نشانگرهای سلول‌های T-helper نوع 1 (اینترفرون c [IFNc) را بیان می‌کنند، تجزیه و تحلیل شد. ، اینترلوکین [IL]-2 و فاکتور نکروز تومور a [TNF a])، سلول‌های T-helper نوع 2 (IL-4، IL{-5) و T-helper نوع 17 سلول‌ها (IL-17) پس از تحریک آزمایشگاهی با حوضچه‌های پپتیدی 15-مر (با 11 اسید آمینه همپوشانی) که در سراسر زیرواحدهای S1 و S2 پروتئین SARS-CoV{84}} قرار دارند.

2.5. ارزیابی ایمنی

داده های واکنش زایی دقیق قبلاً توسط براوو و همکاران ارائه شده است. [4]. عوارض جانبی ناخواسته که از نظر پزشکی با عوارض جانبی همراه بودند، عوارض جانبی مورد علاقه خاص، و عوارض جانبی جدی در طول کل دوره مطالعه جمع‌آوری شدند. داده‌های ایمنی دقیق به‌دست‌آمده از همه شرکت‌کنندگان بزرگسالی که حداقل یک دوز از واکسن SCB-2019 یا دارونما دریافت کرده‌اند به‌طور جداگانه گزارش می‌شوند (Husain et al., manuscript in revision).

2.6. تحلیل آماری

در مجموع 1600 شرکت‌کننده برای استخدام در بخش فاز 2 آزمایش SPECTRA برنامه‌ریزی شده بود. زیرمجموعه ایمنی زایی شامل همه 800 فرد در بازوی SCB-2019 و 100 شرکت کننده به طور تصادفی انتخاب شده در بازوی دارونما بود که حداقل یک دوز از واکسن مورد مطالعه را دریافت کرده بودند و در روز 36 نمونه خون در دسترس برای ارزیابی ایمنی زایی داشتند. فقط یک زیرمجموعه از شرکت کنندگان از بازوی دارونما برای آزمایش ایمنی زایی انتخاب شدند زیرا هیچ افزایشی در تیتر آنتی بادی در این گروه انتظار نمی رفت. شرکت کنندگان ساده لوح SARS که دو دوز دریافت کردند و هیچ انحراف پروتکل عمده ای که بتواند بر ایمنی زایی واکسن تأثیر بگذارد، نداشتند، در مجموعه ایمنی زایی در هر پروتکل (PPS) قرار گرفتند. تجزیه و تحلیل ایمنی زایی افراد در معرض SARS-CoV{10}در گروه تجزیه و تحلیل کامل ایمنی (FAS) انجام شد که شامل افرادی بود که دو دوز دریافت کرده بودند و در معرض SARS-CoV{13}} قرار گرفته بودند یا سابقه کووید{14}} قبل از واکسیناسیون. نقاط پایانی ایمنی‌زایی شامل GMT‌ها، افزایش میانگین هندسی برابری (GMFR پس از واکسیناسیون تا شروع)، نسبت شرکت‌کنندگان با تبدیل سرمی، و نسبت شرکت‌کنندگان با تیتر آنتی‌بادی بالاتر از حد پایین‌تر کمی‌سازی (LLoQ) بود. میانگین هندسی به عنوان میانگین تیتر آنتی‌بادی پس از تبدیل داده‌ها به صورت log-تغییر داده‌ها محاسبه می‌شود و به دنبال آن میانگین لاگ برای ارائه نتایج در مقیاس اصلی افزایش می‌یابد. یک فاصله اطمینان 95 درصدی دو طرفه (CI) با گرفتن log-transform نتایج آنتی بادی به دست آمد و بر اساس توزیع t محاسبه شد. GMFR به‌عنوان میانگین تفاوت پس از نتایج log-transformed (بعد از واکسیناسیون منهای پایه) و نشان دادن میانگین محاسبه شد. CI دو طرفه 95% برای GMFR با استفاده از توزیع t زوجی به دست آمد. تبدیل سرمی به‌عنوان چهار برابر LLoQ برای شرکت‌کنندگان سرم منفی در شروع مطالعه و به‌عنوان افزایش 4- برابری تیتر نسبت به مقدار قبل از واکسیناسیون برای شرکت‌کنندگان مثبت تعریف شد. روش Clopper-Pearson برای محاسبه CI برای نرخ تبدیل سرمی و نسبت شرکت کنندگان با تیتر آنتی بادی بالاتر از LLoQ استفاده شد. داده های از دست رفته منتسب نشدند. تجزیه و تحلیل های آماری با استفاده از نرم افزار SAS نسخه 9.4 (موسسه SAS) انجام شد.

