بهبود واکسیناسیون درمانی علیه هپاتیت B - بینش‌هایی از مدل‌های پیش بالینی ایمنی درمانی در برابر عفونت مداوم ویروس هپاتیت B بخش 1

خلاصه:

هپاتیت مزمن B بیش از 250 میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می دهد و آنها را در معرض خطر ابتلا به سیروز کبدی و سرطان کبد قرار می دهد. در حالی که پاسخ‌های ایمنی ضد ویروسی برای از بین بردن عفونت‌های ویروس هپاتیت B (HBV) ضروری است، ایمنی ضد ویروسی ناکافی که با شکست در از بین بردن سلول‌های کبدی آلوده به HBV مشخص می‌شود، با هپاتیت B مزمن مرتبط است. ویروس و در کنترل هپاتیت B موثر بوده است.

1. سرکوب سیستم ایمنی: ویروس هپاتیت B به سلول‌های میزبان حمله می‌کند و در داخل سلول‌ها پنهان می‌شود و پاسخ ایمنی شدیدی را در بدن ایجاد می‌کند که منجر به پاسخ‌های خودایمنی در بافت کبد، آسیب به عملکرد سلول‌های ایمنی و غیرفعال شدن لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک (CTL) می‌شود. یا کاهش عملکرد بدن باعث می شود که عملکرد ایمنی بدن در حالت سرکوب باشد و نتواند در برابر عفونت مقاومت کند.

2. ویژگی های ویروس: ویروس هپاتیت B متغیر و گریزان است، دائماً اپی توپ های آنتی ژنی خود را تغییر می دهد، می تواند از حمله سیستم ایمنی بدن جلوگیری کند، در بدن میزبان باقی بماند و بر سلامت سیستم ایمنی بدن میزبان تأثیر بگذارد.

3. سوءتغذیه: بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن اغلب به دلیل از دست دادن اشتها، سوء جذب و ... فاقد مواد مغذی در بدن خود هستند که در نتیجه باعث کاهش ایمنی و افزایش خطر عفونت می شود.

4. سایر عوامل: کبد یکی از مهم ترین اندام های ایمنی بدن انسان است. پیشرفت بیماری مزمن هپاتیت B خود بر روی کبد نیز تأثیر می گذارد که به نوبه خود بر سیستم ایمنی بدن تأثیر می گذارد.

بنابراین کاهش سطح ایمنی مشکل مهمی است که بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن با آن مواجه هستند. توصیه می شود بیماران به قانون زندگی، ورزش و ورزش متوسط، حفظ عادات غذایی خوب، اجتناب از تحریک الکل و دخانیات و ضد ویروسی توجه کنند. رفتار. از این منظر، ما نیاز به بهبود ایمنی داریم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را تقویت کند. سیستانچ حاوی انواع مختلفی از اجزای فعال بیولوژیکی مانند پلی ساکاریدها، دو قارچ و هوانگلی است که می تواند سیستم های ایمنی مختلف را تحریک کند. سلول های سلول مانند، فعالیت ایمنی خود را افزایش می دهد.

روی مزایای cistanche tubulosa کلیک کنید

با این حال، طرح‌های واکسیناسیون پیشگیرانه در ایجاد ایمنی حفاظتی برای از بین بردن عفونت‌های HBV در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن موفق نبوده‌اند. در اینجا، دانش فعلی در مورد توسعه و کارایی استراتژی‌های واکسیناسیون درمانی علیه هپاتیت B مزمن با تاکید ویژه بر پاتوژنتیک مورد بحث قرار می‌گیرد. درک ایمنی ضد ویروسی ناکارآمد

ما توسعه اقدامات تحریک ایمنی اضافی در بافت ها، به ویژه فعال سازی جمعیت سلول های میلوئید ایمونوژنیک، و استفاده از آنها را در ترکیب با استراتژی های واکسیناسیون درمانی برای بهبود کارایی واکسیناسیون درمانی در برابر هپاتیت B مزمن بررسی می کنیم.

