التهاب، لنفاوی، و بیماری قلبی عروقی: تقویت با بیماری مزمن کلیه Ⅱ

بیماری قلبی مادرزادی می تواند منجر به ناهنجاری های لنفاوی شود -شیب فشار تشکیل مایع بینابینی و همچنین بازگشت مایع با واسطه لنفاوی را به داخل دیکته می کند.سیستم قلبی عروقی. بیماری مادرزادی قلب اغلب باعث افزایش فشار ورید مرکزی می شود که می تواند تخلیه لنفاوی از مجرای قفسه سینه را مهار کند. این ناهنجاری‌های ساختاری همچنین می‌تواند منجر به همودینامیک غیرطبیعی شود که منجر به افزایش فشار هیدرواستاتیک در شبکه عروقی می‌شود که به نوبه خود می‌تواند تجمع مایع بینابینی را در یک سیستم زهکشی آسیب‌دیده افزایش دهد. در نتیجه، بیماران مبتلا به نقایص مادرزادی قلب، به ویژه آنهایی که دارای نقایص تک بطنی هستند، می توانند عوارض لنفاوی را ایجاد کنند که عمیقاً بر نتایج کوتاه مدت و بلندمدت آنها تأثیر می گذارد [31]. قابل توجه است که تقریباً 13 درصد از بیماران مبتلا به بیماری های مادرزادی قلبی که تحت اقدامات تسکین دهنده قرار می گیرند، به عنوان مثال، فونتان،انتروپاتی از دست دادن پروتئین (PLE)، یک وضعیت تهدید کننده زندگی که با نشت مایع لنفاوی و پروتئین به روده مشخص می شود [32]. فرض بر این است که افزایش فشار ورید مرکزی تولید لنف را افزایش می دهد و تخلیه لنفاوی داخل قفسه سینه را مختل می کند که منجر به اتساع غدد لنفاوی روده و نشت مایع لنفاوی و پروتئین به لومن روده می شود [33]. جالب توجه است، اکثر بیماران فونتان که به PLE مبتلا می شوند، سطوح بالایی از IFN- و TNF- دارند، سیتوکین هایی که شناخته شده است که اتصالات محکم در اپیتلیوم روده را مختل می کنند و به نشت پروتئین کمک می کنند [34]. به طور مشابه، برونشیت پلاستیک، یک عارضه نادر اما قابل توجه در بیماران فونتان، دارای عروق لنفاوی ریوی گشاد شده و تجمع نامناسب لنف غنی از پروتئین در ریه ها است که جامد می شود و گچ های پلاستیکی مانندی را تشکیل می دهد که مجرای راه هوایی را مسدود می کند. التهاب همچنین ممکن است به پیشرفت این بیماری کمک کند، زیرا حدس می‌رود که واسطه‌های التهابی می‌توانند اپیتلیوم ریوی را مختل کنند و نشت مایع لنفاوی به درخت برونش را آسان‌تر کنند [32].

برای دریافت CISTANCHE برای درمان CKD اینجا را کلیک کنید

تنظیم لنفاوی التهابو CVD- همانطور که در بالا، التهاب مزمن یک عامل خطر اصلی برای CVD است. لنفانژیوژنز و بازسازی عروق در پاسخ به التهاب دوباره فعال می شوند [30]، و سیستم لنفاوی با تنظیم تخلیه مایع بینابینی و قاچاق ماکرومولکول ها از جمله سیتوکین ها، قطعات بافت، هورمون ها و آنتی ژن های خارجی نقش مهمی در واسطه پاسخ التهابی دارد [35] . بنابراین، سیستم لنفاوی یک تأثیرگذار اصلی در پیشرفت CVD است و ممکن است یک هدف درمانی استفاده نشده باشد. عروق لنفاوی نقش مهمی در پیشرفت آترواسکلروز دارند، همانطور که در مطالعات حیوانی نشان داده شده است، که نشان داد موش‌های دارای عملکرد لنفاوی مختل که با موش‌های آترواسکلروتیک تلاقی داده شده‌اند، سطوح لیپوپروتئین‌های آتروژنیک و آترواسکلروز را تسریع کرده‌اند، در مقایسه با گروه کنترل مبتلا به هیپرکلسترولمیک [3]. بی‌ثباتی پلاک و توقف پیشرفت بیماری شامل حذف و دفع کلسترول از ذخایر ماکروفاژها در دیواره شریان است، فرآیندی که انتقال معکوس کلسترول نامیده می‌شود. کلسترول ابتدا هیدرولیز می شود و سپس به گیرنده های لیپوپروتئین مانند apoAI منتقل می شود که منجر به تشکیل HDL می شود. سپس عروق لنفاوی برای تسهیل حمل و نقل HDL از دیواره شریان به جریان خون مورد نیاز است، جایی که به سمت کبد جریان می یابد و دفع می شود [37، 38]. اگرچه رویکردهای مختلف برای اختلال در رشد و عملکرد غدد لنفاوی آترواسکلروز را تسریع می‌کنند، نقش دقیق انتقال معکوس کلسترول هنوز مشخص نیست.