مزایای مکمل سیستانچ - افزایش ایمنی

3. نتایج

3.1. جمعیت مورد مطالعه

در مجموع 1660 نفر برای ثبت نام در بخش فاز 2 مطالعه SPECTRA غربالگری شدند که 1601 نفر از آنها ثبت نام کردند (شکل 1). در میان آنها، 808 شرکت‌کننده به طور تصادفی در بازوی SCB-2019 و 793 نفر در بازوی دارونما قرار گرفتند. همه شرکت کنندگان حداقل یک دوز واکسن دریافت کردند. زیر مجموعه ایمنی زایی شامل 759 شرکت کننده در بازوی SCB-2019 و 95 شرکت کننده در بازوی دارونما بود. از این تعداد، 248 شرکت‌کننده در بازوی واکسن و 32 شرکت‌کننده در بازوی دارونما برای SARS-CoV سرم مثبت بودند{13}}. در مجموع، 143 شرکت‌کننده در بازوی واکسن و 20 شرکت‌کننده در بازوی دارونما دارای انحرافات پروتکلی بودند (عمدتاً نمونه‌های خون از دست رفته پس از واکسیناسیون، انحراف از واکسیناسیون یا برنامه نمونه‌گیری خون) یا COVID-19 تایید شده با RT-PCR گزارش شده بود{19}} قبل از روز 36. تجزیه و تحلیل SARS-CoV{22}}شرکت کنندگان ساده در Immunogenicity-PPS انجام شد که شامل 381 شرکت کننده در بازوی SCB-2019 و 47 شرکت کننده در بازوی دارونما بود. تجزیه و تحلیل شرکت‌کنندگان در معرض SARs-CoV{28} در Immunogenicity-FAS انجام شد که شامل 235 شرکت‌کننده در بازوی SCB{31}} و 28 شرکت‌کننده در بازوی دارونما بود. ویژگی‌های جمعیت‌شناختی بین گروه‌های SCB- 2019 و دارونما در هر دو گروه SARS-CoV{35} ساده و در معرض تجزیه و تحلیل مشابه بود (جدول 1). تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان ساده{38} SARS-CoV زن بودند، اما تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان مرد در گروه دارونمای گروه در معرض SARS-CoV{40} بودند. میانگین سنی شرکت کنندگان در هر گروه بین 34.9 تا 38.5 سال بود. گروه ساده‌ای{46}}SARS-CoV شامل تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان از بلژیک بود که خود را سفید می‌دانستند تا گروه در معرض دید که بیشتر شرکت‌کنندگانی از فیلیپین بودند. این تفاوت به دلیل تعداد بیشتر شرکت کنندگان ساده SARS-CoV{48}}است که از بلژیک نسبت به فیلیپین استخدام شده بودند [5]. در گروه مواجهه‌شده با SARS-CoV، 7.2 درصد از شرکت‌کنندگان دارای سابقه شناخته شده کووید{54}} بودند و 99.6 درصد از شرکت‌کنندگان در ابتدا برای وضعیت سروستات SARS-CoV{58} مثبت بودند. .

شکل 1. نمودار جریان شرکت کننده. نمودار جریان شرکت کنندگانی که در فاز 2 بخش آزمایشی SPECTRA فاز 2/3 ثبت نام کردند. شرکت‌کنندگانی که در آنالیز ایمنی زایی گنجانده شده‌اند با رنگ خاکستری مشخص شده‌اند. BL - خط پایه؛ Ab - آنتی بادی ها.