کلید واژه ها:

ویروس هپاتیت B (HBV)؛ واکسیناسیون؛ واکسیناسیون درمانی

1. چالش هپاتیت ویروسی مزمن

عفونت ویروس هپاتیت B (HBV) تقریباً یک سوم جمعیت جهان را تحت تأثیر قرار می دهد و در بیشتر موارد، با ایمنی ضد ویروسی میزبان از بین می رود [1،2]. با این حال، بیش از 250 میلیون نفر از هپاتیت B مزمن [1] رنج می برند که آنها را در معرض خطر ابتلا به سیروز کبدی و سرطان کبد قرار می دهد. ایمنی ضد ویروسی ناکارآمد علت عفونت ویروسی پایدار با سلول‌های ایمنی عامل ویژه ویروسی است که توانایی حذف سلول‌های کبدی آلوده به HBV را ندارند، که با عدم دستیابی به تبدیل سروزی به ضد HBs و ایجاد HBV گسترده و قوی مشخص می‌شود. پاسخ سلول T خاص [2،3].

با این وجود، آسیب کبدی در طی هپاتیت B حاد و مزمن ناشی از پاسخ ایمنی میزبان در برابر HBV است [2،4]. این نشان می دهد که یک تعادل ظریف بین مکانیسم های ترویج عفونت مداوم سلول های کبدی با HBV و پاسخ ایمنی اختصاصی میزبان به HBV وجود دارد.

در امتداد این خط، پاکسازی خود به خودی از عفونت مداوم HBV در برخی از بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن B [5] مشاهده می‌شود، که از این ایده حمایت می‌کند که عفونت HBV مداوم و هپاتیت B مزمن ممکن است از طریق تقویت ایمنی اختصاصی HBV مورد هدف درمانی قرار گیرند.

با این حال، در حال حاضر، درمان‌های ضدویروسی مستقیم کارآمد با استفاده از مهارکننده‌های نوکلئوزیدی برای درمان بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن استفاده می‌شود که تکثیر HBV را مهار می‌کند اما در ایجاد ایمنی محافظتی ویژه HBV ناکام است. دلیل اصلی شکست درمان‌های مستقیم ضد ویروسی برای دستیابی به درمان برای هپاتیت B مزمن، ایجاد شکلی پایدار در سلول‌های کبدی آلوده به HBV، به اصطلاح DNA دایره‌ای بسته کووالانسی (cccDNA) است که به عنوان یک الگوی خارج کروموزومی برای ویروس‌ها عمل می‌کند. همانندسازی [6،7]. علیرغم کنترل موفقیت آمیز تکثیر HBV توسط داروهای ضد ویروسی مستقیم، قطع درمان با فعال شدن مجدد cccDNA و شروع تکثیر ویروسی همراه است که دوباره به هپاتیت ویروسی مزمن منجر می شود.

در مقابل، هپاتیت C مزمن با موفقیت توسط عوامل ضد ویروسی با اثر مستقیم [8] درمان می شود، اما این حساسیت نسبت به درمان ضد ویروسی بر اساس نیاز شدید ویروس هپاتیت C، به عنوان یک ویروس RNA، برای تکثیر مداوم است [9]. این مورد برای HBV نیست، که می تواند از طریق cccDNA خود بدون تکثیر باقی بماند.
با این حال، HBV cccDNA به فعالیت ضد ویروسی سایتوکین‌ها، مانند اینترفرون‌ها و لنفوتوکسین‌ها حساس است، اما این واسطه‌ها به دلایلی که هنوز کشف نشده است، نمی‌توانند تمام cccDNA HBV را از سلول‌های کبدی آلوده حذف کنند [6،11،12]. . گزینه های درمان مستقیم ضد ویروسی فعلی اخیراً در بررسی های تخصصی [13-15] مورد توجه قرار گرفته است.

