انسولین داخل بینی برای بیماری آلزایمر قسمت 2

3.2 مکانیسم های افزایش اثر شناخت انسولینون

مطالعات و آزمایش‌های آزمایشگاهی بر روی حیوانات و همچنین انسان‌ها، بینش‌هایی را در مورد چندین مکانیسم احتمالی در پشت بهبود تأثیر شناختی انسولین (درون بینی) ممکن کرده‌اند.

با افزایش سن، حافظه آنها به تدریج کاهش می یابد و حتی برخی از افراد با از دست دادن حافظه مواجه می شوند که مشکلات زیادی را برای زندگی و کار افراد به همراه دارد. با این حال، تحقیقات اخیر نشان می دهد که انسولین ارتباط نزدیکی با حافظه دارد و مصرف مناسب انسولین می تواند به بهبود حافظه کمک کند.

انسولین یک هورمون کلیدی در بدن است که در ارتقاء جذب و استفاده از گلوکز مهم است. علاوه بر این، انسولین همچنین می تواند از طریق سد خونی مغزی، اثرات فیزیولوژیکی بر روی سیستم عصبی مرکزی اعمال کند. جدیدترین تحقیقات نشان می دهد که انسولین می تواند ارتباطات سیناپسی را در هیپوکامپ و قشر جلوی مغز تقویت کند و باعث بهبود یادگیری مغز، حافظه و عملکردهای شناختی شود.

علاوه بر این، برخی از محققان دریافته‌اند که انسولین می‌تواند به بازسازی سلول‌های مغز کمک کند و از سلول‌های عصبی در برابر آسیب محافظت کند. بنابراین، مقدار مناسب دریافت انسولین می تواند به بهبود حافظه افراد و ارتقای سلامت روان کمک کند.

لازم به ذکر است که استفاده از انسولین حتماً باید از توصیه و راهنمایی پزشک پیروی کند. سطح انسولین خیلی بالا یا خیلی پایین می تواند اثرات منفی بر بدن داشته باشد و حتی سلامت جسمی را تهدید کند. بنابراین در مصرف انسولین باید احتیاط کنیم، به توصیه های پزشک عمل کرده و در مصرف آن به اعتدال عمل کنیم.

در مجموع، رابطه قوی بین انسولین و حافظه وجود دارد و مصرف متوسط ​​انسولین می تواند به افراد در بهبود حافظه و ارتقای سلامت روان کمک کند. اما در عین حال، باید به استفاده منطقی و عدم سوء استفاده نیز توجه کنید. بیایید سلامت جسمی خود را جدی بگیریم، نگرش مثبت داشته باشیم و زندگی سالم و شادی داشته باشیم! مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا گیاه سیستانچ دسرتیکولا دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از مغز محافظت کند. سلامت سیستم عصبی علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند رشد و ترمیم سلول های عصبی را تقویت کند، بنابراین اتصال و عملکرد شبکه های عصبی را افزایش می دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین ممکن است از ایجاد اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

برای بهبود حافظه بر روی مکمل های بدانید کلیک کنید

انسولین گیرنده خود را با اتصال به زیرواحدهای خارج سلولی و تحریک دیمر شدن زیرواحدهای درون سلولی فعال می کند و در نتیجه باعث ایجاد اتوفسفوریلاسیون گیرنده می شود. دو مسیر سیگنالینگ مرتبط که توسط انسولین فعال می شوند، مسیر بستر گیرنده انسولین-انسولین (IRS)-Akt (به کارگیری IRS1 یا IRS2) و مسیر پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن هستند.

انسولین-IRS-Aktpathway عمل تنظیم کننده گلوکز انسولین عضلانی، چربی و بافت کبد و فرآیندهای پایین‌دستی بیشتر در همه انواع سلول را واسطه می‌کند، در حالی که مسیر پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن، فاکتورهای رونویسی مانند CREB و c-Fos را تنظیم می‌کند (نگاه کنید به [{4] }}] برای جزئیات).