عروق لنفاوی همچنین در سراسر میوکارد، فضای ساب اندوکارد و حتی در دریچه های دهلیزی و نیمه قمری فراوان هستند و لنفانژیوژنز قابل توجهی در نواحی مجاور انفارکتوس و همچنین در نواحی آسیب ندیده به دنبال MI رخ می دهد [39]. کمک لنفاوی به پاسخ التهابی پس از آسیب شامل حذف کاردیومیوسیت های مرده و شروع ترمیم و بازسازی بافت است [40]. به نظر می رسد این یک گام حیاتی برای ترمیم بافت باشد همانطور که در مطالعات حیوانی نشان داده شده است که در آن لنفانژیوژنز تقویت شده است. در این مطالعات، موش‌هایی با افزایش لنفانژیوژنز قلبی، در مقایسه با موش‌های کنترل، تشکیل اسکار و بهبود عملکرد قلب را کاهش دادند [41]. علاوه بر این، در مدل‌های موش که لنفانژیوژنز مهار شده بود، آسیب و اختلال عملکرد قلبی پس از ایسکمی-پرفیوژن مجدد میوکارد تشدید شد [42]. بر اساس تعامل عروق لنفاوی و انفارکتوس میوکارد، القای هدفمند لنفانژیوژنز به عنوان یک استراتژی درمانی جدید برای این شکل از CVD پیشنهاد شده است [43].

فشار خون بالا یک عامل خطر اصلی CVD است که با سایر عوامل خطر مانند افزایش سن، BMI و دیابت دسته بندی می شود. مطالعات نشان داده اند که لنفانژیوژنز در پوست و عضله در پاسخ به فشار خون بالا ناشی از نمک آغاز می شود و شامل ترشح ماکروفاژ فاکتور رشد اندوتلیال عروقی-C (VEGF-C) است و مسدود کردن لنفانژیوژنز منجر به افزایش فشار خون در پاسخ به بارگذاری نمک می شود. 44]. جالب توجه است، مطالعات اخیر نشان داد که تنظیم دخیل انتخابی لنفانژیوژنز درکلیه در برابر نمک محافظت می شود- و ناشی از آنژیوتانسین IIفشار خون[45، 46]. با هم، این مشاهدات بر نقش حیاتی غدد لنفاوی در بافت‌های قلب و خارج قلب در ترویج CVD تاکید می‌کنند.