تنها راه برای دستیابی به کنترل عفونت مداوم HBV و درمان بیماران از هپاتیت B مزمن، حذف سلول‌های کبدی آلوده به HBV یا حداقل ریشه‌کن کردن مخزن cccDNA HBV از کبد است. بنابراین، یک نیاز فوری پزشکی برای ایجاد درمان‌های ایمنی جدید برای تقویت پاسخ‌های اثرگذار خاص HBV برای درمان بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن از ویروس وجود دارد.

واکسیناسیون درمانی موفقیت‌آمیز علیه HBV همچنین می‌تواند درمانی برای عفونت با ویروس دلتای هپاتیت بیماری‌زا باشد، که برای تکثیر به عفونت همزمان HBV نیاز دارد و گزینه‌های درمانی کمی برای مقابله با آن وجود دارد [16]. علاوه بر این، واکسیناسیون های درمانی می توانند از بروز عواقب صادقانه آسیب مداوم کبدی ناشی از سیستم ایمنی در طی هپاتیت ویروسی مزمن که می تواند منجر به سیروز کبدی و سرطان کبد شود، جلوگیری کند.

2. ایمونوپاتوژنز عفونت HBV و هپاتیت ویروسی مزمن

درک سیستم ایمنی هپاتیت B مزمن کلید توسعه منطقی درمان‌های مبتنی بر ایمنی جدید است. HBV یک ویروس کاملاً کبدی است که به طور انتخابی سلول های کبدی را هدف قرار می دهد و به طور انتخابی در داخل سلول های کبدی تکثیر می کند (2). این پاتوتروپیسم شدید HBV به احتمال زیاد یکی از دلایلی است که افزایش ایمنی محافظتی چالش های خاصی را برای پاسخ ایمنی میزبان ایجاد می کند.

ایمنی موفق در برابر عفونت HBV با القای یک سلول T قوی CD4 و CD8 مشخص می شود. پاسخ، خاص برای بسیاری از اپی توپ های مختلف ویروسی، و حضور سلول های CD8 T موثر، و همچنین القای ایمنی سلول B در برابر HBV که با آنتی بادی های خنثی کننده علیه آنتی ژن های سطحی HBV مشخص می شود (17-19). در مقابل، ایجاد عفونت مداوم HBV با یک پاسخ ایمنی ناکارآمد در برابر HBV همراه است (2،20). عوامل متعددی با القای عفونت HBV پایدار مرتبط است (شکل 1 را ببینید).

اول، عفونت HBV در ایجاد ایمنی و التهاب ذاتی قوی، که برای بلوغ سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن برای القای ایمنی محافظتی و برای مکان‌یابی انتخابی سلول‌های عامل ایمنی ویژه ویروس در محل عفونت ضروری است، ناکام است.

عدم شناسایی الگو و عدم القای ایمنی درونی سلولی توسط HBV به عنوان یک مانع اصلی در افزایش ایمنی ضد ویروسی [21-24] شناخته شده است، زیرا التهاب برای بلوغ عملکردی سلول های ارائه دهنده آنتی ژن برای ایجاد ایمنی محافظ لازم است [25] . بنابراین فعال کردن مسیرهای تشخیص الگو و القای یک محیط التهابی احتمالاً نقش مهمی در ایجاد ایمنی ضد ویروسی قوی در کبد بازی می‌کند.

دوم، محدودیت تکثیر HBV و بیان ژن به سلول‌های کبدی نیازمند سلول‌هایی است که از اندوسیتوز برای اکتساب آنتی‌ژن استفاده می‌کنند و آنتی‌ژن‌های HBV را روی مولکول‌های MHC به سلول‌های T ویژه ویروس ارائه می‌کنند. در حالی که جذب آنتی ژن از طریق اندوسیتوز با واسطه گیرنده برای القای ایمنی سلول های CD4 T محدود شده MHC-II به خوبی تثبیت شده است، ارائه آنتی ژن های اندوسیتوز شده روی مولکول های MHC-I به سلول های CD8 T نیاز به صلاحیت ویژه سلول ارائه دهنده آنتی ژن برای فرآیندی به نام دارد. ارائه متقابل [26].

بنابراین، تنها برخی از سلول‌های حرفه‌ای ارائه‌دهنده آنتی‌ژن، مانند مونوسیت‌های بالغ، می‌توانند این ارائه متقابل آنتی‌ژن‌های آزاد شده از سلول‌های کبدی آلوده به ویروس را اجرا کنند [27]. علاوه بر این، برای تولید سلول‌های CD8 T اختصاصی آنتی‌ژن از طریق سلول‌های دندریتیک متقاطع، یک تعامل پیچیده بین جمعیت‌های مختلف سلول‌های ایمنی در سوله‌های ریز آناتومیک مجزا در بافت‌های لنفاوی مورد نیاز است [28]. به طور کلی، اعتقاد بر این است که این امر باعث عدم ایجاد صحیح ایمنی اختصاصی HBV می شود که سپس منجر به یک پاسخ ایمنی ناکارآمد اختصاصی HBV می شود.

ثالثاً، ریزمحیط کبد به دلیل عملکرد تحمل زا شناخته شده است و به کاهش پاسخ های سلول های T موثر در کبد کمک می کند [29]. سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن تحمل‌زا ساکن کبد، مانند سلول‌های دندریتیک کبد و سلول‌های اندوتلیال سینوسی کبد (LSECs)، سلول‌های CD4 و CD8 T را ناکارآمد می‌کنند، در نتیجه ایمنی سلول‌های T ضد ویروسی را به صورت موضعی در کبد تضعیف می‌کنند [30-33].

ارائه آنتی ژن توسط سلول های کبدی منجر به حذف کلونال سلول های T اختصاصی آنتی ژن می شود و در نتیجه ممکن است به ساییدگی پاسخ های سلول T کمک کند [34،35]. سلول‌های ستاره‌ای کبدی در عملکرد وتو شرکت می‌کنند و از فعال‌سازی موضعی سلول‌های T خاص از طریق سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن حرفه‌ای در کبد جلوگیری می‌کنند، و ماکروفاژهای کبد ممکن است بیشتر به ایجاد اختلال عملکرد سلول T کمک کنند [36،37].

چهارم، جمعیت سلول‌های ایمنی تنظیم‌کننده در کبد مانند سلول‌های T تنظیمی، اما همچنین سلول‌های سرکوبگر مشتق از سلول‌های میلوئیدی (MDSCs) در ریزمحیط کبد وجود دارند و به مهار موضعی ایمنی سلول‌های T کمک می‌کنند [38-41]. پنجم، محیط میکرو کبد به‌ویژه غنی از واسطه‌های تنظیم‌کننده، مانند IL{3}} یا TGF- است که از جمعیت‌های سلول‌های ایمنی موضعی در کبد، مانند سلول‌های کوپفر، سلول‌های دندریتیک، یا سلول‌های ستاره‌ای کبدی مشتق شده‌اند. به انحراف موضعی عملکردهای مؤثر ایمنی ویژه ویروس کمک می کند [42-44].

پنجم، به نظر می رسد قرار گرفتن مداوم در معرض آنتی ژن ها محرک اصلی اختلال عملکرد سلول T باشد. برای عفونت‌های ویروسی تجربی، مانند عفونت ویروس کوریومننژیت لنفوسیتی، مکانیسم‌های واسطه‌ای در این اختلال عملکرد سلول‌های T اختصاصی ویروس به‌عنوان حالتی از فرسودگی توصیف شده‌اند که توسط فاکتور رونویسی تحریک‌کننده فرسودگی TOX تعیین می‌شود [45-48].

در هپاتیت B مزمن، سلول های T اختصاصی ویروس نیز ناکارآمد هستند، اما مکانیسم های تعیین کننده اختلال عملکرد آنها هنوز کشف نشده است. اخیراً مشخص شد که سلول‌های T اختصاصی HBV در هپاتیت مزمن از اختلالات متابولیکی رنج می‌برند که می‌تواند بر عملکردهای مؤثر آنها تأثیر بگذارد [49،50]. بنابراین، تنظیم درونی سلولی عملکرد مؤثر سلول‌های T ویژه ویروس نیز ممکن است به عدم کنترل ایمنی عفونت HBV کمک کند.