گیرنده های انسولین مغز با تراکم بالا در پیاز بویایی، هیپوتالاموس و مخچه و در مناطقی که تشکیل حافظه را امکان پذیر می کند مانند هیپوکامپ و ساختارهای متصل لیمبیک مغز بیان می شوند [87، 88]. گیرنده های انسولین عصبی هم به صورت پیش و هم پس از سیناپسی بیان می شوند و سیگنال دهی نورونالین انسولین به انسولین-IRS-Akt و همچنین مسیر پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن متکی است [89].

نشان داده شده است که انسولین به طیف وسیعی از مکانیسم های سیگنال دهی عصبی کمک می کند، از جمله اما نه محدود به آزادسازی و جذب کاتکول آمین، قاچاق کانال یونی، و تنظیم گیرنده های انتقال دهنده های عصبی، به عنوان مثال، اسید آمینه بوتیریک، N-methyl-d-aspartate (NMDA). و -آمینو-3-هیدروکسی-5-متیل-4-ایزوکسازول پروپیونیکاسید (AMPA) [90]. همچنین به فرآیندهای وابسته به فعالیت انعطاف پذیری سیناپسی، به عنوان مثال، تقویت طولانی مدت و افسردگی طولانی مدت کمک می کند [91]. جزئیات بیشتر در مورد مسیرهای سیگنال دهی انسولین در مغز را می توان در جاهای دیگر یافت [{13}}، 92].

ایجاد آثار حافظه در هیپوکامپ هم به افسردگی طولانی مدت و هم به تقویت طولانی مدت بستگی دارد [93]. با حمایت از این فرض که انسولین با تعدیل این فرآیندهای پلاستیکی حافظه را بهبود می بخشد، انسولین باعث درونی سازی گیرنده AMPA گلوتاماترژیک می شود که منجر به افسردگی طولانی مدت می شود [94] و گیرنده های AMPA توفسفریلات منجر به بیان بیش از حد PKMζ می شود [95].

کاهش عملکرد گیرنده انسولین هیپوکامپ، تقویت طولانی مدت و حافظه فضایی را مختل می کند [96]. انسولین همچنین گیرنده NMDA را از طریق تحویل گیرنده های NMDA به سطح سلول [97] و فسفوریلاسیون گیرنده NMDA [98] تقویت می کند، فرآیندهایی که ممکن است باعث ایجاد تغییرات متاپلاستیک طولانی مدت شوند.

علاوه بر تأثیرات روی پلاستیسیته سیناپسی [99]، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد انسولین با فعال کردن انتقال‌دهنده گلوکز عصبی نوع 4، به جذب گلوکز ناحیه‌ای مغز سود می‌رساند و جذب گلیکوژن را در مناطقی مانند قاعده‌فرو مغز، هیپوکامپ، آمیگدال و قشر مغز افزایش می‌دهد (100، 10). برای بررسی ها به [102، 103] مراجعه کنید، به ویژه در شرایط تقاضای شناختی بالا [104، 105].

در آزمایش‌هایی که انسان‌های سالم با تکیه بر اندازه‌گیری‌های توموگرافی انتشار پوزیترون 18F-فلورودوکسی گلوکز (FDG-PET) در طول انفوزیون انسولین داخل وریدی تکیه کردند، در حالی که تولید انسولین درون‌زا توسط سوماتواستاتین سرکوب شد، استفاده از کل برینگ گلوکز با استفاده از 1-Has6، در این آزمایش‌ها با استفاده از 10H در 10، در 10، در سولین تحریک شد. طیف سنجی تشدید مغناطیسی هیچ تاثیری از تزریق انسولین بر گلوکز مغز نداشت [14].

جذب گلوکز عصبی عمدتاً از طریق ناقل گلوکز نوع 3 تنظیم می شود، که معمولاً فرض می شود به انسولین بستگی ندارد [107، 108]. با این حال، آزمایش‌های آزمایشگاهی اخیر نشان می‌دهد که 4 روز فعال‌سازی گیرنده انسولین، بیان غشای ناقل گلوکز نوع 3 را در نورون‌های هیپوکامپ تنظیم می‌کند [109]. انسولین همچنین ممکن است از طریق تأثیرات روی آستروسیت ها [110] و سایر سلول های گلیال از جمله اولیگودندروسیت ها، از تأمین انرژی مغز پشتیبانی کند (برای بررسی، [86] را ببینید).