3.2. پاسخ های ایمنی هومورال ناشی از SCB-2019

در شرکت کنندگان ساده SARS-CoV{1} (381 در بازوی SCB-2019 و 47 در بازوی دارونما)، افزایش شدید GMT ها همانطور که با روش خنثی سازی ویروس نوع وحشی اندازه گیری شد، طی 2 هفته مشاهده شد. پس از دوز دوم SCB-2019 (روز 36) در مقایسه با پایه (به ترتیب 224 در مقابل 12.7 IU/mL) (جدول 2). GMT 17.{14}}برابر (95 % CI: 15.1–2{{70}}.2) بین خط پایه و روز 36 در گیرندگان SCB-2019 افزایش یافت. در روز 36، درصد دریافت‌کنندگان SCB-2019 که تبدیل به سرمی شدند، 82.5 % (179/217) و 96.8 درصد (213/220) از گیرندگان SCB-2019 دارای عیار بالاتر از LLoQ بودند. هیچ افزایشی در GMT ها، نرخ تبدیل سرمی، یا نسبت شرکت کنندگان با تیتر بالاتر از LLoQ در روز 36 نسبت به سطح پایه در دریافت کنندگان دارونما مشاهده نشد. در شرکت‌کنندگانی که قبلاً در معرض SARS-CoV{35}} قرار گرفته بودند (235 در بازوی SCB- 2019 و 28 در بازوی دارونما)، آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده 48.3 برابر در گیرندگان SCB-2019 در روز ۲۲ افزایش یافت (از 26.4 تا 1276.1 IU/mL)، 3 هفته پس از اولین دوز واکسن. در روز 36، 2 هفته پس از دوز دوم، GMT به 1831.4 واحد بین‌المللی در میلی‌لیتر رسید و 69 برابر شد (95% فاصله اطمینان: 55.9-85.8). در مقابل، GMT ها در روزهای 1، 22 و 36 در محدوده 32.7 تا 58.3 IU/ml در گیرندگان دارونما باقی ماندند. علاوه بر این، 92.4 % (95 % CI: 86.0-96.5) از شرکت‌کنندگان SARS-CoV{74}} در بازوی SCB{75}} در معرض قرار گرفتند، در مقایسه با 5.6 ​​% (95 %) CI: 0.1-27.3) در بازوی دارونما. اکثر شرکت‌کنندگانی که در معرض ویروس سارس{83} قرار گرفتند، پس از واکسیناسیون با SCB، تیترهای بالاتر از LLoQ داشتند (44.1٪ در روز 1، 97.5٪ در روز 22، و 100٪ در روز 36)، در مقایسه با 38.9٪ ( روز 1) و 61.1٪ (روزهای 22 و 36) در گروه دارونما. سینتیک مشابهی از آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده خاص SARS-CoV در گیرندگان SCB{102}} با آزمایش با روش خنثی‌سازی شبه ویروس آشکار شد. علاوه بر خنثی‌سازی آنتی‌بادی‌ها، ما همچنین آنتی‌بادی‌های اتصال SCB{103}} و گیرنده ACE{104}}را به ترتیب با استفاده از ELISA‌های اتصال SCB و ACE{106}}را اندازه‌گیری کردیم. نتایج این سنجش‌ها همچنین با نتایج روش‌های خنثی‌سازی SARS-CoV{109}} (نتایج تکمیلی و جدول S1) مطابقت داشت. دو دوز SCB{111}} در شرکت‌کنندگان ساده‌ای که SARS-CoV{113}}ایمن‌زا بودند، و یک دوز SCB{114}} پاسخ ایمنی قابل‌توجهی را در شرکت‌کنندگان در معرض SARS-CoV{116}} نشان داد . پاسخ‌های ایمنی متقاطع خنثی‌کننده علیه ۹ نوع SARS-CoV{119}} (آلفا، بتا، گاما، دلتا، مو، و Omicron BA.1، BA.2، BA.4، و BA.5) در SARS-CoV{125}}بی‌تفاوت و SARS-CoV{127}}شرکت‌کنندگان را پس از دو دوز واکسن SCB{128}} در معرض قرار دادند (شکل 2). قابلیت خنثی سازی متقابل SCB{131}} در برابر انواع آلفا، بتا، گاما، دلتا و مو در شرکت کنندگان ساده SARS-CoV{133} پس از دوز دوم واکسن و به میزان بیشتری در SARS- نشان داده شد. CoV{135}}شرکت کنندگان را در معرض دید قرار داد. در حالی که هیچ آنتی بادی علیه انواع Omicron BA.1 و BA.4 و آنتی بادی های متقاطع خنثی کننده کم علیه انواع Omicron BA.2 و BA.5 در شرکت کنندگان ساده SARS-CoV{142}}در روز 36 با عیار بالا شناسایی نشد. آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده متقاطع علیه همه این گونه‌های Omicron در شرکت‌کنندگان در معرض SARS-CoV 2 هفته پس از دوز دوم واکسن مشاهده شد (MN50 [1/رقت]، 208 برای BA.1، 442 برای BA.2، 153 برای BA.4، و 984 برای BA.5). GMT آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده علیه همه گونه‌های Omicron در این گروه با GMT‌ها در برابر سویه اصلی Wuhan-Hu{159}} که در شرکت‌کنندگان ساده SARS-CoV{161}}در روز 36 مشاهده شد (MN50، 157) قابل مقایسه بود.

3.3. پاسخ های ایمنی سلولی القا شده توسط SCB-2019

پاسخ‌های ایمنی سلولی توسط ICS در زیرمجموعه‌ای از SARS-CoV{2}}شرکت‌کنندگان ساده و در معرض اندازه‌گیری شد (شکل 3). به طور کلی، 137 نفر در تجزیه و تحلیل CMI، 70 نفر از بازوی SCB-2019 و 67 نفر از گروه دارونما وارد شدند. افزایش سلول‌های بیان‌کننده سیتوکین از نوع Th (یعنی سلول‌های CD{10}}/CD{11}} تولیدکننده IFNc، IL{12}} یا TNFa) بین خط پایه و 2 هفته پس از دوز دوم واکسن (روز 36) در لنفوسیت‌های T CD{15}}/CD3+ از هر دو شرکت‌کننده SARS-CoV-2- ساده و در معرض واکسینه شده با SCB-2019، پس از تحریک آزمایشگاهی با استخرهای پپتیدی از زیر واحدهای S1 و S2 پروتئین SARS-CoV{23}}. میزان پاسخ ایمنی در افرادی که قبلاً در معرض SARS-CoV{25} قرار گرفته بودند بیشتر بود. هیچ افزایشی در Th2 (CD{27}}/CD3 + سلول های T تولید کننده IL-4 یا IL-5) یا Th17 (CD4+}/CD{33} پاسخ‌های ایمنی سلولی } سلول‌های T تولیدکننده IL-17) مشاهده شد (داده‌ها نشان داده نشده است)، که نشان می‌دهد یک پاسخ ایمنی با واسطه سلولی Th{35}}تخصص SARS-CoV{38}} S- پروتئین پس از واکسیناسیون دو دوز با SCB القا شد. در دریافت کنندگان دارونما، همانطور که انتظار می رفت، نه پاسخ Th1 و نه Th2 قابل تشخیص نبود.

