میکروگلیای شبکیه و مغز در مولتیپل اسکلروزیس و نورودژنراسیون قسمت 1

خلاصه:

میکروگلیاها سلول های ایمنی ساکن سیستم عصبی مرکزی (CNS) از جمله شبکیه هستند. مانند میکروگلیای مغز، میکروگلیاهای شبکیه مسئول نظارت بر شبکیه هستند و با تغییر مورفوتیپ ها و عملکردها به سرعت به تغییرات محیطی پاسخ می دهند. میکروگلیا در پاسخ های التهابی در بیماری های نورودژنراتیو، از جمله ام اس (MS) فعال می شود.

مغز ما یک اندام پیچیده است که شامل طیف گسترده ای از نورون ها و مدارهای عصبی است. ارتباطات متقابل بین این ساختارها برای نحوه عملکرد حافظه کلیدی است. وقتی چیز جدیدی یاد می گیریم یا چیز جدیدی را تجربه می کنیم، مغز اطلاعات مربوطه را در سیناپس های بین نورون ها ذخیره می کند. با گذشت زمان، ارتباطات بین سیناپس ها به تدریج تقویت می شود که حافظه بلند مدت است.

اگر سیستم عصبی مرکزی ما از تعادل خارج شود، بر حافظه ما تأثیر می گذارد. شایع ترین مثال از دست دادن حافظه در افراد مسن است. این وضعیت اغلب به دلیل مرگ نورون ها و ضعیف شدن اتصالات بین نورون ها به دلیل افزایش سن است. علاوه بر این، برخی از بیماری های عصبی نیز می توانند در عملکرد طبیعی مغز اختلال ایجاد کنند و در نتیجه بر حافظه ما تأثیر بگذارند. اما این مشکلات غیر قابل برگشت نیستند و می توان از روش های علمی برای بهبود و محافظت از حافظه استفاده کرد.

ما می توانیم با ایجاد تغییراتی در سبک زندگی خود، سلامت سیستم عصبی مرکزی را ارتقا دهیم و حافظه را بهبود ببخشیم. به عنوان مثال می توان به فعالیت بدنی منظم، خواب کافی، رژیم غذایی سالم و تمرینات مغزی اشاره کرد. این اقدامات نه تنها به حفظ سلامت جسمانی کمک می کند، بلکه سلامت مغز را ارتقا می دهد و از دست دادن انتقال دهنده های عصبی را کاهش می دهد و در نتیجه حافظه را تقویت می کند.

در مجموع، ارتباط قوی بین سیستم عصبی مرکزی و حافظه وجود دارد. ما باید به عادات زندگی خود توجه کنیم تا مغز خود را تا حد ممکن سالم نگه داریم و از آن به عنوان مبنایی برای حفظ حافظه خود استفاده کنیم. مشاهده می شود که باید حافظه خود را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا خمیر گوشت یک ماده دارویی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیاری است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی گوشت چرخ کرده از انواع مواد فعال موجود در آن ناشی می شود، از جمله اسید کربوکسیلیک، پلی ساکاریدها، فلاونوئیدها و غیره. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق کانال های مختلف ارتقا دهند.

روی یاد بگیرید حافظه کوتاه مدت چگونه بهبود پیدا کنید

هنگامی که میکروگلیاهای شبکیه توسط محرک‌های استرس فعال می‌شوند، مورفولوژی و فعالیت خود را تغییر می‌دهند و پیامدهای مفید یا مضری خواهند داشت. در این بررسی، ما ویژگی‌های میکروگلیاهای CNS، از جمله میکروگلیاهای موجود در شبکیه، را با تمرکز بر مورفولوژی، حالت‌های فعال‌سازی و عملکرد آنها در سلامت، پیری، ام‌اس و سایر بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، گلوکوم، توصیف می‌کنیم. و رتینیت پیگمانتوزا، برای برجسته کردن فعالیت آنها در شرایط. ما همچنین یافته‌های متناقض در ادبیات و راه‌های بالقوه کاهش ناسازگاری‌ها در آینده را با استفاده از روش‌شناسی استاندارد شده، به‌عنوان مثال، الگوریتم‌های خودکار، مورد بحث قرار می‌دهیم تا بتوانیم درک جامع‌تری از این حوزه هیجان‌انگیز از تحقیق را فراهم کنیم.

کلید واژه ها:

شبکیه چشم؛ میکروگلیا؛ تخریب عصبی؛ اسکلروز چندگانه؛ میکروگلیای شبکیه؛ مورفوتایپ میکروگلیا

1. معرفی

میکروگلیا سلول های گلیال ایمنی ساکن سیستم عصبی مرکزی (CNS) هستند. آنها به طور پویا به مورفولوژی های مختلف تغییر می کنند، که همچنین با حالت های فعال سازی خاصی که ممکن است به عملکردهای محافظت کننده عصبی و/یا نوروتوکسیک در پاسخ به محرک ها، آسیب یا توهین مرتبط باشد، مرتبط است [1-6]. این تغییرات مورفولوژیکی و عملکردی برای حمایت از CNS سالم با کمک به هموستاز ضروری هستند [2،7،8]. با این حال، شواهد در حال ظهور شروع به نشان دادن دخالت میکروگلیا در بیماری کرده‌اند که به موجب آن اختلال عملکرد میکروگلیال ممکن است ناشی از بیماری باشد و/یا باعث آسیب‌شناسی‌های مرتبط با بیماری شود [2].