علاوه بر این، انسولین IN برای بهبود واکنش پذیری عروق منطقه ای در کنار عملکرد حافظه دیداری-فضایی [111] یافت شده است. در سطح سیستمی، تجویز انسولین IN برای افزایش غلظت ترکیبات فسفات پرانرژی، به عنوان مثال، آدنوزین تری فسفات و فسفوکراتین، در قشر حرکتی مشاهده شد که توسط طیف‌سنجی رزونانس مغناطیسی 31P ارزیابی شد، اثری که به طور مثبت با سولین بعدی مرتبط بود. سرکوب در مصرف غذا[112].

علاوه بر این، انسولین داخل بینی می‌تواند باعث افزایش اتصال عملکردی بین نواحی جلوی مغز و تشکیل هیپوکامپ شود که به شکل‌گیری حافظه کمک می‌کند. تأثیر 160 واحد بین‌المللی انسولین IN که قبل از خواب بر فعالیت محور هیپوتالاموس-هیپوفیز آدرنال (HPA) تجویز می‌شد، در مطالعه‌ای که شامل مردان و زنان سالم جوان و مسن بود، ارزیابی شد [114].

در مقایسه با شرکت کنندگان جوان، افراد مسن علائم افزایش غلظت کورتیزول را در خواب اولیه نشان دادند، زمانی که ترشح محور HPA به طور معمول به نادر شبانه روزی خود می رسد. انسولین داخل بینی در مقایسه با دارونما (رقیق کننده) سطح کورتیزول را در نیمه اول شب در سالمندان کاهش داد، اما در شرکت کنندگان جوان به شیوه ای مستقل از جنسیت. کاهش در فعالیت محور HPA بر انسولین IN و دارونما (رقیق کننده) نیز در مردان جوان بیدار که در معرض تست استرس روانی اجتماعی [115] قرار گرفتند و همچنین شرایط کم استراحت پس از 8 هفته مصرف روزانه مشاهده شد [63،78].

فرض بر این است که اثرات کاهش‌دهنده انسولین مغز بر فعالیت محور HPA با افزایش پردازش بازخورد کورتیکواستروئیدی در هیپوکامپ انجام می‌شود [116]. در افراد مسن سالم، کورتیزول به طور حاد مصرف گلوکز ارزیابی شده توسط FDG-PET را در هیپوکامپ کاهش می دهد [117]، و افزایش فعالیت محور HPA با افزایش خطر ابتلا به اختلالات متابولیک و شناختی از جمله AD [118-120] مرتبط است.

بسیار جالب است که انسولین ممکن است فعالیت محور HPA را در ارتباط با مکانیسم‌های شبانه روزی و مرتبط با خواب تنظیم کند، زیرا تثبیت محتوای حافظه به شدت از خواب سود می‌برد: مجموعه‌های عصبی که اطلاعات را در هنگام بیداری رمزگذاری می‌کنند، در طول خواب بعدی دوباره فعال می‌شوند و در نتیجه بازنمایی حافظه مربوطه را تقویت می‌کنند. [121].

بر این اساس، اختلال در خواب ممکن است مستعد یا تسریع در اختلالات شناختی از جمله AD [122] باشد. در حالی که تحویل انسولین قبل از خواب بر معماری خواب ارزیابی شده از نظر پلی‌سومنوگرافی یا کیفیت خواب ذهنی تأثیر نمی‌گذارد [114]، توان دلتای الکتروانسفالوگرام در طول 90 دقیقه دوم چشم غیرسریع. خواب حرکتی (NREM) با انسولین در مقایسه با دارونما (رقیق کننده) در مردان جوان سالم افزایش یافته است [65].

ترشح انسولین شبانه در فازهای خواب NREM وجود دارد [123]. در موش‌ها، تجویز محیطی و داخل بطنی انسولین، زمان صرف شده در خواب NREM را افزایش می‌دهد [124]، در حالی که به نظر می‌رسد این هورمون تأثیر معکوس بر خواب REM دارد [124].