جدول 1 ویژگی های پایه SARS-CoV-2-جمعیت های ساده و در معرض

3.4. نمایه ایمنی کلی SCB-2019

داده‌های ایمنی دقیق به‌دست‌آمده از همه 30137 شرکت‌کننده بزرگسال که حداقل یک دوز SCB-2019 (N=15،070) یا دارونما (N=15،067) بین 24 مارس 2021 و دریافت کرده‌اند. 01 دسامبر 2021 به طور جداگانه گزارش شده است (حسین و همکاران، نسخه خطی در بازبینی). SCB{11}} نمایه ایمنی قابل قبولی دارد. به طور کلی، عوارض جانبی ناخواسته، عوارض جانبی پزشکی، عوارض جانبی مورد علاقه خاص، و عوارض جانبی جدی در فرکانس‌های مشابه در گروه‌های واکسن و دارونما در طول دوره پیگیری ماهانه 6- گزارش شد.

4. بحث

همه واکسن‌های تایید شده کووید{{0}} برای برانگیختن پاسخ‌های ایمنی خنثی‌کننده در برابر پروتئین SARS-CoV-2 سویه ووهان طراحی شده‌اند و در ابتدا در SARS-CoV{4}}ساده‌ای آزمایش شدند. اشخاص حقیقی. جمعیت اولیه برای ارزیابی کارآیی محافظتی همه واکسن‌های تأیید شده کووید-19 افرادی بودند که شواهدی از عفونت قبلی SARS-CoV-2 نداشتند. با این حال، در طول همه‌گیری، بخش قابل‌توجهی از هر جمعیت مورد مطالعه به‌طور طبیعی به دلیل عفونت بدون علامت یا علامت‌دار SARS-CoV-2 آغاز شد. یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز شیوع جهانی آنتی‌بادی‌های SARS-CoV{12}}، که برای یک دوره از 01 ژانویه 2020 تا 31 دسامبر 2020 انجام شد، شیوع سرمی در سراسر جهان را 4.5 درصد تخمین زد. [6]. در آوریل 2021، WHO شیوع سرمی SARS-CoV را 26 درصد در کل ارزیابی کرد که بین 0.3 درصد در منطقه غربی اقیانوس آرام سازمان جهانی بهداشت تا 57 درصد در کشورهای با درآمد بالا در قاره آمریکا متغیر بود [7]. بر اساس داده های اخیر CDC ایالات متحده، شیوع سرمی آنتی بادی های SARS-CoV{32}} ناشی از عفونت از 33.5 % (95 % فاصله اطمینان (CI: 33.1-34.0) به 57.7 % (95 % فاصله اطمینان: 57.1-58.3) برای دوره از دسامبر 2021 تا فوریه 2022 [1]. در مطالعه ما، تقریباً نیمی از شرکت‌کنندگان در زمان ثبت‌نام در معرض SARS-CoV{51}} بودند [5]. این نسبت بین کشورها متفاوت است، از 12.6 درصد در بلژیک تا 64.9 درصد در فیلیپین [5]. به این ترتیب، ارزیابی پاسخ ایمنی ناشی از واکسن و محافظت در برابر کووید{59}} در افراد ساده لوح و قبلاً در معرض SARS-CoV{61}}اکنون برای درک مزایای کمپین‌های واکسیناسیون و استراتژی تقویت بهینه ضروری است. نتایج گزارش شده در اینجا در بخش فاز 2 کارآزمایی بالینی Clover SPECTRA فاز 2/3 به دست آمد که برای ارزیابی پاسخ‌های ایمنی هومورال و سلولی ناشی از SCB{66}} در هر دو SARS-CoV انجام شد. 68}}شرکت کنندگان ساده لوح و آشکار. همانطور که با روش‌های خنثی‌سازی SARS-CoV، SCB- SCB{72}}الایزای اتصال{72}، و ACE{73}}الایزای رقابتی اندازه‌گیری شد، نشان دادیم که دو دوز SCB-2019 ایمنی‌زا هستند -SARS-CoV{77}}شرکت کنندگان ساده. علاوه بر این، در شرکت کنندگان در معرض SARS-CoV{79}}، یک دوز واحد از SCB{80}} پاسخ ایمنی سریع و قابل توجهی را ایجاد می کند، که با مشاهدات قبلی که یک دوز واحد SARS-CoV{82} مطابقت دارد. } واکسن (mRNA یا ناقل آدنوویروس) یک پاسخ ایمنی قوی را در افرادی که قبلاً به SARS-CoV آلوده شده بودند برمی‌انگیزد [8-10]. این نتایج از داده های اثربخشی به دست آمده در کارآزمایی پشتیبانی می کند. از 2 هفته پس از واکسیناسیون دوم، برای همه VOC های ارزیابی شده، SCB{89}} کارآیی 