با این وجود، میزان دقیق درگیری و مکانیسم چگونگی تأثیر میکروگلیا بر سلامت و بیماری ناشناخته است و در حال حاضر در حال بررسی است. هدف از این بررسی، گردآوری اطلاعات در مورد ویژگی‌های میکروگلیاهای CNS، از جمله آنهایی که در شبکیه هستند، با تمرکز بر وضعیت‌های فعال‌سازی، مورفولوژی و عملکرد آنها، در مورد سلامت و بیماری بود. در بخش اول، شرح گسترده ای از ویژگی های اصلی میکروگلیا در CNS عمومی و شبکیه را گردآوری کرده ایم.

ما همچنین برخی از تغییرات میکروگلیال را که در طول رشد طبیعی و فرآیند پیری رخ می دهد، توضیح می دهیم. در بخش بعدی، درک کنونی مولتیپل اسکلروزیس (MS) به عنوان یک بیماری خودایمنی، تظاهرات چشمی به‌طور شگفت‌انگیز MS، میکروگلیا در MS، و در نهایت، میکروگلیا در سایر بیماری‌های نورودژنراتیو را مورد بحث قرار می‌دهیم. در نهایت، ما بینشی در مورد اینکه چرا ممکن است یافته‌های متناقضی در مورد ویژگی‌های CNS و میکروگلیای شبکیه وجود داشته باشد، ارائه می‌کنیم. در اینجا، ما روش‌های مختلف آزمایش مانند استفاده از الگوریتم‌های خودکار را در پرتو تولید نتایج قطعی‌تر و سازگارتر پیشنهاد می‌کنیم.

2. میکروگلیا

CNS از چندین نوع مختلف سلول ساخته شده است که 5 تا 10 درصد از آنها میکروگلیا، سلول های ایمنی ساکن هستند [9]. در ابتدا تصور می شد که میکروگلیا به عنوان سلول های ساکن یا "استراحت" وجود دارد که به طور مداوم محیط ریز خود را برای هر گونه محرک یا آسیبی که ممکن است مضر باشد بررسی می کند [5]. برعکس، یافته‌های جدیدتر توضیحاتی را برای خواص دینامیکی آنها پیشنهاد کرده‌اند. میکروگلیا می تواند به حالت های مورفولوژیکی مختلفی تغییر کند که به آنها مورفوتیپ گفته می شود. هر مورفوتیپ با حالت‌های فعال‌سازی متفاوتی مرتبط است، که همچنین با عملکردهای منحصربه‌فردی که برای حفظ یک محیط فیزیولوژیکی "طبیعی" مورد نیاز است، مرتبط است [5].

هنگامی که میکروگلیاها از حالت استراحت خود فعال می شوند، می توانند بیشتر به دو فنوتیپ اصلی متمایز شوند: M1 و M2 [6]. اگرچه درک دقیقی از مکانیسم‌های خاصی که این تمایز را القا می‌کنند، وجود ندارد، میکروگلیاهای M1 و M2 نیز با سیتوکین‌ها، کموکاین‌ها و فاکتورهای تغذیه‌ای متمایز مرتبط هستند [6]. پاسخ‌های پیش التهابی با میکروگلیاهای فعال شده «کلاسیک» M1 مرتبط هستند، که التهاب عصبی را به عنوان پاسخی به توهین یا آسیب، ایجاد یک محیط عصبی سمی و حذف قطعات ناکارآمد بقایای سلولی تحریک می‌کنند [6]. این ممکن است در نتیجه عوامل التهابی مانند اینترلوکین-1ß (IL{-1})، فاکتور نکروز تومور آلفا (TNFalpha) و نیتریک اکسید سنتاز القایی (iNOS) رخ دهد [6،10] .

برعکس، میکروگلیاهای M2 فعال شده «به‌طور جایگزین» مسئول پاسخ‌های ضدالتهابی هستند که فرآیندهای محافظت کننده عصبی و ترمیمی را تشویق می‌کنند [6،10]. اخیراً، حداقل سه زیر فنوتیپ دیگر از نوع M2 (M2a-c) پیدا شده است [11] که به طور خاص، نوع M2a عوامل ضدالتهابی مانند IL{11}} و انسولین مانند ترشح می کند. به عنوان فاکتور رشد{13}} (IGF{14}})، که باعث حذف بقایای سلولی و محافظت عصبی می شود [6،11،12].

گفته می شود که M2b توسط عوامل التهابی مانند IL-1ß و لیپوپلی ساکاریدها (LPS) تحریک می شود، که همچنین ممکن است بیان IL{2}} را افزایش دهد [11]. مشخص شده است که این میکروگلیاهای M2b دارای خواص فاگوسیتیتیک در مغزهای مدل‌سازی شده برای بیماری آلزایمر (AD) هستند و سطوح بالایی از CD64 را بیان می‌کنند [11]. M2c توسط IL{8}} یا گلوکوکورتیکوئیدها "غیرفعال می شود" و به نوبه خود بیان عوامل رشد مانند TGFß را افزایش می دهد [11]. علی‌رغم این تفاوت‌ها، فعال‌سازی M1 و M2 از نظر عملکردی برای تضمین حذف سلول‌های ناکارآمد یا توده‌های مضر بقایای سلولی مورد نیاز است [6]. میکروگلیاهای M1 معمولاً در پاکسازی بقایای سلولی نقش دارند و این پاسخ التهابی باید توسط میکروگلیای M2 کنترل شود تا از التهاب طولانی مدت بیهوده جلوگیری شود [6].