نقش التهاب و لنفاوی در تقویت CVD دربیماری مزمن کلیوی 

بیماری کلیوی CVD را تسریع می کند -بیماری مزمن کلیوی(CKD)، تعریف شده توسطبیماری کلیویبهبود نتایج جهانی (KDIGO) به عنوان ناهنجاری در ساختار یا عملکرد کلیه که بیش از سه ماه ادامه دارد، 15 تا 20 درصد از جمعیت جهان را تحت تأثیر قرار می دهد [47]. پیامد کلی CKD CVD است. احتمال مرگ بیماران CKD از CVD بیشتر از پیشرفت به مرحله نهایی CKD است [48]. در پنج سال گذشته، هر دو کالج قلب و عروق آمریکا/انجمن قلب آمریکا (ACC/AHA) و بنیاد ملی کلیه (NKF) توصیه کرده‌اند که CKD معادل از قبل موجود در نظر گرفته شود.بیماری عروق کرونر (CAD) as a risk predictor. The increased cardiovascular risk is apparent with even modest kidney impairment, and measurable increases in risk have been identified when GFR falls to < 60 mL/min/1.73m2 [49]. CVD risk continues to increase as kidney function declines, becoming especially pronounced in patients requiring dialysis who are at >خطر مرگ ناشی از CVD 15 برابر بیشتر از جمعیت عادی بدون بیماری مزمن کلیه است [50]. شیوع اغراق‌آمیز CVD در جمعیت CKD با این واقعیت پیچیده‌تر می‌شود که ارزش پیش‌بینی عوامل خطر سنتی، از جمله چربی خون، فشار خون بالا، دیابت، سیگار کشیدن و چاقی، با کاهش عملکرد کلیه، و برخی از خطرات ثابت شده، مانند کاهش می‌یابد. BMI و هیپرلیپیدمی، ممکن است معکوس شوند [51]. علاوه بر این، علیرغم کاهش شدید کلسترول LDL سرم، درمان های کاهش دهنده چربی در چندین کارآزمایی بالینی بزرگ در مورد CKD پیشرفته، از جمله بیماران تحت دیالیز، فایده اندکی یا بدون فایده را نشان داده اند [52]. پیچیده تر رویکرد CVD در بیماران CKD این واقعیت است که با بدتر شدن عملکرد کلیه، نوع CVD تغییر می کند و بیماری غیر آترواسکلروتیک اهمیت بیشتری پیدا می کند. بنابراین، بر خلاف انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی، که رویدادهای مرکزی آترواسکلروتیک CVD هستند، کلسیفیکاسیون شریانی، نارسایی قلبی، هیپرتروفی بطن چپ، آریتمی، بیماری شریان محیطی و مرگ ناگهانی قلبی در افراد با نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی متوسط ​​یا افراد با کلیه های سالم [53]. بنابراین، جمعیت CKD یک شرایط انسانی منحصر به فرد با بیش از حد قابل توجه CVD با پاسخ محدود به درمان کاهنده چربی را ارائه می دهد که فرصت و چالشی را برای توسعه مفاهیم جامع تر مکانیسم ها و رویکردهای درمانی نوآورانه برای CVD ارائه می دهد.

التهاب در بیماری کلیهمنعکس کننده یکپارچگی روده و میکروبیوم مختل شده است - اگرچه CVD پیامد اصلی CKD است، عوامل خطر قلبی عروقی سنتی، به عنوان مثال، دیس لیپیدمی، دیابت، چاقی، ممکن است کم و بیش در مراحل مختلف CKD مهم باشند. در مقابل، التهاب و استرس اکسیداتیو به طور مداوم در سراسر طیف اختلال عملکرد کلیوی افزایش می‌یابد که احتمالاً کلید پاتوژنز CVD مرتبط با CKD است [54، 55]. یک تحلیل فرعی از کارآزمایی CANTOS که شامل 1875 بیمار مبتلا به GFR <60 میلی لیتر در دقیقه بود و به مدت 48 ماه دنبال شد نشان داد که Canakinumab به طور قابل توجهی حوادث قلبی عروقی را در مقایسه با دارونما در بیماران مبتلا به CKD کاهش داد [56]. این مزیت در غیاب هیچ گونه اثری بر لیپیدهای آتروژنیک مشاهده شد. همانطور که در مطالعه اصلی CANTOS، اثرات مفید بر CVD مرتبط با CKD به موازات کاهش hsCRP نشان می‌دهد که التهاب مشخص‌کننده CKD ممکن است به‌ویژه به نقش بیماری مرتبط باشد.فرضیه التهابیCVD آترواسکلروتیک" در زمینه بیماری کلیوی. جالب توجه است، تجزیه و تحلیل post hoc دو کارآزمایی بالینی تصادفی شده، تله IL-1 در بیماران مبتلا به CKD متوسط ​​و آنتاگونیست گیرنده IL-1 در بیماران تحت همودیالیز نگهدارنده، نشان داد. انسداد IL-1 عملکرد HDL را بهبود بخشید، از جمله فعالیت ضد التهابی آن، به عنوان مثال، مسدود کردن IL-6، TNF و NLRP3، و عملکرد آنتی اکسیدانی، به عنوان مثال، کاهش تولید سوپراکسید، که ممکن است به مزایای این کمک کند. مداخله درمانی [57].