افزایش توان دلتای الکتروانسفالوگرام توسط انسولین IN با افزایش آشکار، اما از نظر آماری نامربوط ناشی از انسولین در سطوح هورمون رشد که مستقل از جنسیت شرکت‌کننده بود، همزمان بود [65]. شرکت‌کنندگان همچنین محتویات حافظه بیانی و رویه‌ای (جفت کلمات و به ترتیب توالی ضربه زدن با انگشت) را قبل از تجویز انسولین در شب کدگذاری کردند.

انسولین در مقایسه با دارونما مستقیماً بازیابی محتوای حافظه به دست آمده قبل از خواب را تغییر نداد، اما به طور کلی در کسب محتویات حافظه مزاحم در روز بعد اختلال ایجاد کرد (اگرچه، همانطور که در بالا توضیح داده شد، شرکت کنندگان زن تمایلی به بهبود یادگیری جفت کلمات جدید در انسولین در مقابل دارونما نشان دادند. وضعیت).

این نتایج نشان می دهد که تثبیت حافظه مرتبط با خواب ممکن است واسطه اولیه اثر حاد بهبود حافظه انسولین در افراد سالم نباشد. با این حال، این که انسولین IN تأثیر تداخلی رمزگذاری اطلاعات جدید را در روز بعد کاهش می دهد، ممکن است به عنوان یک شاخص در نظر گرفته شود که فرآیندهای فراموشی فعال در طول خواب [125] توسط انسولین مهار می شود.

بهبودهای ناشی از انسولین در توان دلتای الکتروانسفالوگرام خواب ممکن است از پاکسازی ضایعات متابولیکی که به فعالیت موج آهسته مرتبط است کمک کند [126]. مشخص شده است که فعالیت موج آهسته در طول خواب NREM با آسیب شناسی تاو و رسوب A در مغز انسان های مسن از نظر شناختی سالم همبستگی منفی دارد [127].

نقش مکانیسم‌های مرتبط با خواب در بهبود شناختی ناشی از انسولین IN نیز مطابق با مشاهدات در افراد سالم مرد است که تجویز طولانی‌مدت روزانه 160 واحد بین‌المللی انسولین در مقابل دارونما قبل از خواب شبانه، اما نه در صبح، باعث ایجاد خفیف می‌شود. بهبود در حافظه بیانی، به عنوان مثال، یادآوری تاخیری کلماتی که 1 هفته قبل از آن آموخته شده است [128]، که همچنین نشان می دهد که زمان بندی ممکن است یک تعیین کننده حیاتی برای اثرات انسولین IN باشد.

این اثر پس از 5 هفته در مقایسه با پایان درمان پس از 8 هفته بارزتر به نظر می رسید، اما در مجموع نسبتاً کم باقی ماند. به طور جالبی، تجزیه و تحلیل‌های تقسیم میانه پس از مرگ نشان می‌دهد که شرکت‌کنندگان با حساسیت نسبتاً بالا به انسولین سیستمیک نسبتاً پایین (که توسط ارزیابی مقاومت به انسولین مدل هموستاتیک منعکس می‌شود) به میزان بیشتری سود بردند [128].

در حالی که مکانیسم‌های توصیف‌شده در این پاراگراف فرض می‌شود تأثیر عملکردی تقویت سیگنال انسولین فیزیولوژیکی مغز در بزرگسالان سالم را تعدیل می‌کنند، مکانیسم‌های اضافی احتمالاً در افرادی که اختلالاتی در عملکرد حافظه نشان می‌دهند وارد عمل می‌شوند، حداقل به این دلیل که چنین اختلالاتی ناشی از کاهش حساسیت به انسولین CNS است.