اغلب در فرآیندهای پاتولوژیک، تعادل معمولی قطبش M1 و M2 که در شرایط عادی دیده می شود ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد [6]. این می تواند به پاکسازی سلول های سالم به دلیل التهاب بیش از حد M1 منجر شود و اثر مرطوب کنندگی M20s M1s ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد و باعث آسیب بیشتر شود [6]. این اغلب در بیماری های عصبی رخ می دهد و بنابراین، برخی از کاندیدهای درمانی که قطبش M1 و M2 را هدف قرار می دهند پیشنهاد شده است [13]. با وجود این، شواهد جدیدی نیز وجود دارد که نشان می دهد قطبش M1/M2 ممکن است قدیمی باشد. برای اولین بار برای تطبیق روش های ساده تر تفسیر داده ها معرفی و استفاده شد [14].

با این حال، پیشرفت‌های تکنولوژیکی اخیر ویژگی‌های مورفولوژیکی و ژنتیکی همپوشانی بین انواع M1/M2 را نشان داده است که نیاز به ارزیابی مجدد انواع میکروگلیا را نشان می‌دهد [14]. اخیراً، میکروگلیای مرتبط با بیماری (DAM) نیز به عنوان یک نوع میکروگلیا منحصر به فرد در بیماری شناخته شده است [14]. DAM ها با میکروگلیا مشخص می شوند که سطوح پایینی از ژن های ناظر و هموستاتیک و سطوح بالای نشانگرهای مرتبط با دژنراسیون مانند گیرنده های محرک بیان شده در سلول های میلوئیدی 2 (TREM2) را بیان می کنند [14،15].

با توجه به مورفولوژی، حدود پنج مورفوتیپ میکروگلیال اصلی شناسایی شده‌اند که شامل انواع شاخه‌ای، پرشاخه‌ای، فعال، آمیبوئید و میله‌ای می‌شود. در شرایط غیر پرایم شده یا "غیر فعال"، میکروگلیا به صورت "شاخه ای" به نظر می رسد. آنها به طور مساوی مانند یک "موزاییک" توزیع می شوند، که هر یک از یک بدنه سلولی کوچک و گرد تشکیل شده است که چندین فرآیند نازک و طولانی به آن متصل شده است که برای تسهیل عملکرد نظارتی آنها به طور مداوم گسترش و جمع می شوند (شکل 1) [2،5،16]. .

تصویربرداری تجربی in vivo از مغز نشان داده است که این فرآیندهای پویا با نورون‌ها، گلیا و رگ‌های خونی نزدیک می‌شوند و نشان می‌دهند که میکروگلیا به طور فعال با سایر بخش‌های قشر مغز برای حفظ یک محیط CNS از نظر فیزیولوژیکی طبیعی همکاری می‌کند [17]. گاهی اوقات، میکروگلیای منشعب ممکن است تغییرات ریزمحیطی را تشخیص دهد و با تبدیل به میکروگلیای "هیپر شاخه‌دار" که معمولاً توسط فرآیندهای فراوان‌تر که طولانی‌تر و ضخیم‌تر هستند، به بدن‌های سلولی بزرگ‌تر، لوبولار و نامنظم متصل می‌شوند، پاسخ دهد (شکل 1) [16،18]. ]. اکثر انواع میکروگلیاهای "غیر منشعب" اولیه، از جمله سلول های بیش شاخه ای، در CNS در یک توزیع نامنظم و "خوشه ای" پراکنده هستند [2].

میکروگلیاهای پرشاخه نیز ممکن است با قرار گرفتن در معرض محرک‌های بسیار مضر به شکل فعال تبدیل شوند، که همچنین دارای بدنه سلولی مشابه با سلول‌های پرشاخه‌ای هستند در حالی که فرآیندهای بسیار کمتری ضخیم‌تر و کوتاه‌تر دارند (شکل 1) [2،16،19] . هنگامی که محرک های مضر به طور گسترده طولانی شوند، میکروگلیا فعال شده ممکن است به حالت "آمیبوئید" با سلولی گردتر، بزرگتر و منظم تر و فرآیندهای بسیار کم یا بدون فرآیند تبدیل شود (شکل 1) [16،18]. یک مورفوتایپ که اخیراً دوباره کشف شده است، میکروگلیای "میله ای" است که با یک بدنه سلولی سوسیس شکل دراز با چند فرآیند مشخص می شود که ممکن است همیشه از طول میکروگلیای منشعب شده فراتر نرود (شکل 1) [20،21].

اگرچه شواهد در حال ظهور نشان می دهد که میکروگلیاهای میله ای در نزدیکی نورون ها قرار گرفته و خود را در امتداد رشته های عصبی قرار می دهند، عملکرد دقیق آنها هنوز کشف نشده است [20-23]. نوع نهایی میکروگلیا آمیبوئید است که اغلب به عنوان نوع فاگوسیتی شناخته می شود که به سمت محل آسیب حرکت می کند و نورون ها و بقایای سلولی مرده یا در حال مرگ را فاگوسیتوز می کند (شکل 1) [5،24]. شواهدی که اخیراً در حال ظهور است منجر به نظریه ای شده است مبنی بر اینکه مورفوتیپ های بیش از حد منشعب، فعال شده و میله ای ممکن است اشکال "انتقالی" باشند که بین حالت های منشعب و آمیب وجود دارند [5،25].