100 درصدی در برابر کووید شدید، 83.7 درصد در برابر بیماری متوسط ​​تا شدید و 67.2 درصد در برابر کووید را نشان داد. {97}} با هر شدتی در SARS-CoV{99}}افراد ساده [4]. تنها پس از یک واکسیناسیون، در شرکت‌کنندگانی که{102}درمعرض SARS-CoV قرار گرفته‌اند، کارآیی افزایشی واکسن نسبت به میزانی که عفونت طبیعی علیه همه VOC‌ها ایجاد می‌کند 49.9 درصد بود و پس از واکسیناسیون دوم به 64.2 درصد افزایش یافت. پاسخ ایمنی در برابر VOCهای تازه ظهور یافته در مقایسه با پاسخ ایمنی در برابر ویروس نمونه اولیه همولوگ Wuhan-Hu{108}} کمتر به نظر می‌رسد. با این حال، با وجود پایین بودن، تیتر آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده ناشی از SCB{109}} علیه انواع دلتا (IU/mL45)، گاما (86 IU/mL) و Mu (37 IU/mL) در افراد ساده با هر شدتی (به ترتیب 78.7٪، 91.8٪ و 58.6٪) با محافظت بالینی در برابر COVID{113} همراه بودند [4]. گلدبلات و همکاران یک رویکرد مبتنی بر جمعیت را برای تعریف یک همبستگی ایمونولوژیک محافظت برای واکسن‌های COVID{122}} بر اساس آنتی‌بادی‌های IgG ضد اسپایک اعمال کرد. نویسندگان آستانه حفاظتی 60 واحد آنتی‌بادی اتصال (BAU)/mL (95% فاصله اطمینان (CI: 35-102) را پیشنهاد کردند، که نشان می‌دهد سطوح نسبتاً پایین آنتی‌بادی‌های اتصال ممکن است برای محافظت در برابر COVID کافی باشد [11]. آنها همچنین ارتباط بالایی بین آنتی‌بادی‌های متصل‌کننده و خنثی‌کننده و محافظت بالینی در برابر بیماری علامت‌دار کووید{130} نشان دادند. گلدبلات و همکاران همچنین پاسخ‌های ELISA را در زیرمجموعه‌ای از دریافت‌کنندگان ساده واکسن SCB{131} ارزیابی کرد و غلظت‌های مشابهی را در آنتی‌بادی‌های اتصال به واکسن‌های mRNA یافت [12]. این نتایج از مشاهدات ما در مورد اثربخشی قابل‌توجه در برابر انواع نگرانی‌ها در شرکت‌کنندگان ساده{134} SARS-CoV با عیار نسبتاً پایین آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده متقاطع که در سنجش‌های خنثی‌سازی اندازه‌گیری می‌شود، پشتیبانی می‌کند. در افراد در معرض SARS-CoV{137}، یک واکسیناسیون اولیه با دو دوز با SCB{139}} با افزایش قابل توجهی در تیتر آنتی بادی در برابر همه VOCهای آزمایش شده از جمله Omicron BA.1 BA.2، BA.4 همراه بود. و BA.5. نوع Omicron BA.1 حاوی بیش از 59 جهش در سرتاسر ژنوم خود است که بیش از 36 مورد از آنها در پروتئین S رخ می دهد، از جمله 15 جهش در ناحیه اتصال گیرنده [13]. سپس BA.1 به چندین زیر متغیر تبدیل شد [14]. وجود این جهش‌ها در نواحی قابل دسترس برای آنتی‌بادی‌ها، انواع Omicron را به‌طور قابل‌توجهی با نمونه اولیه ویروس Wuhan-Hu{152}} متفاوت می‌کند و ممکن است تیترهای خنثی‌سازی متقاطع پایین را در شرکت‌کنندگان ساده SARS-CoV{154} توضیح دهد. با این حال، شرکت‌کنندگانی که{156}}در معرض SARS-CoV قرار گرفتند، پس از دریافت دو دوز SCB{157}} نسبت به شرکت‌کنندگان ساده SARS-CoV، تیترهای خنثی‌کننده متقاطع بالاتری را در برابر انواع Omicron به دست آوردند. بنابراین، SCB{160}} یک پاسخ متقابل خنثی‌کننده قوی علیه همه نه VOC در سطوح آنتی‌بادی مرتبط با محافظت بالینی در شرکت‌کنندگانی که شواهد عفونت قبلی SARS-CoV{163}} داشتند، برانگیخت و بر ارزش اضافی SCB{{{ 164}} به عنوان یک واکسن تقویت کننده بالقوه.

جدول 2 آنتی بادی های خنثی کننده القا شده توسط SCB-2019.

شکل 2. خنثی سازی متقاطع انواع جدید SARS-CoV-2 توسط سرم های استخراج شده با واکسن SCB-2019. میانگین هندسی تیترهای آنتی بادی های خنثی کننده متقاطع علیه انواع مختلف SARS-CoV-2 در نمونه های سرمی جمع آوری شده در روزهای 1 و 36 از SARS-CoV{12} ساده (بالا) و در معرض (پایین) نشان داده شده است. ) شرکت‌کنندگان واکسینه‌شده با SCB-2019، همانطور که با روش میکروخنثی‌سازی ویروس (VNA) اندازه‌گیری شد.

آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده می‌توانند از ورود ویروس به سلول‌های میزبان جلوگیری کرده و نقش اصلی را در محافظت در برابر عفونت ایفا کنند [15]. علاوه بر این، پاسخ‌های ایمنی سلول‌های T CD{2}} و پاسخ‌های سیتوتوکسیک سلول T برای ویروس برای کاهش شدت بیماری پیشنهاد شده‌اند [16-22]. SCB-2019 نه تنها تیتر آنتی‌بادی خنثی‌کننده بالایی را القا کرد، بلکه باعث تحریک پاسخ‌های ایمنی با واسطه سلولی باواسطه Th1-در افراد ساده و در معرض SARS-CoV{12}}، که نشان می‌دهد این SCB نوترکیب{{ واکسن 13}}، زمانی که با CpG-1018/ادجوانت زاج تحویل داده می‌شود، می‌تواند هر دو پاسخ ایمنی مناسب سلول‌های B و T را به پروتئین S ایجاد کند و متعاقباً محافظت در برابر عفونت SARS-CoV-2 ایجاد کند. هر دو پاسخ ایمنی سلولی Th1 و Th2 با پاسخ‌های گزارش شده در مطالعه فاز 1 SCB مطابقت داشتند و با پاسخ‌های ایجاد شده توسط سایر واکسن‌های کووید{21}} همسو بودند [3،16،23-25]. این مطالعه دارای چند محدودیت است. با توجه به در دسترس بودن واکسن‌های مجاز کووید{26}} برای جمعیت‌های در معرض خطر بالای ابتلا به کووید{27}}، تعداد کمی از شرکت‌کنندگان مسن‌تر در این مطالعه ثبت‌نام شدند. جامعه مورد مطالعه عمدتاً از جوانان جوان تشکیل شده است. محدودیت دیگر این است که ایمنی زایی تنها تا 14 روز پس از دوز دوم واکسن مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت و بنابراین تداوم طولانی مدت پاسخ های ناشی از SCB را ارزیابی نمی کند. با این حال، یک مطالعه فاز 1 قبلی نشان داد که 25 تا 35 درصد از مقدار پیک مشاهده شده آنتی بادی های خنثی کننده و اتصال دهنده تا 6 ماه پس از واکسیناسیون با SCB باقی می ماند [26]. ارزیابی تداوم طولانی‌مدت پاسخ‌های ناشی از SCB{38}} جالب توجه است زیرا به نظر می‌رسد مدت زمان حفاظت ارائه شده توسط واکسن‌های تأیید شده COVID{39}} در برابر بیماری ناشی از انواع در گردش محدود است [ 27،28]. این مطالعه ارزیابی مقایسه‌ای از ایمنی‌زایی SCB-2019 نسبت به سایر واکسن‌های مجاز COVID-19 ارائه نمی‌کند. علاوه بر این، یک مطالعه اخیر نشان داده است که تیترهای آنتی بادی ایجاد شده توسط SCB-2019 علیه نمونه اولیه اولیه Wuhan-Hu-1 و انواع آلفا قابل مقایسه یا برتر از آنهایی است که توسط چهار واکسن تأیید شده COVID{47}} القا شده است. [12].

شکل 3. ایمنی سلولی واکسن SCB-2019. ایمنی سلولی با رنگ‌آمیزی سیتوکین داخل سلولی و فلوسیتومتری در نمونه‌های سرم زیر مجموعه‌ای از شرکت‌کنندگان واکسینه‌شده با SCB-2019 (N=70) یا دارونما (N=67) اندازه‌گیری شد. نتایج عبارتند از میانگین هندسی (GM) سیتوکین بیان شده در سلول های CD{7}}/CD3+ T (یعنی IFNc+/CD{10}}/ CD{11}}، IL{12} }/CD4+/CD3+، و TNF a +/CD4+/CD3+) با 95 % فواصل اطمینان (که با خطوط سیاه در بالای میله‌ها مشخص می‌شود ). پانل بالا، GMها در نمونه‌های جمع‌آوری‌شده در روزهای 1 و 36 از SARS-CoV{22}}شرکت‌کنندگان ساده و در معرض واکسینه شده با SCB-2019 یا دارونما. پانل پایین، GM ها در نمونه های جمع آوری شده در روزهای 1 و 36 در شرکت کنندگان واکسینه شده با SCB-2019 یا دارونما (صرف نظر از سابقه مواجهه با SARS-CoV{28}})، پس از تحریک آزمایشگاهی با استخرهای پپتیدی در سراسر S1 یا زیرواحد S2 پروتئین اسپایک SARS-CoV{32}.

5. نتیجه گیری ها

ما در این مطالعه نشان دادیم که واکسن نوترکیب پروتئین تریمریک S کمکی SCB-2019 یک پاسخ ایمنی قوی را هم در افراد مبتدی SARS-CoV-2- و هم در افراد قبلاً در معرض خطر ایجاد می‌کند که با اثربخشی واکسن نشان‌داده‌شده در برابر SARS مرتبط است. -CoV-2 قبلاً شرح داده شد. یک دوز منفرد SCB- 2019 در افرادی که به طور طبیعی در معرض SARS-CoV قرار گرفته بودند، ایمنی زا بود و پاسخ ایمنی هومورال در افرادی که قبلاً در معرض ابتلا به این بیماری قرار گرفته بودند نسبت به افرادی که قبلاً در معرض SARS-CoV{9}} قرار گرفته بودند، بیشتر بود. SCB{10}} آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده واکنش متقاطع را به چندین نوع اورژانس SARS-CoV{13}} و یک پاسخ ایمنی با واسطه سلولی قوی Th1-خاص SARS-CoV القا کرد{{17} } پروتئین S و سازگار با سایر واکسن‌های کووید{18}}.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

منابع

[1] Clarke KEN، M. JJ، Deng Y، Nycz E، Lee A، Iachan R، و همکاران. شیوع سرمی آنتی بادی های SARS-CoV{3}} ناشی از عفونت - ایالات متحده، سپتامبر 2021 تا فوریه 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022؛ 71:606-8.

[2] Liu H، Su D، Zhang J، Ge S، Li Y، Wang F، و همکاران. بهبود نمایه فارماکوکینتیک TRAIL از طریق Trimer-Tag فعالیت ضد توموری آن را در داخل بدن افزایش می دهد. Sci Rep 2017; 7 (1): 8953.

[3] ریچموند پی، هاچوئل ال، دونگ ام، ما بی، هو ب، اسمولنوف I، و همکاران. ایمنی و ایمنی زایی S-Trimer (SCB-2019)، یک واکسن زیرواحد پروتئینی کاندید برای کووید-19 در بزرگسالان سالم: فاز 1، کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما. Lancet 2021؛ 397 (10275): 682-94.

[4] Bravo L، Smolenov I، Han HH، Li P، Hosain R، Rockhold F، و همکاران. اثربخشی واکسن پروتئین زیرواحد کمکی کووید-19، SCB-2019: یک کارآزمایی فاز 2 و 3 چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی شده و کنترل‌شده با دارونما. Lancet 2022؛ 399 (10323): 461-72.

[5] اسمولنوف I، هان اچ، لی پی، باکارینی سی، ورهوون سی، راک‌هولد اف، و همکاران. تأثیر مواجهه قبلی با SARS-CoV-2 و واکسیناسیون S-Trimer (SCB-2019) COVID-19 بر خطر عفونت مجدد: تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، آزمایشی فاز 2 و 3 Lancet Infect Dis 2022؛ 22 (7): 990-1001.

[6] Bobrovitz N، Arora RK، Cao C، Boucher E، Liu M، Donnici C، و همکاران. شیوع جهانی آنتی بادی های SARS-CoV{2}}: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. PLoS One 2021;16(6):e0252617.

[7] سازمان بهداشت جهانی. میزان واقعی عفونت SARS-CoV-2 از طریق مطالعات شیوع سرمی. 2022; موجود در: https://www.who.int/news/ item/03-02-2022-true-extent-of-sars-cov-2-infection-through seroprevalence-studies#::text{{12} }کلید%20یافته%20از%20%20متا،تا% 20عفونت%20در%20آن%20زمان.

[8] Havervall S، Marking U، Greilert-Norin N، Ng H، Gordon M، Salomonsson AC، و همکاران. پاسخ آنتی بادی پس از یک دوز واحد از واکسن ChAdOx1 nCoV-19 در کارکنان مراقبت های بهداشتی که قبلاً به SARS-CoV آلوده شده بودند-2. EBioMedicine 2021؛ 70:103523.

[9] بردلی تی، گراندبرگ ای، سلوارانگان آر، لمستر سی، فرالی ای، بانرجی دی، و همکاران. پاسخ آنتی بادی پس از یک دوز واحد از واکسن mRNA SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021؛ 384 (20): 1959-61.

[10] Krammer F، Srivastava K، Alshammary H، Amoako AA، Awawda MH، Beach KF، و همکاران. پاسخ آنتی بادی در افراد سرم مثبت پس از یک دوز واحد واکسن mRNA SARS CoV{1}. N Engl J Med 2021؛ 384 (14): 1372-4.

[11] Goldblatt D، Fiore-Gartland A، Johnson M، Hunt A، Bengt C، Zavadska D، و همکاران. به سمت آستانه حفاظت مبتنی بر جمعیت برای واکسن‌های کووید-19. واکسن 2022؛ 40 (2): 306-15.

[12] Ambrosino D، Han HH، Hu B، Liang J، Clemens R، Johnson M، و همکاران. ایمنی زایی واکسن SCB{1}} بیماری کروناویروس ۲۰۱۹ در مقایسه با ۴ واکسن تایید شده. J Infect Dis 2022؛ 225 (2): 327-31.

[13] سازمان بهداشت جهانی. طبقه بندی Omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 نوع نگرانی. 2021; موجود در: https://www.who.int/news/item/ 26-11-2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of concern.

[14] Shrestha LB، Foster C، Rawlinson W، Tedla N، Bull RA. تکامل SARS CoV-2 انواع Omicron BA.1 تا BA.5: پیامدهایی برای فرار و انتقال ایمنی. Rev Med Virol 2022:e2381.

[15] Taylor PC، Adams AC، Hufford MM، de la Torre I، Winthrop K، Gottlieb RL. آنتی بادی های مونوکلونال خنثی کننده برای درمان کووید-19. Nat Rev Immunol 2021؛ 21 (6): 382-93.

[16] شاهین یو، مویک آ، ووگلر آی، درهوونسیان ای، کرانز ال ام، ورمهر ام، و همکاران. واکسن BNT162b2 آنتی بادی های خنثی کننده و سلول های T چند اختصاصی را در انسان القا می کند. Nature 2021؛ 595 (7868): 572-7.

[17] Sette A، Crotty S. مصونیت تطبیقی ​​در برابر SARS-CoV-2 و COVID-19. Cell 2021; 184 (4): 861–80.

[18] انصاری A، آریا R، Sachan S، Jha SN، Kalia A، Lall A، و همکاران. حافظه ایمنی در بیماران خفیف کووید-19 و اهداکنندگانی که در معرض آن قرار نگرفته‌اند، پاسخ‌های مداوم سلول T را پس از عفونت SARS-CoV-2 نشان می‌دهد. Front Immunol 2021؛ 12:636768.

[19] Dan JM، Mateus J، Kato Y، Hastie KM، Yu ED، Faliti CE، و همکاران. حافظه ایمونولوژیک SARS-CoV{2}} تا 8 ماه پس از عفونت ارزیابی شد. Science 2021;371(6529).

[20] Guo L، Wang G، Wang Y، Zhang Q، Ren L، Gu X، و همکاران. SARS-CoV-2-پادتن خاص و پاسخ‌های سلول T 1 سال پس از عفونت در افرادی که از کووید بهبود یافته‌اند-19: یک مطالعه کوهورت طولی. لانست. میکروب 2022؛ 3:348-56.

[21] Moss P. پاسخ ایمنی سلول T در برابر SARS-CoV{2}}. Nat Immunol 2022؛ 23 (2): 186-93.

[22] Goldblatt D، Galit A، Crotty SH، Hane S، Plotkin S. Correlates of Protection Against SARS CoV-2 و بیماری Covid 19. 2022.

[23] جکسون LA، اندرسون EJ، Rouphael NG، Roberts PC، Makhene M، Coler RN، و همکاران. گزارش مقدماتی یک واکسن mRNA علیه SARS-CoV{2}}. N Engl J Med 2020؛ 383 (20): 1920-31.

[24] Keech C، Albert G، Cho I، Robertson A، Reed P، Neal S، و همکاران. فاز 1-2 آزمایش واکسن نانوذره پروتئین نوترکیب SARS-CoV{4}. N Engl J Med 2020؛ 383 (24): 2320-32.

[25] Solforosi L، Kuipers H، Jongeneelen M، Rosendahl Huber SK، van der Lubbe JEM، Dekking L، و همکاران. ایمنی زایی و اثر بخشی یک و دو دوز Ad26. واکسن کووید COV2.S در بزرگسالان و سالمندان NHP. J Exp Med 2021؛ 218 (7).

[26] Richmond PC، Hatchuel L، Pacciarini F، Hu B، Smolenov I، Li P، Liang P، Han HH، Liang J، Clemens R. تداوم پاسخ های ایمنی و فعالیت خنثی کننده متقاطع با انواع نگرانی به دنبال 2 دوز از واکسن کمکی SCB-2019 Coronavirus Disease 2019. J Infect Dis. 2021؛ 224 (10): 1699-706. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab447. PMID: 34480575; PMCID: PMC8499965.

[27] Pegu A، O'Connell SE، Schmidt SD، O'Dell S، Talana CA، Lai L، و همکاران. دوام آنتی‌بادی‌های ناشی از واکسن mRNA{1}} علیه انواع SARS-CoV-2. علوم 2021؛ 373 (6561): 1372-7.

[28] Milne G، Hames T، Scotton C، Gent N، Johnsen A، Anderson RM، و همکاران. آیا عفونت یا واکسیناسیون علیه SARS-CoV-2 منجر به ایمنی پایدار می‌شود؟ Lancet Respir Med 2021؛ 9 (12): 1450-66.