راپیش التهابیو حالت اکسیداتیو بالا که در سراسر طیف بیماری کلیوی حاکم است، حداقل تا حدی به ناهنجاری در یکپارچگی سد روده و میکروبیوم بدون تغییر مربوط می شود [58]. عوامل متعددی که در CKD غالب هستند به اختلال عملکرد سد کمک می کنند، از جمله دیس بیوز روده، زمان انتقال آهسته روده، مصرف کم فیبر غذایی، اسیدوز متابولیک، ایسکمی و ادم روده، درمان با آهن، و قرار گرفتن مکرر در معرض آنتی بیوتیک ها. افزایش نفوذپذیری منجر به انتقال عوامل مشتق از روده مانند اجزای باکتریایی، اندوتوکسین‌ها، متابولیت‌های روده‌ای که به گردش خون نشت می‌کنند و سپس فعال‌سازی ایمنی و سیگنال‌دهی پیش التهابی را آغاز می‌کند. تحریک اندوتوکسین TNF و NF-kB شامل گیرنده Toll مانند 4 است که پاسخ التهابی را در سلول‌های اندوتلیال فعال می‌کند، ماکروفاژها را به سلول‌های فوم تبدیل می‌کند و فعالیت پیش‌انعقادی را افزایش می‌دهد. اختلال در یکپارچگی روده باعث نشت متابولیت های روده از جمله متابولیت های کربوهیدرات ها، به عنوان مثال، اسیدهای چرب آزاد با زنجیره کوتاه و پروتئین ها، به عنوان مثال، تری متیل آمین N-اکسید، سولفات p-cresol، و ایندوکسیل سولفات و محصولات پراکسیداسیون لیپید می شود. هر یک از این متابولیت ها می توانند به طور مستقیم متابولیسم کلسترول را مختل کنند و بیان گیرنده های پاک کننده را افزایش دهند که باعث تشکیل سلول های کف می شود. با هم، این مشاهدات نشان می دهد که روده ها منبع مهمی برای عوامل التهابی و اکسیداتیو هستند و بیماری کلیوی تولید این ترکیبات بالقوه مضر را افزایش می دهد.

بیماری کلیویلنفانژیوژنز روده را تحریک می کند - به طور سنتی، رگ های خونی و اعصاب مجراهای اولیه ای در نظر گرفته می شوند که توسط آن اجزای باکتریایی و اندوتوکسین ها فعال سازی سیستمیک ایمنی و سیگنال دهی پیش التهابی را آغاز می کنند. توجه اندکی به غدد لنفاوی که وظیفه اصلی آنها انتقال مایعات، املاح، ماکرومولکول ها، لیپیدها و سلول ها است، شده است. صدمات و بیماری های التهابی باعث افزایش رشد لنفاوی و جریان لنفاوی در اندام آسیب دیده می شود. گروه های ما دریافتند که آسیب کلیه نه تنها باعث لنفانژیوژنز داخل کلیوی می شود، بلکه باعث تحریک لنفانژیوژنز در روده می شود [59]. با استفاده از دو مدل آسیب کلیوی، ما نشان دادیم که آسیب کلیه پروتئینوری در موش‌ها و همچنین یک مدل پروتئینوری در موش‌ها لنفانژیوژنز روده را تقویت می‌کند، که با افزایش mRNA و رنگ‌آمیزی برای پودوپلانین، LYVE-1 و گیرنده VEGF 3 مشهود است. روده لنفانژیوژنز با انفیلتراسیون ماکروفاژها همراه بود، که با پروتئین VEGF-C کلوکالیزه می‌شد، نشان می‌دهد که ماکروفاژهای روده منابع افزایش سطح VEGF-C هستند که در لنفاوی روده حیوانات پروتئینوری ثبت شده‌اند. از آنجایی که آسیب کلیه به عنوان تحریک تولید VEGF-C توسط لوله های پروگزیمال شناخته شده است، کلیه ممکن است منبع اضافی برای VEGF-C در این شرایط باشد. شبکه لنفاوی گسترش یافته افزایش سرعت جریان لنفاوی را نشان داد و حجم لنف در لنفاوی مزانتریک موش‌های پروتئینوری در مقایسه با گروه کنترل طبیعی سه برابر بیشتر بود. این یافته ها از این ایده حمایت می کند که لنفاوی روده مسیری است که متابولیت های تولید شده توسط روده را به گردش خون و اندام های دور می رساند.