بنابراین، تعداد زیادی از مکانیسم‌های بازدارنده ایمنی به صورت موضعی در کبد برای کنترل عملکرد سلول‌های مؤثر ایمنی عمل می‌کنند و باید هنگام توسعه درمان‌های ایمنی جدید که هدفشان افزایش عملکردهای مؤثر ایمنی در کبد است، در نظر گرفته شوند. علاوه بر این، به نظر می رسد کشتن سلول های هدف در کبد نیز توسط خود سلول های هدف تنظیم می شود.

بیان آنتی‌ژن‌ها در سطوح پایین روی مولکول‌های MHC-I توسط سلول‌های کبدی و کمبود MHC-II روی سلول‌های کبدی، مگر اینکه التهاب قابل‌توجهی وجود داشته باشد، آنها را از کشتن سلول‌های مؤثر محافظت می‌کند [51]، و در نتیجه ممکن است سطح بیشتری از اختلال عملکرد سلول T را در سلول‌های کبدی ایجاد کند. کبد. در نهایت، قرار گرفتن مداوم در معرض آنتی ژن های بیان شده در کبد برای دوره های طولانی با ایجاد تحمل ایمنی همراه است که شامل تولید جمعیت سلول های ایمنی تنظیمی است [52]. در مجموع، مکانیسم‌های متعددی مانع از تولید و همچنین اجرای سلول‌های T موثر ویژه ویروس می‌شوند.

فراتر از تغییرات در ایمنی سلول T، خود HBV نیز در تداوم عفونت نقش دارد. همانطور که قبلاً ذکر شد، ایجاد شکل پایداری خارج کروموزومی، DNA دایره ای کووالانسی و بسته HBV با ماندگاری ویروسی همراه است. HBV cccDNA فوق‌العاده پایدار است و ممکن است به عنوان الگویی برای بیان ژن ویروسی عمل کند و حتی برای مدت طولانی پس از توقف تکثیر فعال HBV، بازگشت ویروس را آغاز کند [6].

این یک سوال باز باقی می ماند که آیا قطع بیان ژن HBV پس از قرار گرفتن در معرض سیتوکین ممکن است به سلول های کبدی آلوده کمک کند تا از کشتن توسط سلول های T موثر ویژه ویروس فرار کنند [53]. ارائه آنتی ژن ها بر روی مولکول های MHC I معمولاً به بیان ژن در حال انجام و پردازش محصولات ریبوزومی معیوب برای ارائه بر روی مولکول های MCH-I مربوط می شود [54،55]، بنابراین عواقب توقف بیان ژن HBV برای شناسایی بعدی توسط موثر ویروس خاص T سلول ها نامشخص باقی مانده است.

علاوه بر این، تحت فشار ایمنی، جهش‌های فرار HBsAg ایجاد می‌شوند که می‌تواند به شکست کنترل ایمنی در برابر عفونت HBV حتی پس از واکسیناسیون کمک کند [56]. از آنجایی که کاهش سلول های B توسط درمان ضد CD20 منجر به فعال شدن مجدد عفونت HBV می شود [57]، به نظر می رسد کنترل مداوم ویروس توسط سلول های B ویژه ویروس، بخش مهمی از کنترل ایمنی عفونت HBV باشد. با این حال، مطالعات اخیر آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده گسترده‌ای را شناسایی کرده‌اند که می‌توانند بر این جهش‌یافته‌های فراری غلبه کنند و محافظت کنند [58].

از سوی دیگر، تعداد زیادی آنتی ژن ویروسی در سلول‌های کبدی پس از تکثیر فعال ویروسی بیان می‌شوند. مطالعات اخیر نشان می دهد که بیان این آنتی ژن های ویروسی در کبد به جای ترشح آنتی ژن های ویروسی و ارائه بر روی سلول های ارائه دهنده آنتی ژن غیر کبدی باعث ایجاد تحمل ایمنی خاص آنتی ژن می شود [59،60].

For more information:1950477648nn@gmail.com