4 انسولین داخل بینی و اختلال در حافظه

4.1 اثرات انسولین داخل بینی در انسان با اختلال شناختی خفیف و AD

علاقه به نقش سیگنال دهی انسولین مغز در ایجاد AD و روش هایی برای بهبود عملکرد انسولین در CNS برای جلوگیری از پیشرفت بیماری در سال های اخیر تشدید شده است [به عنوان مثال، 129-131]. این علاقه توسط مطالعات پیشگامی انجام شده توسط سوزان کرافت و همکارانش تقویت شده است که نشان می‌دهد اثرات مفید انسولین IN بر حافظه بیانی که در بالا ذکر شد برای شرکت‌کنندگان سالم محدود نمی‌شود، بلکه می‌تواند در افراد مبتلا به اختلال شناختی خفیف (MCI) یا (اوایل AD) نیز یافت شود. [132] را برای یک بررسی سیستماتیک که تحقیقات مربوطه را تا اکتبر 2017 پوشش می دهد، ببینید).

در مطالعه‌ای روی 23 مرد و زن مبتلا به بیماری آلزایمر و 14 فرد سالم همسان با سن که همگی غیر دیابتی بودند، انسولین داخل وریدی در مقایسه با دارونما باعث بهبود یادآوری داستان، اندازه‌گیری عملکرد حافظه بیانی و توجه انتخابی با آزمون تداخل استروپ شد. 133]. آزمایشات بعدی از الگوی IN استفاده کردند. در مقایسه 13 مرد و زن بالغ با اوایل AD و 13 مرد و زن مبتلا به MCI، که با 35 کنترل همسان شده بودند، اثر حاد انسولین IN در سه وضعیت (دارونما [سالین]، 20 واحد بین‌المللی و 15 واحد بین‌المللی انسولین تجویز شده مورد بررسی قرار گرفت. دقیقه قبل از ارزیابی های شناختی) [134].

باتری تست شناختی حافظه اظهاری کلامی (یادآوری داستان و یادآوری فهرست کلمات)، حافظه کاری بصری (تکلیف اشاره‌ای خود مرتب شده)، توجه انتخابی (تست استروپ) و جستجوی بصری را ارزیابی کرد. انسولین داخل بینی در مقایسه با پلاسبو، هر دو معیار یادآوری را فقط در شرکت‌کنندگان منفی با اختلال حافظه بهبود بخشید، در حالی که کنترل‌های سالم سودی نداشتند، و حامل‌های ApoE ε4 با اختلال حافظه حتی نشانه‌هایی از بدتر شدن یادآوری فهرست کلمات ناشی از انسولین را نشان دادند. مطالعات بعدی الگوهای مشابهی را یافتند: شرکت‌کنندگان منفی apoEε4- با اختلالات حافظه از انسولین حاد IN در مقابل دارونما (سالین) برای بهبود حافظه بهره‌مند شدند در حالی که حاملان apoE ε4 کاهش نسبی را نشان دادند [135].

بزرگسالان مبتلا به MCI از جمله علائم فراموشی (مثلاً به دلیل AD) که با انسولین IN به مدت 3 هفته (2 × 20 واحد در روز، n=13) تحت درمان با انسولین IN قرار گرفتند، در مقایسه با شرکت‌کنندگانی که با دارونما (نم‌سالین، سالین) تحت درمان قرار گرفتند، به‌طور قابل‌توجهی یادآوری داستان افزایش یافت.=12) [136]. مشاهده تفاوت‌های وابسته به apoE ε4-در تأثیر انسولین IN، این احتمال را افزایش می‌دهد که سیگنال‌دهی انسولین مغزی تنها ممکن است مختل شود، و بنابراین هدف مداخلات ارزشمندی است، در بیماران بدون داروی E. آلل ε4 [137]، که از آزمایشات بعدی پشتیبانی بیشتری دریافت کرده است [41، 70] (برای داده های متناقض، به عنوان مثال، 138 را ببینید).

در یک کارآزمایی بالینی آزمایشی به مدت 4 ماه [139]، زنان و مردانی که با MCI یا AD خفیف تا متوسط ​​تشخیص داده شد، 40 واحد بین‌المللی انسولین معمولی، دارونما (سالین)، یا 40 واحد بین‌المللی انسولین دتمیر (هر n=12) دریافت کردند. یک آنالوگ انسولین طولانی اثر با چربی دوستی نسبتاً بالا که فرض شده است نسبت به انسولین معمولی اثرات قوی تری بر عملکرد مغز دارد [138، 140]. آزمون‌های شناختی شامل یادآوری تأخیر داستان، مقیاس ارزیابی بیماری آلزایمر- خرده مقیاس شناختی 12 (ADAS-Cog{13}} [141])، و مقیاس درجه‌بندی شدت دمانس [142] بود.

تحویل داخل بینی انسولین معمولی در مقایسه با دارونما نمرات حافظه را پس از 2 و 4 ماه درمان بهبود بخشید و با حفظ حجم مغز ارزیابی شده با تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI) در قشر جداری فوقانی چپ، سینگولوم میانی راست، کونیوس چپ و شکنج پاراهیپوکامپ راست همراه بود. با کمال تعجب، تجویز انسولین دتمیر بدون اثر باقی ماند. در یک کارآزمایی ماهانه مربوط به 4- [143]، بزرگسالان مرد و زن مبتلا به MCI فراموشی یا AD خفیف تا متوسط، دارونما (سالین؛ n=30) یا 20 IU (n=36) دریافت کردند. یا 40 IU (n=38) انسولین معمولی در روز.

در مقایسه با گروه دارونما، یادآوری داستان پس از 20 دقیقه تأخیر در گروه 20-IU افزایش یافت، اما در گروه 40-IU افزایش یافت، در حالی که قابلیت عملکردی ارزیابی شده توسط مراقب در هر دو گروه تحت درمان با انسولین حفظ شد. علاوه بر این، پیشرفت هیپومتابولیسم ارزیابی شده از طریق FDGPET در هر دو گروه انسولین کاهش یافت. یافته‌هایی از این دست نشان می‌دهد که ممکن است یک رژیم بهینه برای تجویز انسولین بین دوزهای بسیار کم و به‌ویژه خیلی زیاد، یعنی عملکرد معکوس U شکل از اثرات مفید انسولین وجود داشته باشد. این فرض در آزمایش‌های حاد گروه سوزان کرافت [135] مورد حمایت قرار گرفته است و ممکن است به این معنا باشد که انسولین بالاتر از یک آستانه خاص (که هنوز مشخص نشده است) ممکن است عملکرد شناختی را مختل کند، به طور بالقوه با ایجاد اثرات التهابی (به بخش 5 مراجعه کنید) [144].

نتایج اولین کارآزمایی بالینی فاز II/III چند محله انسولین IN برای MCI و AD، که در 27 سایت موسسه تحقیقات درمانی آلزایمر و شامل 289 شرکت‌کننده (155 نفر از آنها مرد) بین 55 تا 85 سال با تشخیص فراموشی انجام شد. MCI یا AD اخیراً منتشر شده است [145]. دستگاه ViaNase (KurveTechnology) که به طور موثر در مطالعات قبلی بر روی انسولین IN [138، 139، 143] مورد استفاده قرار گرفته بود، در 49 شرکت‌کننده اول به دلیل مشکلاتی که در یک تایمر الکترونیکی جدید اضافه شده بود، غیرقابل اعتماد بود.

بنابراین، 240 شرکت‌کننده باقی‌مانده (که جمعیت اولیه قصد درمان تعیین شده بودند) دوز روزانه 40 واحد بین‌المللی انسولین یا دارونما (رقیق‌کننده) را با دستگاه تحویل بویایی دقیق I109 (ImpelNeuroPharma) به‌مدت 12 ماه دریافت کردند و سپس یک {{6} }}مرحله تمدید برچسب باز ماه. تغییر میانگین امتیاز در ADASCog-12 [141]، که در فواصل زمانی 3-ماه ارزیابی شد، معیار پیامد اولیه بود.

برخلاف اثرات امیدوارکننده‌ای که در بالا بحث شد، هیچ تفاوتی بین انسولین و دارونما در معیارهای اولیه یا سایر پارامترهای بالینی (مثلاً فعالیت‌های مطالعه مشارکتی بیماری آلزایمر از مقیاس زندگی روزانه برای MCI، ADLMCI [146]) یا پارامترهای CSF (مانند A 42 و A 40، کل پروتئین تاو، تاو p{3}}، غلظت CSFinsulin).

کاهش بسیار کمی در حجم هیپوکامپ و قشر آنتورینال توسط MRI در انسولین در مقایسه با شرکت‌کنندگان تحت درمان با دارونما مشخص شد. جالب توجه است که در آنالیزهای ثانویه شرکت‌کنندگانی که از دستگاه ViaNase استفاده می‌کردند، نشانه‌هایی از بهبود نمرات ADAS-Cog{3}} مشاهده شد. مشاهده شده در انسولین (n=23) در مقایسه با گروه دارونما (n=22) در طول دوره نابینا و همچنین در مرحله گسترش برچسب باز همراه با افزایش نسبت A 42-A 40 و A 42 به کل تاو و همچنین کاهش حجم قشر آنتورینال ناشی از انسولین. با توجه به اینکه شرکت‌کنندگان مجاز به دریافت پس‌زمینه‌درمانی مانند مهارکننده‌های کولین استراز یا ممانتین بودند، این پیشرفت‌ها از نظر بالینی مرتبط هستند [25].

4.2 مقاومت به انسولین مغز در AD و اختلالات حافظه مرتبط

با توجه به اینکه تجویز CNS (از طریق مسیر IN) انسولین، یک عامل اصلی در کنترل گلوکز هموستاز محیطی، عملکرد شناختی را در بیماران فراموش شده بهبود می بخشد، تعجب آور نیست که اختلالات در حساسیت سیستمیک و مغز به انسولین مرتبط هستند و ممکن است به طور مشترک به پاتوژنز و پیشرفت AD

«مقاومت به انسولین مغز» به‌عنوان شکست سلول‌های مغز در پاسخ به انسولین [24، 86]، در سطح عملکردی نشان می‌دهد که سیگنال انسولین CNS به طور مؤثر از فرآیندهای شناختی (یا کنترل متابولیسم) پشتیبانی نمی‌کند و می‌تواند شامل شود. کاهش یا شکست گیرنده های انسولین و همچنین اختلال در سیگنال دهی پایین دست. مقاومت به انسولین مغز ممکن است یک عارضه، به طور بالقوه، یک پیامد مقاومت محیطی به انسولین باشد، که برای مثال با فرضیه تجمعی فرناندا دی فلیس مطابقت دارد که تأثیر افزایشی سبک زندگی ناسالم (مانند فعالیت بدنی کم، تغذیه ناکافی) در نهایت منجر به نقص می شود. متابولیسم مغز و سیگنال دهی انسولین مغزی که باعث زوال شناختی می شود [92].

به طور قابل‌توجه، اختلال در سیگنال‌دهی انسولین محیطی در افراد مبتلا به AD بیش از 25 سال پیش پیشنهاد شد [147]. فریزر و همکارانش اخیراً گزارشی الهام‌بخش از تحقیقات در مورد مقاومت به انسولین مغز ارائه کرده‌اند و این ایده را مطرح کرده‌اند که در حالی که سیگنال‌دهی انسولین مغز ممکن است در بیماری AD، دیابت نوع 2 و پیری مختل شود، حساسیت به انسولین فی نفسه ممکن است در این شرایط حفظ شود [103]. ].

شاخص های مقاومت به انسولین مغز نیز در فقدان نسبی مقاومت سیستمیک به انسولین یافت شده است (زیر را ببینید). همانطور که اخیراً اشاره شد [25]، با این حال، مشخص نیست که آیا مقاومت به انسولین می تواند مستقل از مقاومت سیستمیک به انسولین در مغز ایجاد شود یا خیر. علاوه بر این، مقاومت به انسولین مغزی تاکنون تنها در مورد اثرات ظاهراً طبیعی انسولین بر روی مغز مشخص شده است، در حالی که معیارهای عملکردی، عصبی فیزیولوژیکی یا تصویربرداری عصبی مشخص نشده است [25].

چندین حوزه شناختی به طور مداوم در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 تحت تأثیر قرار گرفته است (به عنوان مثال، حافظه، سرعت روانی حرکتی، عملکرد اجرایی، سرعت پردازش، روانی کلامی و توجه [137]) و نقص عضو مربوطه شامل ضایعات ماده سفید [148] است. همچنین اختلالات ایسکمی، آتروفی مغزی، و هیپومتابولیسم قشر مغز[86]. در آزمایشات حیوانی، هیپرانسولینمی مزمن در چاقی و دیابت نشان داده شد که تعداد گیرنده های انسولین را در BBB کاهش می دهد [35] و در نتیجه جذب انسولین مغز را کاهش می دهد. تجمع محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته به دلیل هایپرگلیسمی نیز عملکرد BBB را به خطر می اندازد [149].

چنین اختلالاتی ممکن است به افزایش بروز AD در بیماران مبتلا به اختلالات متابولیک مانند دیابت کمک کند که توسط یافته‌های اپیدمیولوژیک و همچنین تجربی نشان داده شده است [به عنوان مثال، 150,151] (برای بررسی‌ها به [152, 153] مراجعه کنید)، و ممکن است پیامدهای درمانی نامطلوبی داشته باشد. به خود مدیریتی دیابت می رسد [154]. یک کارآزمایی بالینی اخیراً تکمیل شده (NCT02415556) تأثیر تجویز طولانی مدت (24 هفته و 24 هفته پیگیری) IN انسولین (40 واحد بین المللی در روز در مقابل سالین) را بر معیارهای شناخت (به عنوان مثال، حافظه کاری فضایی، یادگیری مشترک زوجی) بررسی کرده است. کارکرد روزانه و سرعت راه رفتن در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 و گروه کنترل 50 تا 85 ساله [155]. انتظار می رود نتایج آن به طور بالقوه فنوتیپ های بالینی را شناسایی کند که پاسخ به انسولین IN را پیش بینی می کند.

Frosch و همکارانش [156] با استفاده از وضوح فضایی بالا، علامت‌گذاری اسپین شریانی MRIat استراحت و در طول هیپرکاپنی خفیف، افراد کنترل لاغر و بزرگسالان چاق یا دارای اضافه وزن را با و بدون مقاومت به انسولین مقایسه کردند و کاهش واکنش‌پذیری عروق مغزی به هیپرکاپنی خفیف را در چاقی در مقایسه با وزن طبیعی یافتند. در افراد چاق مقاومت به انسولین، واکنش‌پذیری عروق مغزی و حساسیت به انسولین همانطور که توسط مقادیر QUICKI [157] منعکس می‌شود، به طور قابل‌توجهی مرتبط بودند، که نشان می‌دهد اختلال در واکنش‌پذیری عروق مغزی ممکن است قبل از دیابت کامل باشد و در نهایت منجر به یک دایره باطل مقاومت به انسولین مرکزی و محیطی شود.

به طور قابل‌توجهی، افراد مبتلا به مقاومت به انسولین سیستمیک کاهش در حجم هیپوکامپ [158] و آتروفی هیپوکامپ، نشانگر تخریب عصبی [159] را نشان می‌دهند. تاو هیپرفسفریله در CSF و پارانشیم مغز [160، 161] و افزایش رسوب A [162، 163] در برخی مطالعات با علائم مقاومت به انسولین مرتبط است. اگرچه این و شواهد مرتبط [164] به ارتباط بین مقاومت سیستمیک به انسولین یا دیابت نوع 2 و علائم مولکولی بیماری های عصبی اشاره می کند، بسیاری از مطالعات نتوانسته اند چنین رابطه ای را ایجاد کنند [به عنوان مثال، [165] (برای بحث های عمیق در مورد in-vivo و مطالعات پس از مرگ و همچنین عوامل خطر ژنتیکی، [25، 86] را ببینید).

تحقیقات اخیر که تجمع مغز A را از طریق اسکن B(PiB)-PET ترکیب 11C-Pittsburgh در 41 فرد مبتلا به دیابت نوع 2 در مطالعه مداخله ای سالمندان فنلاند برای جلوگیری از اختلالات شناختی و ناتوانی (FINGER) ارزیابی کرد، به همین ترتیب تنها شاخص های ضعیف رابطه بین نشانگرهای خونی را نشان داد. مقاومت به انسولین و رسوب A [166].

For more information:1950477648nn@gmail.com