IsoLG با منشاء روده یک واسطه برای اختلال عملکرد لنفاوی مزانتریک و فعال کردن سلول های اندوتلیال لنفاوی است - به غیر از لنفانژیوژنز و افزایش جریان لنفاوی،آسیب کلیههمچنین ترکیب لنف مزانتریک را اصلاح می کند. مطالعه ما نشان داد که سیتوکین‌ها، از جمله IL-6، IL-10 و IL-17 در لنف مزانتریک حیوانات پروتئینوری در مقایسه با لنف موش‌های صدمه‌نخورده افزایش یافته است. آسیب پروتئینوری همچنین تولید روده ای محصول پراکسیداسیون واکنشی IsoLG را افزایش داد. این مشاهدات مکمل سایر مطالعاتی است که IsoLG را در امتداد دستگاه گوارش ثبت می کند. به عنوان مثال، افزایش ترکیبات افزایشی IsoLG در سلول های اپیتلیال معده بیماران مبتلا به گاستریت، متاپلازی روده پیش سرطانی، دیسپلازی مرتبط با کولیت، و کارسینوم مرتبط با کولیت و همچنین در موش های مبتلا به کارسینوم مرتبط با کولیت گزارش شد [60]. نمایش ترکیبات افزایشی IsoLG در ارگانوئیدهای معده انسان آلوده به هلیکوباکتر پیلوری از این ایده حمایت می کند که سلول های اپیتلیال روده می توانند IsoLG تولید کنند. حیوانات مبتلا به آسیب کلیوی افزایش ترکیبات افزایشی IsoLG در لنف مزانتریک را نشان دادند اما نه در پلاسمای جمع آوری شده همزمان، که نشان می دهد روده ها منبع این ذرات بالقوه مضر هستند. علاوه بر این، سلول‌های اپیتلیال روده کشت‌شده در معرض میلوپراکسیداز (MPO)، یک آنزیم پراکسیداز که در بسیاری از بیماری‌های مزمن، از جمله CKD، افزایش می‌یابد و نشان داده می‌شود که در دیواره روده موش‌های پروتئینوری غنی شده است، تولید IsoLG را تحریک کرد. نکته قابل توجه این است که علاوه بر سلول های اپیتلیال دستگاه گوارش، سلول های ایمنی که به دیواره روده نفوذ می کنند می توانند ترکیبات افزایشی IsoLG را تشکیل دهند، همانطور که در روده موش هایی که از رژیم غذایی پر نمک تغذیه می شوند نشان داده شده است [61]. بنابراین، هم سلول‌های اپیتلیال پارانشیمی روده و هم سلول‌های ایمنی نفوذی می‌توانند سنتز IsoLG را در روده افزایش دهند. جالب توجه است، IsoLG می تواند به طور مستقیم دینامیک عروق لنفاوی را تعدیل کند و سلول های اندوتلیال لنفاوی را فعال کند. سلول های اندوتلیال لنفاوی در معرض IsoLG به طور قابل توجهی تولید ROS Nos3 را افزایش داده اند. عروق لنفاوی مزانتریک ایزوله که در معرض IsoLG قرار گرفته اند، عملکردهای تغییر یافته ای را نشان می دهند، از جمله کاهش فعالیت عروقی اما فرکانس انقباض بیشتر. تأثیر پاتوفیزیولوژیک این تغییرات لنفاوی توسط مطالعات in vivo پشتیبانی می‌شود و نشان می‌دهد که مهار IsoLG توسط جاذب‌کننده‌های مولکول کوچک به طور قابل‌توجهی لنفانژیوژنز روده‌ای ناشی از آسیب را در موش‌های پروتئینوری کاهش می‌دهد [59].