2.1. میکروگلیای شبکیه

شبکیه بخشی ضروری از CNS است. به دلیل ماهیت شفاف آن نسبت به نور، می توان از روش های تصویربرداری کم تهاجمی و با وضوح بالا برای تجسم شبکیه استفاده کرد [26،27]. عمدتاً به دلیل مشارکت در تبدیل انرژی نور به سیگنال های الکتریکی شناخته شده است [28]. در انسان، شبکیه از ماه اول جنین شناسی تا پایان سال اول رشد می کند که از نورواکتودرم منشأ می گیرد [28،29]. شبکیه از چندین لایه مجزا تشکیل شده است که درونی ترین لایه آن لایه فیبر عصبی شبکیه (RNFL)، سپس لایه سلول گانگلیونی (GCL)، لایه پلکسی شکل داخلی (IPL)، لایه هسته داخلی (INL)، لایه پلکسی شکل بیرونی است. (OPL)، لایه هسته ای خارجی (ONL) و لایه نهایی اپیتلیوم رنگدانه شبکیه (RPE) (شکل 2) (29) در سراسر این لایه ها چندین نوع سلول از جمله سلول های آماکرین، سلول های مولر، آستروسیت ها، سلول های افقی وجود دارد. گیرنده های نوری میله ای و مخروطی، و سلول های دوقطبی، که همگی ممکن است در بقیه CNS نیز یافت شوند [29].

تقریباً 0.2٪ از کل سلول های شبکیه از میکروگلیا ساخته شده اند که 50٪ آنها معمولاً در IPL قرار دارند در حالی که بقیه در OPL قرار دارند (شکل 2) [2]. از طریق توسعه و هموستاز، میکروگلیا به طور پویا در لایه‌های مختلف شبکیه حرکت می‌کند، اگرچه از ONL اجتناب می‌کند [2]. علاوه بر این، بسیاری از بیماری‌های شبکیه و مدل‌های آسیب شبکیه نشان داده‌اند که میکروگلیا ممکن است به سمت ناحیه انحطاط مهاجرت کند، فعال شود و تکثیر شود [30،31]، همانطور که بعداً با جزئیات بیشتر توضیح داده شد. اگرچه میکروگلیاهای شبکیه و مغز هر دو از کیسه زرده اولیه ایجاد می شوند، ظاهر هر مورفوتیپ ممکن است بسته به ناحیه CNS متفاوت باشد [10].

به عنوان مثال، میکروگلیاها در جسم مخطط، هیپوکامپ و قشر پیشانی دارای بدنه سلولی بزرگتر با فرآیندهای بیشتر در مقایسه با مخچه هستند [32]. علاوه بر این، شواهدی وجود دارد که لایه‌های متمایز قشر مغز حاوی میکروگلیا با اندازه‌های مختلف است [32]. ظاهر مورفوتایپ نیز ممکن است بسته به روش های مورد استفاده یا محورهای تشریح متفاوت باشد. به عنوان مثال، میکروگلیای منشعب ممکن است به صورت افقی منشعب به نظر برسد، که در یک مشاهده مقطعی، به صورت یک سلول بلند افقی ظاهر می شود، در حالی که در یک مشاهده تمام کوه، مانند و مانند توصیف مورفولوژیکی استاندارد قبلا ذکر شده از میکروگلیا منشعب ظاهر می شود [2،33]. ].

هنگامی که میکروگلیاها اولیه می شوند و بیش از حد شاخه می شوند، فرآیندهای آنها به صورت شعاعی گسترش می یابد و به لایه های مختلف می رسد، که در تشریح مقطعی در مقایسه با مشاهدات کل کوه قابل مشاهده تر است [2،33]. علی‌رغم این تفاوت‌ها، میکروگلیاهای شبکیه و مغز در بیان چندین فاکتور رونویسی مشترک هستند [2]. همچنین مطالعات متعددی توانسته اند هر مورفوتیپ را هم در مغز و هم در شبکیه چشم مشاهده کنند [2،4،5،22،33،34]. با این حال، هنوز مشخص نیست که آیا هر مورفوتیپ در هر دو ناحیه CNS دارای ویژگی‌های یکسانی است یا خیر [2].

2.2. نشانگرهای مولکولی و محرک‌های مؤثر بر مورفولوژی میکروگلیال

مشابه مغز، مورفوتیپ‌های میکروگلیا در شبکیه ممکن است از پاسخ‌های میکروگلیال به سیتوکین‌ها، کموکاین‌ها یا الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب موجود در ریزمحیط آن ناشی شوند که نشان‌دهنده ناهمگونی در بیان ژنتیکی میکروگلیال است [9]. به عنوان مثال، گفته می شود که میکروگلیای منشعب دارای بیان بالایی از P2RY12 است که اغلب با عملکردهای نظارتی مرتبط است، در حالی که میکروگلیای آمیبوئیدی سطوح بالایی از CD68 را بیان می کند - یک نشانگر بدنام فاگوسیتوز [35،36].

سطوح بیان متفاوت کانال‌های یونی میکروگلیال و گیرنده‌های سطحی نیز می‌توانند با چنین مولکول‌هایی (به عنوان مثال، سیتوکین‌ها) در محیط میکروگلیال تعامل داشته باشند که منجر به تغییرات میکروگلیال از جمله چگالی، توزیع فضایی، حالت فعال‌سازی و مورفوتیپ و پاتوژنز بیماری می‌شود [9،37]. به عنوان مثال، تبدیل فاکتور رشد بتا (TGFß) یک سیتوکین میکروگلیال مهم است که به صورت پلیوتروپیک در رشد فیزیولوژیکی نورون ها و عروق شبکیه نقش دارد [37]. Ma و همکاران، میکروگلیای مثبت IBA را از شبکیه‌های تمام سوار شده ابلیشن ناشی از تاموکسیفن TGFßR2 (گیرنده TGFß) در موش‌های 2-ماهه Cx3cr1CreER/+، Tgfbr2flox/flox مشاهده کردند [37] ].

مورفولوژی میکروگلیال در یک روز پس از فرسایش TGFßR2 (PTA) منشعب به نظر می‌رسد، که سپس با فرآیندهای "سنگ" تا 2 تا 5 روز PTA کمتر منشعب می‌شود و در نهایت با فرآیندهای طولانی که در امتداد رگ‌های خونی شبکیه به مدت 3 تا 10 هفته در یک راستا قرار می‌گیرند ظاهر شد. PTA [37]. تجزیه و تحلیل واکنش زنجیره ای پلیمراز (RT-PCR) در زمان واقعی میکروگلیای شبکیه حذف شده با TGFßR2 کاهش بیان فاکتورهای رشد (مانند BDNF، PDGFA) و افزایش بیان نشانگرهای فعال سازی التهابی (مانند MHCII، CD68) را نشان داد. این در میکروگلیاهای سالم قابل مشاهده نبود.

علاوه بر این، در حالی که حیوانات قطع شده با TGFßR2 هیچ تاثیری بر عروق شبکیه نشان ندادند، آنها نازک شدن شبکیه را تجربه کردند و نرخ‌های تشدید نئوواسکولاریزاسیون مشیمیه پاتولوژیک در پاسخ به آسیب را تجربه کردند [37].

2.3. وزیکول های خارج سلولی: اثرات بر میکروگلیا

میکروگلیاهای شبکیه (و مغز) همچنین وزیکول‌های خارج سلولی (EVs) ترشح می‌کنند که ذرات متصل به غشاء متشکل از mRNA، miRNA، DNA، سیتوکین‌ها، لیپیدها و پروتئین‌ها هستند که به عنوان نمونه‌برداری از سلول مبدا در نظر گرفته می‌شوند [6،38،39] . EVها در ارتباط سلول به سلول با انتقال اجزای محافظت کننده عصبی/سمی خود در پاسخ به نشانه های درون سلولی و خارج سلولی در هنگام حرکت از طریق جریان خون و مایع مغزی نخاعی (CSF) برای رسیدن به سلول های دیگر در مجاورت نزدیک و دور دخالت دارند [6, 38،39].

EVs include exosomes and exosomes, which consist of apoptotic bodies and microvesicles [39]. Firstly, many endosomal vesicular bodies fuse to form exosomes (40–160 nm in size) which are then released for intercellular communication [39]. Secondly, microvesicles instead originate from the plasma membrane undergoing outward budding (100–1000 nm) [38]. Finally, apoptotic bodies are >1000 نانومتر در اندازه و شکل از طریق حباب غشایی متلاشی شونده، به عنوان مثال، میکروگلیای شبکیه [38]. اجزای اجسام آپوپتوز مانند فسفاتیدیل سرین فاگوسیتوز میکروگلیال را تعدیل می کنند [38،39]. در نتیجه این ویژگی‌های متنوع، EVs میکروگلیال اخیراً برای بیماری‌های عصبی مورد بررسی قرار گرفته‌اند.

2.4. میکروگلیا و پیری

سلول های میکروگلیال در شبکیه شبکیه موش های تازه متولد شده و پس از تولد دارای فرم گرد یا آمیبوئید هستند و فرآیندهای شبه پا را نشان می دهند که در فاگوسیتوز بقایای سلولی و بازسازی سیناپس رشدی نقش دارند [2]. به طور پیوسته، با نزدیک شدن به هفته های دوم و سوم دوره پس از تولد، بدن سلول های میکروگلیال با انشعاب های ظریف کوچکتر می شود [2]، با فرض یک فنوتیپ بسیار منشعب با پیشرفت در رشد مغز [40]. این پیشرفت در نواحی مغز از جمله مخچه نیز منعکس می‌شود که نشان می‌دهد میکروگلیا به طور فعال از طریق بلوغ CNS درگیر است.

یک مطالعه ویژگی‌های میکروگلیای قشر مغز را در موش‌های بالغ (24 ماهه) و موش‌های بالغ جوان (6 ماهه) برای یافتن کاهش تراکم میکروگلیال و خوشه‌های توزیع نامنظم بررسی کرد [41]. با این حال، مطالعات میکروگلیای شبکیه نتایج متناقضی را نشان داده است.

در مرحله اول، گروه‌های سنی مشابهی از موش‌ها مانند مطالعه قبلی (18 تا 24 ماه در مقابل 3 تا 4 ماه) مورد بررسی قرار گرفتند تا مشخص شود که در افراد مسن تر تراکم میکروگلیای شبکیه به طور قابل توجهی در مقایسه با موش‌های بالغ جوان‌تر افزایش یافته است [42]. این نشان می‌دهد که پاسخ‌های میکروگلیال به پیری ممکن است مختص منطقه باشد. بازرسی بیشتر از تصویربرداری بی‌درنگ شبکیه نشان داد که بیشتر میکروگلیاهای بالغ پیر دارای فرآیندهای کمتر و کوتاه‌تری هستند که نشان‌دهنده میکروگلیای فعال یا آمیبوئید نسبت به موش‌های جوان است [42].

پیدا شد که اینها در یک توزیع موزاییک چیده شده اند. یک مطالعه جدیدتر به تفاوت‌های مورفولوژیکی و بیان نشانگر میکروگلیای شبکیه کامل در موش‌های مسن (15 ماهه) و جوان (سن مشخص نشده) نگاه کرد [43]. برخلاف نتایج دامنی و همکاران، این مطالعه تفاوت معنی‌داری را در تراکم سلول‌های میکروگلیا مثبت شبکیه و ناحیه تحت پوشش فرآیندهای بین دو گروه سنی مشاهده نکرد، در حالی که ناحیه سومای سلولی در OPL، IPL، NFL، و GCL و تعداد فرآیندهای عمودی به طور قابل توجهی افزایش یافته بود [42،43].

علاوه بر این، سلول‌های میکروگلیا جوان عمدتاً P2RY12 را بیان می‌کردند و CD68 نداشتند، در حالی که میکروگلیاهای مسن CD{3}} بودند و آمیبوئید ظاهر می‌شدند [43]. در عوض، این نتایج نشان می‌دهد که با افزایش سن، میکروگلیا ممکن است مورفولوژی و مشخصات ژنتیکی خود را برای تطبیق با فرآیند پیری تغییر دهد [43]. با این حال، FernándezAlbarral و همکاران، سن دقیق، گونه‌های موش، یا روش‌های کمی‌سنجی مورد استفاده را فاش نمی‌کنند. چنین تفاوت هایی بین مطالعات ممکن است بر نتایج تأثیر بگذارد.

میکروگلیاهای مسن پویایی کمتری پیدا می‌کنند و در مقایسه با همتایان جوان‌تر خود، تحرک‌های فرآیندی به‌طور قابل‌توجهی کندتر نشان می‌دهند، که احتمالاً توانایی آن‌ها برای بررسی مداوم و تعامل با محیط خود را به خطر می‌اندازد [42]. بررسی‌های پس از مرگ هیپوکامپ و قشر مغز در بزرگسالان «جوان»، «متوسط» یا «پیر» (20 تا 69 در مقابل 70+ در مقابل 90+ سال) پاسخ‌های میکروگلیال خاص ناحیه‌ای بیشتری را نشان داد. پیری [4]. میکروگلیاهای میله‌ای شکل در «وسط» در مقایسه با بزرگسالان «جوان» به‌طور قابل‌توجهی فراوان‌تر هستند، اگرچه این تنها در هیپوکامپ دیده می‌شود در حالی که بزرگسالان «پیر» فقط افزایش میله‌ای قابل توجهی در هیپوکامپ داشتند [4]. سایر مطالعات قشر مغز و هیپوکامپ روندهای میکروگلیال مشابهی را با افزایش سن یافتند، که نشان می دهد میکروگلیاهای مسن ممکن است توانایی های نظارتی مورد نیاز برای حفظ یک CNS سالم را کاهش دهند، که به نوبه خود ممکن است خطر ابتلا به بیماری های عصبی را افزایش دهد [44-46].

آکسون‌های میلین‌دار نورون‌ها یکی از ویژگی‌های اساسی CNS هستند که هدایت پتانسیل عمل کارآمد را ممکن می‌سازند [47]. در حالی که میلین توسط بسیاری از سلول های الیگودندروسیت تولید می شود، تحت نوسازی دائمی قرار می گیرد و بقایای میلین به طور مستقیم حذف می شوند و به طور غیرمستقیم با میکروگلیا جایگزین می شوند [47،48]. با این حال، پیشنهاد شده است که تغییرات در تشکیل بقایای میلین با افزایش سن نیز ممکن است منجر به اختلال عملکرد مرتبط با سن سلول های ایمنی CNS مانند میکروگلیا شود [49]. از این رو با افزایش سن، مولکول‌های مرتبط با میلین آسیب‌دیده‌تر می‌شوند و نرخ گردش پروتئین میلین بالاتر مورد نیاز است [49].

این منجر به افزایش سرعت تجزیه میلین می شود و باعث تجمع سنگین میلین می شود که سپس تجمعات لیزوزومی نامحلول را در سلول های میکروگلیا تشکیل می دهد [49]. TREM2 بر روی غشای سطح سلول میکروگلیال بیان می شود. با این حال، کمبود یا جهش آن می تواند منجر به بیماری ناشی از دمیلیناسیون بیش از حد شود [50]. پولیانی و همکاران دریافتند که مغزهای "سالخورده" با کمبود TREM2 دارای دمیلینه شدن با میکروگلیاهای دیستروفیک و آمیبوئیدی هستند [50]. همچنین گفته می‌شود که میکروگلیای آمیبوئید مثبت TREM ممکن است به اشکال مختلف تبدیل شود زیرا شروع به تولید عواملی مانند TNF و IL{7}} می‌کند که به‌عنوان عوامل "طرف بازسازی" در نظر گرفته می‌شوند [48] ].

بنابراین، ماتریکس خارج سلولی اصلاح می‌شود تا ماتریکس خارج سلولی را برای جذب و فعال کردن سلول‌های پیش‌ساز اولیگودندروسیت (OPCs) تحریک کند که سپس آکسون را دوباره میلین می‌کند [48]. علاوه بر این، پاسخ‌های میکروگلیال سالم به دمیلیناسیون باعث افزایش بیان ژن‌های مرتبط با فعال‌سازی، فاگوسیتوز و متابولیسم لیپید می‌شود، در حالی که میکروگلیاهای دارای کمبود TREM2 چنین نبود [50]. مطالعات دیگر نشان داده‌اند که اگرچه پاکسازی بقایای فاگوسیتوز میکروگلیال با افزایش سن مهم‌تر است، فاگوسیتوز میلین «جوان‌تر» نسبت به میلین «پیرتر» مهارت بیشتری داشت [51]. این تغییرات مربوط به سن همچنین با ظاهر مکرر میکروگلیاهای غیر منشعب "دیستروفیک" مرتبط بود [51]. هنوز تحقیقات زیادی در مورد فاگوسیتوز میکروگلیال شبکیه مرتبط با بقایای میلین انجام نشده است، که احتمالاً به دلیل کمبود میلین در خود شبکیه است.

با افزایش سن، جمعیت میکروگلیال دیستروفیک می شوند و تغییرات ساختاری و مورفولوژیکی را تجربه می کنند. سیتوپلاسم شروع به تکه تکه شدن می کند و فرآیندهای سلولی آنها به تدریج شاخه های ظریف را از دست می دهند و تورم های کروی را نشان می دهند [52]. علاوه بر این، عملکرد میکروگلیال سازنده آنها شروع به کاهش می کند و پاسخ های آسیب میکروگلیال غیر طبیعی را نشان می دهد. این تغییرات، همراه با تغییرات پیری بیان مولکولی و ژن در میکروگلیا، منجر به کاهش توانایی آنها در حفظ هموستاز در محیط ایمنی می شود و این ممکن است به اختلالات عصبی، زوال شناختی و بیماری های مرتبط با سن کمک کند [5،27،53- 55].

2.5. عوامل ژنتیکی: اثرات بر پیری میکروگلیا

سن یک عامل خطر شناخته شده برای بیماری های عصبی است [56-58]. بنابراین، تغییر بیان ژن در شبکیه پیری مورد توجه قرار گرفته است. به عنوان مثال، چن و همکاران. RNA کل شبکیه را در موش‌های C57BL/6 {{3} ماهه و {{5} ماهه بررسی کرد [57]. با افزایش سن، 298 ژن، از جمله ژن های مربوط به پاسخ استرس و سنتز گلیکوپروتئین، بیش از دو برابر تنظیم شدند، در حالی که 137 ژن، از جمله ژن های مربوط به پاسخ های ایمنی و دفاعی، نیز بیش از دو برابر کاهش یافتند [57]. ].

علاوه بر این، آنالیزهای RT-PCR افزایش در ژن‌های مرتبط با فعال‌سازی سیتوکین، کموکین یا مکمل التهابی، به‌عنوان مثال، لیگاند ۲ (CCL2)، CCL12 یا جزء مکمل ۳ (C3) کموکاین (نقشه CC) را نشان داد [57]. سپس نویسندگان این فرضیه را مطرح کردند که این ممکن است منعکس کننده فعال سازی میکروگلیال باشد، که با مشاهده ایمونوهیستولوژیک میکروگلیای آمیبوئید ایزولکتین B در IPL فقط در موش های مسن [57] پشتیبانی می شود. مطالعه دیگری با مقایسه RNA استخراج شده از میکروگلیاهای جدا شده شبکیه از 3-، 12-، 18-، و 24-ماه، به طور خاص تغییرات رونویسی را در میکروگلیاهای پیر شبکیه بررسی کرد. موش های قدیمی C57BL/6 [58].

در مجموع 719 ژن با بیان متفاوت شناسایی شدند و از نظر عملکردی با تنظیم ایمنی میکروگلیال، به عنوان مثال، IL3 و IL7، رگ زایی، به عنوان مثال، عوامل رشد اندوتلیال عروقی، و فاکتورهای رشد تغذیه ای، به عنوان مثال، نوروتروفین [58] مرتبط بودند. جالب توجه است، مانند چن و همکاران، بیان C3، یک ژن مرتبط با دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD)، با افزایش سن افزایش می‌یابد که نشان می‌دهد تغییرات رونویسی میکروگلیا شبکیه مرتبط با پیری ممکن است به پاتوژنز AMD کمک کند [58].

3. مولتیپل اسکلروزیس

3.1. اسکلروز چندگانه

مولتیپل اسکلروزیس (MS) یک بیماری التهابی مزمن CNS است که تقریباً 100،{1}} بیمار در بریتانیا و 2500،000 بیمار در سطح جهان را تحت تأثیر قرار می‌دهد [59]. جالب توجه است که این بیماری می تواند تا سه برابر بیشتر از مردان زنان را تحت تاثیر قرار دهد، با میانگین سنی شروع در اوایل بزرگسالی [60]. در حالی که سوابق اولیه ویژگی های پاتوفیزیولوژیک مربوط به ام اس به سال 1838 بازمی گردد، تظاهرات پاتولوژیک و بالینی آنها برای اولین بار در سال 1863 توسط ژان مارتین شارکو [61] به عنوان "MS" شناسایی شد.

از آن زمان، آسیب شناسی های پیچیده ام اس آشکار شده است. علائم متداول ام اس شامل مسیر چشمی مانند نازک شدن RNFL، نوریت بینایی (ON) که با آسیب التهابی عصب بینایی مشخص می شود، و یووئیت که با التهاب داخل چشمی بدن زجاجیه، شبکیه و مجرای uveal مشخص می شود [62-66]. همچنین گزارش شده است که چنین تغییراتی در شبکیه ممکن است قبل از تغییرات در بقیه CNS در بسیاری از بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، از جمله MS، رخ دهد [26].

این یافته های اخیر منجر به علاقه زیادی به تحقیقات شبکیه شده است. علیرغم فرآیندهای پیچیده درگیر در توسعه ام اس، این یک بیماری است که توسط پاسخ های خود ایمنی از طریق فعال شدن سلول های ایمنی مانند لنفوسیت های T، لنفوسیت های B، سلول های میکروگلیا و ماکروفاژها، دمیلیناسیون، میلین مجدد و تخریب عصبی تعریف می شود [12،67-69].

یک فرضیه به خوبی شناخته شده ام اس این است که در دو مرحله اصلی ایجاد می شود. اولا، سلول‌های T و سلول‌های B با آزاد کردن سیتوکین‌هایی که باعث فعال شدن سلول‌های التهابی مانند میکروگلیا در پشت یک سد خونی مغزی بسته (BBB) ​​می‌شوند، واکنش‌های التهابی را واسطه می‌کنند [68،70-72]. التهاب مزمن می تواند منجر به اختلال عملکرد میتوکندری شود و باعث کمبود انرژی شود. ثانیاً، سیگنال‌های محافظ عصبی نادیده گرفته می‌شوند، که توانایی ترمیم دمیلیناسیون، آکسون‌های آسیب‌دیده و تخریب عصبی را مختل می‌کند [68،70]. در نتیجه، انسداد قابل توجهی در هدایت آکسونی وجود دارد که در نهایت، بیمار با ضایعات غیرقابل برگشت CNS مانند BBB باقی می‌ماند که باعث "نشتی" آن می‌شود [68]. با این حال، به دلیل شواهد در حال ظهور اخیر که نشان می‌دهد برخی از بیماران به داروهایی که سلول‌های B را هدف می‌گیرند، بهتر پاسخ می‌دهند، به عنوان یک نظریه باقی مانده است. اگرچه تحقیقات متعددی با استفاده از روش‌های در حال تکامل انجام شده است، اما به دلیل نتایج علمی متناقض، اتفاق نظر وجود ندارد [73].

3.2. انواع فرعی مولتیپل اسکلروزیس

طیفی از شدت علائم و سرعت پیشرفت وجود دارد که منعکس کننده ناهمگونی ام اس است [70]. اولین تظاهرات بیماران ام اس را می توان به عنوان یک سندرم جدا شده بالینی (CIS) تشخیص داد [67]. بیماران CIS دارای اپیزودهای علامتی تک فازی و تک کانونی هستند، به عنوان مثال، آتاکسی، فتوفوبیا یا آرفلکسی را تجربه می کنند که بین 24 ساعت در 3 هفته طول می کشد [67]. ام اس پیشرونده اولیه (PPMS) حدود 15 درصد از بیماران ام اس را تحت تاثیر قرار می دهد که معمولاً کاهش مداوم و پیشرونده سلامتی را تجربه می کنند [74]. ام اس عود کننده پیشرونده (PRMS) کم شایع ترین شکل ام اس است که تنها حدود 5 درصد از بیمارانی را تحت تاثیر قرار می دهد که با افزایش ناگهانی وخامت و بهبودی دچار کاهش مداوم سلامتی می شوند [74]. ام اس عود کننده (RRMS) شکل شایع تری است که 80 تا 90 درصد از بیمارانی را تحت تأثیر قرار می دهد که موج های ناتوانی پیش بینی نشده را تجربه می کنند [70].

معمولاً این افزایش ها با بهبودی کامل انجام می شود، اما با افزایش سن و پیشرفت به مراحل بعدی، این بهبودها جزئی تر می شوند [70،74]. این ممکن است توسط بسیاری از بیماران RRMS که در حال توسعه MS پیشرونده ثانویه (SPMS) هستند، توجیه شود، که در آن بیماران ممکن است آسیب کمتری را تجربه کنند و شروع به تقلید از مسیر بیماری PPMS کنند [70،74]. اخیراً، علایق گسترده‌تر در مطالعات ژنتیکی، آلل‌ها و گونه‌های ژنی خاص MS را قادر ساخته است، به‌ویژه از طریق مطالعه ارتباط گسترده ژنوم [70،75]. مقادیر زیادی از داده ها تجزیه و تحلیل های پیچیده تری را در خود جای داده اند که نشان می دهد انواع ژن های خاص با انواع مختلف ام اس در ارتباط هستند [76]. این گونه‌های ژنی عمدتاً از نظر فیزیکی و عملکردی نزدیک به ژن‌های تعدیل‌کننده ایمنی مرتبط با پاتوژنز MS یافت شدند [70،75].

با وجود این، پروفایل این زیرگروه‌ها فقط توصیفی هستند زیرا شواهد کافی برای ایجاد تمایزات پاتوفیزیولوژیکی دقیق وجود ندارد [77]. به عنوان مثال، بخش بزرگی از بیماران ام اس فازهای بدون علامتی را تجربه می کنند که در آن ضایعات مرتبط با MS و سایر تغییرات پاتوفیزیولوژیک ممکن است بی سر و صدا رخ دهند [78]. برخی از مطالعات پس از مرگ مغز حتی نشان داده اند که آسیب شناسی های متمایز مرتبط با ام اس در افرادی که در طول زندگی خود "سالم" در نظر گرفته شده بودند دیده می شود [78]. اخیراً، ارجاعات به این انواع فرعی تکامل یافته است، و بین فعالیت بیماری یا عدم فعالیت بیماری با جزئیات "سریع" یا پیشرفت ثابت و مشاهدات ضایعات CNS جدید تمایز قائل شده است [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com