نتیجه گیری و دیدگاه های آینده مطالعات اخیر نشان می دهد که لنفاوی مزانتریک یک مسیر جدید است که متابولیت های التهابی و اکسیداتیو تولید شده در روده را با بیماری های قلبی عروقی مرتبط می کند. آسیب کلیوی این مسیر را با تحریک لنفانژیوژنز روده و افزایش جریان لنفاوی از طریق مکانیسم هایی که شامل IsoLG تولید شده در روده است، تقویت می کند (شکل 1). اثر خالص تحویل بیشتر مولکول های مشتق شده از روده مانند IsoLG است که ممکن است به اثرات نامطلوب سیستمیک آسیب کلیه کمک کند. تحقیقات بیشتری برای بررسی مکانیسم‌های خاص مورد نیاز استبیماری کلیویباعث لنفانژیوژنز روده و تولید IsoLG می شود. مسدود کردن IsoLG تولید شده در روده می تواند به یک هدف درمانی آینده برای کاهش بار CVD افراد مبتلا به بیماری کلیوی تبدیل شود.

منابع

1. Sabatine MS، Giugliano RP، Wiviott SD، و همکاران. اثربخشی و ایمنی اولوکوماب در کاهش لیپیدها و حوادث قلبی عروقی. N Engl J Med. 2015؛ 372 (16): 1500-9. 10.1056/NEJMoal500858. [PubMed: 25773607]

2. لیبی پی، نارندورف ام، سویرسکی اف.کی. لکوسیت ها التهاب موضعی و سیستمیک را در بیماری قلبی عروقی ایسکمیک به هم مرتبط می کنند: یک "پیوستار قلبی عروقی" گسترش یافته. جی ام کول کاردیول. 2016؛ 67 (9): 1091-103. 10.1016/j.jacc.2015.12.048. [PubMed: 26940931]

3. Gerhardt T, Ley K. قاچاق مونوسیت از طریق دیواره رگ. Cardiovasc Res. 2015؛ 107 (3): 321- 30. 10.1093/cvr/cvv147. [PubMed: 25990461]

4. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. درمان ضد التهابی با کاناکینوماب برای بیماری آترواسکلروتیک. N Engl J Med. 2017؛ 377 (12): 1119-31. 10.1056/NEJMoa1707914. [PubMed: 28845751]

5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. اثربخشی و ایمنی کلشیسین با دوز کم پس از انفارکتوس میوکارد. N Engl J Med. 2019؛ 381 (26): 2497–505. 10.1056/NEJMoa1912388. [PubMed: 31733140]

6. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. کلشی سین در بیماران مبتلا به بیماری مزمن عروق کرونر. N Engl J Med. 2020؛ 383 (19): 1838–47 10.1056/NEJMoa2021372. [PubMed: 32865380]

7. Toldo S، Abbate A. التهاب NLRP3 در انفارکتوس حاد میوکارد. نات ریو کاردیول. 2018؛ 15 (4): 203-14. 10.1038/nrcardio.2017.161. [PubMed: 29143812]

8. Liberale L، Montecucco F، Schwarz L، Luscher TF، Camici GG. التهاب و بیماری های قلبی عروقی: درس هایی از آزمایشات بالینی منی Cardiovasc Res. 2021؛ 117 (2): 411-22. 10.1093/cvr/ cvaa211. [PubMed: 32666079]

9. Adamo L، Rocha-Resende C، Prabhu SD، Mann DL. ارزیابی مجدد نقش التهاب در نارسایی قلبی نات ریو کاردیول. 2020؛ 17 (5): 269-85. 10.1038/s{9}}x. [PubMed: 31969688] 10. Deswal A، Petersen NJ، Feldman AM، Young JB، White BG، Mann DL. سیتوکین ها و گیرنده های سیتوکین در نارسایی قلبی پیشرفته: تجزیه و تحلیل پایگاه داده سیتوکین از کارآزمایی Vesnarinone (VEST). جریان. 2001؛ 103 (16): 2055-9.

10.1161/01.cir.103.16.2055. [PubMed: 11319194]

11. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM, et al. نشانگرهای التهابی و خطر ابتلا به نارسایی قلبی در افراد مسن: مطالعه سلامت ABC (سلامت، پیری و ترکیب بدن). جی ام کول کاردیول. 2010؛ 55 (19): 2129-37. 10.1016/j.jacc.2009.12.045. [PubMed: 20447537]

12. آبرنتی A، رازا اس، سان جی ال، و همکاران. نشانگرهای زیستی پیش التهابی در نارسایی قلبی پایدار نسبت به نارسایی حاد جبران نشده با کسر جهشی حفظ شده. J Am Heart Assoc. 2018. 10.1161/ JAHA.117.007385.

خدمات پشتیبانی:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

فروشگاه:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop