مسیر کینورنین در بیماری های کلیوی قسمت 1

Abstrعمل کنید

بیماری های کلیویبه یکی از رایج ترین مشکلات بهداشتی تبدیل شده اند. با توجه به افزایش تعداد بیماران در سنین پیشرفته با اختلالات همزمان، شیوع این بیماری ها در دهه های آینده افزایش خواهد یافت. با وجود آزمایش‌های آزمایشگاهی موجود، تشخیص دقیق و سریع اختلال عملکرد کلیه هنوز مشخص نشده است و پیش‌آگهی آن نامشخص است. علاوه بر این، داده های مربوط به نشانگرهای تشخیصی و پیش آگهی دربیماری های کلیویکمبود دارند. مسیر کینورنین (KYN) یکی از مسیرهای تخریب تریپتوفان (Trp) است که مواد فعال بیولوژیکی دارای خواص مبهم است. مسیر KYN به شدت به فعالیت سیستم ایمنی وابسته است. به عنوانکلیه هایکی از ارگان های اصلی درگیر در تشکیل، تخریب و دفع محصولات نهایی Trp هستند، آسیب شناسی های مربوط به کلیه ها منجر به اختلال در فعالیت مسیر KYN می شود. هدف این بررسی خلاصه کردن تغییرات در مسیر KYN مشاهده شده در شایع ترین بیماری کلیوی است.بیماری مزمن کلیه (CKD)، با تمرکز ویژه بربیماری کلیه دیابتی, آسیب حاد کلیه (AKI)، گلومرولونفریت و نظارت بر عملکرد پیوند کلیه. علاوه بر این، اهمیت فعالیت مسیر KYN درکلیهپاتوژنز سرطان، همانطور که عوامل دارویی موجود که بر فعالیت مسیر KYN در کلیه تأثیر می‌گذارند، مورد بحث قرار گرفته است. علیرغم داده های بالینی محدود، به نظر می رسد مسیر KYN یک هدف امیدوارکننده در تشخیص و پیش آگهی بیماری باشد.بیماری های کلیویتعدیل فعالیت مسیر KYN توسط عوامل دارویی باید در درمان در نظر گرفته شودبیماری های کلیوی.

کلید واژه ها

تریپتوفان · کینورنین · اسید کینورنیک ·بیماری مزمن کلیوی · آسیب حاد کلیه· پیوند کلیه

اختصارات

XA اسید گزانتورنیک

معرفی

بیماری های کلیوینشان دهنده شرایط مختلف پزشکی است که بیش از 850 میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می دهد. در میان موارد گزارش شده،بیماری مزمن کلیوی(CKD) شایع ترین استکلیهاختلال، با نتایج ضعیف به طور کلی، بیماری های قلبی عروقی علت اصلی مرگ و میر در بیماران مبتلا به این بیماری استعملکرد کلیهآسیب، و نیاز مهمی برای پیشگیری موثر و معرفی زود هنگام وجود داردآسیب کلیهنشانگرهای زیستی استرس اکسیداتیو، آسیب اندوتلیال، و فعالیت بیش از حدسیستم رنین آنژیوتانسین (RAS)و سیستم آدرنرژیک فرآیندهای اصلی درگیر در پاتوژنز هستندبیماری های کلیویاگرچه اطلاعات محدودی در دسترس است، نقش سیستم گلوتاماترژیک در شرایط فیزیولوژیکی و پاتولوژیک کلیه گزارش شده است.

مسیر کینورنین (KYN) مسیر اصلی متابولیسم تریپتوفان (Trp) است که منجر به تشکیل بسیاری از عوامل بیولوژیکی فعال می شود (شکل 1). تبدیل Trp توسط ایندولامین 2،3-دی‌اکسیژناز (IDO)، که به شدت به وضعیت ایمنی وابسته است، و تریپتوفان 2،3-دی‌اکسیژناز (TDO)، که عمدتاً در کبد بیان می‌شود، کلیدی است. در مسیر KYN قدم بردارید. TDO را می توان با در دسترس بودن بیشتر سوبسترا، گلوکوکورتیکوئیدها، اشکال کاهش یافته نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات و اسید کینورنیک (KYNA) فعال کرد. IDO در اکثر بافت ها یافت می شود و در شرایط عادی فعالیت آن کم است. با این حال، فعالیت آن را می توان با پیش التهابی افزایش داد

عواملی مانند فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-)، اینترلوکین (IL){2}} و اینترفرون گاما (IFN-).

عکس. 1مسیر کینورنین تریپتوفان توسط IDO یا TDO به سروتونین یا N-formylKYN تجزیه می شود. بعداً، KYN تشکیل شده را می توان به 3-OHKYN، KYNA یا AA کاتابولیز کرد. 3-OHKYN با محصول نهایی NAD به XA و QA تبدیل می‌شود. 3-OHKYN 3-هیدروکسی کینورنین، AA آنترانیلیک اسید، HAAO 3-هیدروکسی آنترانیلیک اسید دی اکسیژناز، IDO ایندول آمین 2،3-دی‌اکسیژناز، KAT کینورنین آمینوترانسفراز، KMO کینورنین {{8} مونواکسیژناز (کینورنین 3-هیدروکسیلاز)، کینورنین KYN، اسید کینورنیک KYNA، KZ کینورنیناز، NAD نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید، N-formylKYN N-فرمیل کینورنین، QA کینولینیک اسید، QPRT کینولینیک اسید Trybos2، ترانس فولفراز }}دی اکسیژناز، تریپتوفان Trp، اسید XA گزانتورنیک. ایجاد شده با BioRender.com

در مراحل بعدی، KYN ترجیحا به 3-هیدروکسی کینورنین ({{1}OHKYN) و سپس به 3-هیدروکسی آنترانیلیک اسید (3-OHAA)، اسید کینولینیک (QA) و در نهایت نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NAD). KYNA توسط کینورنین آمینوترانسفرازها (KAT) از باقیمانده KYN تولید می شود. برخلاف اکثر متابولیت‌های Trp که دارای خواص سمی هستند، KYNA محافظت کننده عصبی است، به ویژه به دلیل مهار N-methyl-d-aspartate و -amino-3-hydroxy-5-methyl{10} گیرنده های گلوتامات اسید پروپیونات ایزوکسازول، که به طور گسترده درکلیه. علاوه بر این، KYNA یک تعدیل کننده آلوستریک منفی گیرنده آلفا 7- نیکوتین و آگونیست گیرنده های جفت شده با پروتئین G و همچنین گیرنده های هیدروکربنی آریل (AhRs) است. نقش KYNA در تنظیم همودینامیک کلیه و ضربان قلب در موش‌های با فشار خون خود به خودی پیشنهاد شده است. با توجه به مدولاسیون انتقال عصبی گلوتاماترژیک و کولینرژیک، مسیر KYN به طور گسترده در زمینه اختلالات روانپزشکی و عصبی مورد بررسی قرار گرفته است. با این حال، نقش متابولیت های Trp در بافت های محیطی، به ویژه درکلیه ها،کمتر درک شده است. در بسیاری از گزارشات مربوط به تجمع متابولیت مسیر KYN نشان داده شده استآسیب حاد کلیه (AKI)یاCKDو نتیجه گیری های مناسب و روشن نشان می دهد که آیا متابولیت های KYN اثر مستقیم بر رویآسیب کلیهکشیدن آنها دشوار است زیراکلیهفیلتراسیون در اکثر اختلالات نفرولوژیک کاهش می یابد. علاوه بر این، داده هایی که نقش مسیر KYN را در شرایط فیزیولوژیکی ایجاد می کند، وجود ندارد. در این بررسی، هدف ما تجزیه و تحلیل تغییرات در فعالیت مسیر KYN گزارش‌شده در مدل‌های حیوانی بودکلیهبیماری هاو در انسان علاوه بر این، پیامدهای بالقوه برایبیماری کلیویدرمان بر اساس مطالعات اخیر منتشر شده برجسته شده است.

بیماری های کلیوی

در اینجا، ما به طور کامل رابطه بین فعالیت مسیر KYN و رایج‌ترین آنها را بررسی می‌کنیماختلال کلیه، CKD،با توجه ویژه بهبیماری کلیه دیابتی, AKI، گلومرولونفریت و نظارتعملکرد پیوند کلیه. با توجه به افزایش تعداد بیماران مبتلا به سرطان کلیه، درگیری بالقوه مسیر KYN در این شرایط مورد بحث قرار گرفته است. در نهایت، دانش فعلی در مورد داروهای مؤثر بر فعالیت مسیر KYN ارائه شده است.

بر اساس مطالعه،سیستانچیک گیاه سنتی چینی است که قرن هاست برای درمان بیماری های مختلف استفاده می شود. از نظر علمی ثابت شده است که دارای خواص ضد التهابی، ضد پیری و آنتی اکسیدانی است. مطالعات نشان داده است که جistanche برای بیمارانی که از آن رنج می برند مفید استبیماری کلیوی.مواد موثره ازسیستانچبرای کاهش التهاب شناخته شده اند،بهتر کردنعملکرد کلیهو سلول های آسیب دیده کلیه را بازیابی می کند. بنابراین، ادغام سیستانچ در برنامه درمان بیماری کلیوی می تواند مزایای بزرگی را برای بیماران در مدیریت شرایط خود ارائه دهد.

روی کجا می توانم سیستانچ ارگانیک برای بیماری کلیوی بخرم کلیک کنید

بیشتر بخواهید: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

سیستانچبه کاهش پروتئینوری کمک می کند، سطح BUN و کراتینین را کاهش می دهد و خطر ابتلا به آن را کاهش می دهدآسیب کلیه.علاوه بر این،سیستانچهمچنین به کاهش سطح کلسترول و تری گلیسیرید کمک می کند که می تواند برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی خطرناک باشد.

سیستانچخواص آنتی اکسیدانی و ضد پیری به محافظت از آن کمک می کندکلیه هااز اکسیداسیون و آسیب ناشی از رادیکال های آزاد. این امر سلامت کلیه ها را بهبود می بخشد و خطرات ایجاد عوارض را کاهش می دهد. سیستانچ همچنین به تقویت سیستم ایمنی بدن کمک می کند که برای مبارزه با آن ضروری استکلیهعفونت هاو ارتقای سلامت کلیه ها

با ترکیب داروهای گیاهی سنتی چینی و طب مدرن غربی، مبتلایان بهبیماری کلیویمی توانند رویکرد جامع تری برای درمان این بیماری و بهبود کیفیت زندگی خود داشته باشند. سیستانچ باید به عنوان بخشی از یک برنامه درمانی استفاده شود، اما نباید به عنوان جایگزینی برای درمان های پزشکی معمولی استفاده شود.

بیماری مزمن کلیه (CKD)

CKD یکی از شایع ترین مشکلات مراقبت های بهداشتی است که بیش از 10 درصد از جمعیت عمومی را تحت تاثیر قرار می دهد. بروز CKD به دلیل پیری جمعیت و نرخ بالاتر اختلالات همزمان در حال افزایش است. دیابت شیرین شایع ترین علت CKD است که منجر به بیماری مزمن کلیه می شودکلیهدرمان های جایگزین در نیمی از این بیماران. مرگ و میر بیماران مبتلا به CKD که دیالیز می شوند با بیماران مبتلا به برخی سرطان های اندام جامد قابل مقایسه است و پیش بینی می شود در سال های آینده افزایش یابد. در میان مکانیسم های دخیل در پاتوژنز CKD، التهاب مزمن و اختلال عملکرد اتونومیک از اهمیت ویژه ای برخوردار است. به طور کلی، کاهش دفع مواد زائد و اختلال در متابولیسمکلیهتابعبه شرایط التهابی در طول دوره CKD کمک می کند. بنابراین، به نظر می رسد مسیر KYN نقش مهمی در CKD بازی می کند. اگرچه گزارش های متعددی در این زمینه منتشر شده است، مقالات منتشر شده توسط Pawlak و همکاران. دانش ما را در مورد تغییرات متابولیت مسیر KYN در CKD بسیار گسترش داده اند.

در مدل تجربی ازCKDدر موش‌های نفرکتومی‌شده، سطوح Trp کمتری در پلاسما شناسایی شد، در حالی که غلظت‌های 3-OHKYN، KYNA، اسید گزانتورنیک (XA)، اسید آنترانیلیک (AA) و QA در پلاسما افزایش یافت (شکل 2). جالب توجه است، تجمع متابولیت های Trp متناسب با نشان داده شدکلیهکاهش عملکرد علاوه بر این،کلیهفعالیت KAT و کینورنین 3-مونواکسیژناز (KMO) در کلیه موش صحرایی افزایش یافته بود، اما فعالیت کینورنیناز (KZ) و 3-هیدروکسی آنترانیلیک اسید دی‌اکسیژناز (HAAO) در نارسایی کلیوی پیشرفته به طور قابل‌توجهی کمتر بود. در مطالعه دیگری، افزایش فعالیت KMO کلیه تایید شد و مسئول سطوح بالای KYN و 3-OHKYN در مدل نارسایی کلیه بود.

شکل 2تغییرات در مسیر کینورنین در طول بیماری مزمن کلیوی. در بیماری مزمن کلیه، غلظت سرمی Trp در هر دو مطالعه حیوانی و انسانی کمتر بود. در مقابل، KYN، KYNA، {{0}OHKYN، AA، XA، و QA بالاتری گزارش شد که نشان‌دهنده فعال‌سازی مسیر کینورنین در بیماری مزمن کلیوی است. 3-OHKYN 3-هیدروکسی کینورنین، اسید AA آنترانیلیک، IDO ایندولامین 2،3-دی‌اکسیژناز، KAT کینورنین آمینوترانسفراز، KYN کینورنین، KYNA کینورنیک اسید، QA کینولینیک اسید، TDO، تریپتوفان{62 }}دی اکسیژناز، تریپتوفان Trp، اسید XA گزانتورنیک. ایجاد شده با BioRender.com

در بیماران مبتلا به CKD، Trp پلاسما 40 تا 60 درصد کاهش یافته است. KYN و 3-OHKYN به ترتیب 32-96 درصد و 184-306 درصد افزایش یافتند. نسبت 3-OHKYN/KYN پلاسما در بیماران اورمیک تقریباً 40-154 درصد بیشتر گزارش شده است، در حالی که نسبت KYN/Trp به طور قابل توجهی 140-240 درصد افزایش یافته است که نشان دهنده فعال شدن IDO است. علاوه بر این، افزایش قابل توجهی از فعالیت سوپراکسید دیسموتاز مس/روی، کل پراکسید و سطوح پروتئین واکنش‌گر C با حساسیت بالا مشاهده شد و KYN با 3-OHKYN با این نشانگرهای اکسیداتیو در بیماران CKD همبستگی مثبت داشت. به طور مشابه، Schefold و همکاران. گزارش فعالیت IDO بالاتر در بیماران CKD در ارتباط با شدت بیماری و سطوح نشانگرهای التهابی، مانند پروتئین واکنشی C یا گیرنده TNF محلول{16}}، همانطور که در شکل 2 خلاصه شده است. تجویز داروهای کاهنده چربی، که دارای خواص ضد التهابی، کاهش قابل توجهی KYN پلاسما و نسبت KYN/Trp در بیماران CKD است.

علاوه بر اختلالات مشاهده شده در فعالیت مسیر KYN در طول CKD، ارتباط بین عوارض CKD و متابولیت های Trp در مطالعات متعدد ارائه شده است (جدول 1). سطوح متابولیت های KYN با علائم عصبی، اختلال در گلبول های قرمز و ساختار گلبول های قرمز، تصلب شرایین، ترومبوز، هیپرفیبرینولیز و آسیب استخوان در طول CKD مرتبط است.

مفهوم جدیدی که مسیر KYN و بیماری های مربوط به CKD را به هم مرتبط می کند نیز مورد بحث قرار گرفته است. متابولیت های Trp، به ویژه KYNA، لیگاندهای AhR درون زا هستند. با توجه به اینکه فعال سازی AhR واسطه سمیت قلبی و آسیب عروقی از طریق فنوتیپ های پیش انعقاد و پرواکسیدانت است، اثرات تجمع متابولیت KYN بر روی سیستم قلبی عروقی در بیماران CKD تا حدی با مدولاسیون فعالیت AhR قابل توضیح است. ارتباط بین فعال سازی AhR و آسیب استخوان در CKD در یک مدل حیوانی نشان داده شد. جالب توجه است، نقش بالقوه میکروبیوتای روده در تخریب Trp، فعال سازی AhR، وکلیهفیبروز اخیراً مورد بحث قرار گرفت. اختلال در سوراخ های روده نیز ممکن است یک اثر دو طرفه داشته باشدکلیهتابعبا تضعیف شرایط التهابی از یک سو و منجر به مقاومت به انسولین، اختلالات ایمنی و تصلب شرایین از سوی دیگر.

در نهایت، نقش یک نوع خاص ازکلیهدرمان جایگزین در کاهش سطح سرمی KYN و متابولیت های آنها مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته است. اگرچه نشان داده شد که همودیالیز و دیالیز صفاقی سطوح متابولیت های Trp را کاهش می دهند، به نظر می رسد اثربخشی آنها متفاوت باشد. این نشان می دهد که هر دو نوع دیالیز به طور کامل ناهنجاری های مسیر KYN را در بیماران CKD باز نمی گرداند و به همان اندازه از آنها در برابر عوارض احتمالی CKD محافظت نمی کند. نکته مهم، یلماز و همکاران. فعالیت IDO و استرس اکسیداتیو بالاتر در بیماران تحت دیالیز صفاقی در مقایسه با همودیالیز گزارش شده است که ممکن است اثرات مضری بر دوره CKD داشته باشد.

شکل 3داروهای مؤثر بر مسیر کینورنین در کلیه. دو مهارکننده IDO - BMS-98620 و 1-methyl-d-Trp، و همچنین مهارکننده‌های KAT - مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین، آنتاگونیست‌های گیرنده آنژیوتانسین II نوع 1، دیکلوفناک و جمفیبروزیل، اخیراً تعدیل‌کننده‌های توصیف شده‌اند. مسیر کینورنین در کلیه IDO ایندول آمین 2،3 دی اکسیژناز، KAT کینورنین آمینوترانسفراز، کینورنین KYN، اسید کینورنیک KYNA، تریپتوفان Trp. ایجاد شده با BioRender.com

نفروپاتی دیابتی

دیابت ملیتوس علت اصلی CKD در سراسر جهان است. در واقع، تقریباً 30 تا 40 درصد از بیماران مبتلا به دیابت دچار dبیماری کلیه ایابتیکآلبومینوری یک آزمایش غربالگری اولیه برای نفروپاتی دیابتی است. آنالیز پروتئومی، از جمله متابولیت های مسیر KYN، یک ابزار تشخیصی جالب و امیدوارکننده برای این نوع است.کلیهخسارت. اولین یافته‌های مربوط به ناهنجاری‌های مسیر KYN در موش‌های دیابتی ناشی از استرپتوزوسین توسط اسمیت و پوگسون گزارش شد که افزایش فعالیت TDO و KZ را در سلول‌های کبدی جدا شده حیوانات دیابتی به میزان 2.{2}} برابر و 3 مشاهده کردند. به ترتیب {4}} برابر می‌شود که نشان‌دهنده تخریب بیشتر Trp به متابولیت‌های KYN است. مطالعه دیگری گزارش داد که XA که به انسولین متصل می شود و QA که ترشح پروانسولین را کاهش می دهد و ترشح انسولین را سرکوب می کند، نقش مهمی در پاتوژنز دیابت دارند. جالب توجه است که بیان IDO و فعالیت آنزیمی آن در جزایر جدا شده از انسان توسط IFN- تنظیم می شود که منجر به افزایش تولید KYN می شود. این اثرات توسط IL-4 و 1-alpha-methyl-Trp، یک مهارکننده IDO مهار شد. با این حال، نویسندگان بر زمان قرار گرفتن در معرض جزایر IFN تمرکز کردند. اثرات کوتاه مدت IFN ممکن است از آسیب سیتوتوکسیک جلوگیری کند، اما قرار گرفتن در معرض طولانی مدت IFN و تولید بیش از حد متابولیت های Trp ممکن است مسئول تخریب سلولی باشد. نظر مشابهی توسط Oxen rug ارائه شد که نشان می‌دهد التهاب مزمن، که در پاتوژنز همه اجزای سندرم متابولیک، از جمله دیابت، دخیل است، منجر به "ابر القای" IDO و همچنین TDO و فعال شدن بیش از حد مسیر KYN می‌شود.

در بیماران دیابتی، سطوح بالاتری از KYN، 3-OHKYN، و اسید گزانتورنیک (XA) در پلاسما و ادرار مشاهده شد. با این حال، نتایج مطالعات در مورد نفروپاتی دیابتی به دلیل تنوع گروه های مورد تجزیه و تحلیل متفاوت است. اول، داده های ارائه شده در بین انواع بیماران دیابتی مورد بررسی متفاوت بود. تجزیه و تحلیل بالینی نشانگرهای سرمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و نوع 2 تفاوت های مهمی را بین این گروه از بیماران نشان داد. افزایش قابل توجهی در سطوح Trp و AA در بیماران دیابتی نوع 1 مشاهده شد، اگرچه غلظت KYN بین گروه‌های مورد بررسی مشابه بود. سطح سرمی KYNA در هر دو گروه دیابتی بالاتر بود. نویسندگان پیشنهاد کرده‌اند که کاهش IDO توسط AA در دیابت نوع 1 رخ می‌دهد که منجر به افزایش Trp و اختلال در فرآیند خودایمنی می‌شود. دوم، نتایج متفاوتی را می توان در بیماران مبتلا به سطوح مختلف آلبومینوری مشاهده کردکلیهتابعکاهش می یابد. به عنوان مثال، در تجزیه و تحلیل 30 بیمار مبتلا به نورموآلبومینوری و 55 بیمار (33 با نرخ فیلتراسیون گلومرولی نرمال [GFR] و 22 با کاهش GFR) با میکروآلبومینوری تازه شروع به دلیل دیابت نوع 1، سطح سرمی N-formyl KYN کمتر بود. بیماران میکروآلبومینوری، اما بدونکلیهتابعdecline. In contrast, Hirayama et al. performed capillary electrophoresis coupled with time-of-flight mass spectrometry to search for serum markers of diabetic nephropathy with a high level of albuminuria (urine albumin-to-creatinine ratio>300 میلی گرم در گرم). از میان 289 متابولیت مورد تجزیه و تحلیل، آنها 19 ماده از جمله کراتینین، اسید آسپارتیک، -بوتیروبتاین، سیترولین، دی متیل آرژینین متقارن، KYN، آزلائیک اسید و اسید گالاکتاریک را شناسایی کردند که می تواند بیماران مبتلا به آلبومینوری و بدون آلبومینوری را تشخیص دهد. سطح سرمی KYN در بیماران مبتلا به نفروپاتی دیابتی به طور قابل توجهی بالا بود و با نسبت آلبومین به کراتینین ادرار رابطه مثبت و با GFR منفی داشت. لازم به ذکر است که گروه بیماران با سطح آلبومینوری بالا نیز بیشتر بودکلیهتابعdecline, significantly affecting the results presented. Additionally, serum IDO activity was significantly higher in diabetes type 2 patients and closely related to GFR (especially when GFR>60 ml/min/1.73 m2)، اما با سن بیمار ارتباطی نداشت. علاوه بر این، به نظر می رسد فعالیت IDO در دیابت نسبت به بیماران مبتلا به گلومرولونفریت بیشتر باشد. با این حال، بسیار کمتر از بیماران تحت همودیالیز بود که نشان دهنده ایمن سازی بسیار بالای این گروه از بیماران است. علاوه بر این، Oxenkrug سطوح سرمی KYN، KYNA و XA را در بیماران دیابتی نشان داد، که نشان دهنده استفاده احتمالی آنها به عنوان نشانگرهای زیستی دیابتی است. در بیماران مبتلا به CKD ناشی از دیابت، سطح Trp پلاسما با مراحل CKD رابطه معکوس دارد، در حالی که KYN، KYNA و QA با شدت بیماری و پایین تر همبستگی مثبت دارند.کلیهفیلتراسیون نه TNF- و نه IL-6 به نسبت KYN/Trp مرتبط نیستند، اما TNF- با سطح KYN مرتبط است که نشان دهنده فعال شدن سیستم التهابی در نفروپاتی دیابتی است. اگرچه نشان داده شد که Trp و نسبت KYN/Trp با آلبومینوری مرتبط هستند، اما ثابت شده است که تنها نسبت KYN/Trp پاسخ به داروهایی را که سطح آلبومینوری را کاهش می دهند، پیش بینی می کند.دیابتیکلیهبیماری.

علاوه بر آزمایش سرم، نتایج جالبی در تجزیه و تحلیل ادرار در بیماران دیابتی نوع 2 گزارش شد. پروفایل پروتئین نمونه‌های ادرار صبحگاهی که توسط کروماتوگرافی مایع-طیف‌سنجی جرمی آزمایش شد، کاهش غلظت Trp و KYNA ادرار و سطوح بالاتر KYN را در بیماران دیابتی نشان داد که احتمالاً تا حدی به دلیل GFR‌های مختلف و فیلتراسیون کمتر این متابولیت‌ها است. علاوه بر این، دفع بالای XA از طریق ادرار در بیماران مبتلا به پیش دیابت و دیابت نوع 2 مشاهده شده است. غلظت بالای KYN، KYNA، XA، و QA ادرار و نسبت KYN/Trp بالا نیز در بیماران مبتلا به سندرم متابولیک، به ویژه افراد زیر 60 سال وجود دارد. سن.

آسیب حاد کلیه (AKI)

AKI یک مشکل بالینی بسیار شایع به ویژه در بیماران بستری در بیمارستان است که 57.3 درصد از بیماران در بخش های مراقبت های ویژه را تحت تاثیر قرار می دهد. مرگ و میر ناشی از AKI 26.9 درصد تخمین زده می شود و در بین بیمارانی که نیاز دارند تا 55.3 درصد افزایش می یابد.کلیهدرمان جایگزین به طور کلی، پیشگیری و درمان AKI به شدت به عوامل مسئول بستگی داردکلیهخسارت. به دلیل علائم غیراختصاصی و چندین پارامتر بالینی که AKI را تعیین می کند، تشخیص مناسب می تواند به تعویق بیفتد که ممکن است منجر به غیر قابل برگشت شود.کلیهخسارتوCKD.نشانگر استاندارد آزمایشگاهی مورد استفاده برای نظارت بر عملکرد کلیه، یعنی کراتینین سرم، در بیماران مسن یا مبتلا به سوء تغذیه و همچنین در کاهش سریع آن بی فایده است.عملکرد کلیه. با توجه به نتایج غیرقطعی مطالعات درAKIمدل های حیوانی و در دسترس نبودن بیشتر بیومارکرهای بالقوه AKI در عمل بالینی، جستجو برای سایر شاخص های AKI بسیار مهم است. اگرچه دخالت مسیر KYN در AKI تجزیه و تحلیل شده است، بیشتر داده ها از مطالعات حیوانی و مدل های مختلف حیوانی هستند.AKIممکن است به نتایج مختلفی منجر شود.

AKI با واسطه ایمنی و سمی رایج ترین مدل های AKI باقی مانده است. سایتو و همکاران نشان داد که ژربیل‌هایی که در معرض آسیب چند عضوی ناشی از میتوژن هستند، افزایش فعالیت IDO کلیه، غلظت سرمی KYN و سطوح بالاتر QA سرم و ادرار را نشان می‌دهند، در حالی که فعالیت آنزیم‌های دیگر درکلیهمانند KMO، KZ، KAT و HAAO، تغییر قابل توجهی نداشتند. از سوی دیگر، ژنگ و همکاران. بهتر نشان دادکلیهتابعو کاهش آسیب لوله‌ای و نفوذ ماکروفاژها در موش‌های KMOnull پس از آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد کلیه. در AKI القا شده با سیس پلاتین در موش‌های C57BL/6، گالکتین 3 بیان شده بر روی سلول‌های دندریتیک کلیوی برای محافظت در برابرکلیهخسارتبا ترویج گیرنده Toll مانند-2-فعال سازی وابسته به IDO و مسیر KYN در سلول های دندریتیک کلیه. علاوه بر این، گسترش بیشتر Tregs در مصدومینکلیه هاپیدا شد، که به مکانیسم جالب AKI ناشی از سیس پلاتین و همچنین سایر روش های بالقوه با واسطه ایمنی اشاره می کند.کلیهجراحتجلوگیری.

Zgoda-Pols و همکاران. نشان داد که غلظت سرمی KYN و KYNA به طور قابل توجهی در یک مدل سمی AKI موش باکلیهخسارتایجاد شده توسط آگونیست نیکوتین SCH 900424. به طور مشابه، افزایش سطح KYN سرم در AKI ناشی از گلیسرول در موش‌ها گزارش شد که احتمالاً منجر به افزایش KYNA شد، زیرا فعالیت پروتئین‌های مرتبط با مقاومت چند دارویی، که توسط KYNA مسدود می‌شوند، مهار شد. . در AKI ناشی از جنتامایسین در موش‌ها، سطح Trp ادراری بالاتری یافت شد، در حالی که غلظت KYNA در ادرار کاهش یافت، که ممکن است تا حدی مربوط به اختلال در عملکرد کلیه و نرخ پایین‌تر فیلتراسیون KYNA باشد. KYNA همچنین به عنوان نشانگر زیستی AKI ناشی از اسید آریستوکولیک و کلرید جیوه شناسایی شده است. علیرغم داده های محدود، KYNA را می توان یک عامل محافظت کننده از نفر در نظر گرفت. در ایسکمی خونرسانی مجدد AKI در موش، KYNA، همراه با کتامین و سولفات منیزیم، نشان داده شد که اختلال کلیه و استرس اکسیداتیو را کاهش می دهد. همچنین نشان داده شد که KYNA از AKI در موش های در معرض گرمازدگی جلوگیری می کند.

برخلاف مطالعات حیوانی، داده‌های مربوط به اهمیت مسیر KYN در AKI در انسان به دلیل ملاحظات اخلاقی محدود است. نتایج جالبی در مورد مسیر KYN در مقایسه با نفروپاتی توسط Reichetzeder و همکاران منتشر شد. در یک مطالعه کوهورت آینده نگر، 245 بیمار به مدت 120 روز پس از تجویز ماده حاجب در طی آنژیوگرافی عروق کرونر تحت نظر قرار گرفتند. اگرچه سطح سرمی KYN قبل از مداخله با خطر بالاتر AKI مرتبط نبود، غلظت KYN به طور قابل توجهی باعملکرد کلیهاختلال در مشاهده طولانی مدت از سوی دیگر، در میان بیماران بدخیم مبتلا به AKI، Trp، KYN، AA، غلظت سروتونین و نسبت KYN/Trp ادراری در گروهی که دیرتر بهبودی نداشتند به طور قابل توجهی کمتر بود.عملکرد کلیهاگرچه سطح ادراری KYNA بالایی مشاهده شد. علاوه بر این، KYNA با مرحله AKI بالاتر، مدت طولانی تر AKI، نیاز به درمان جایگزین کلیه و مرگ و میر 30-روزانه مرتبط بود. به طور مشابه، Dąbrowski و همکاران. سطوح بالای KYNA پلاسما را در بیماران شوک سپتیک مبتلا به AKI مشاهده کرد که به شدت با پیامدها مرتبط بود و مرگ و میر بالاتری را پیش‌بینی کرد.

گلومرولونفریت

گلومرولونفریت یکی از شایع ترین علل CKD است. فعال شدن کمپلمان و التهاب مزمن که منجر به فیبروز بافتی می شود مکانیسم های مهم آسیب گلومرولی است. در بسیاری از موارد، علت آسیب گلومرولی را نمی توان مشخص کرد و با وجود استفاده از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی با طیف وسیع، روند بیماری زایی غیرقابل برگشت است. اهداف گلومرولی جدید ممکن است به بهبود رویکردهای تشخیصی و درمانی در ارتباط باکلیهبیوپسی و نشانگرهای سرولوژیکی موجود، مانند آنتی بادی های گیرنده فسفولیپاز A2 در نفروپاتی غشایی. افزایش سطح سرمی KYN در بیماران مبتلا به گلومرولونفریت و نرمالکلیه تابعگزارش شده است؛ غلظت بالای نئوپرین به طور همزمان مشاهده شد که نشان دهنده دخالت سیستم ایمنی در فعال شدن مسیر KYN است. در سلول های مزانژیال کشت شده، یوشیمورا و همکاران. نشان داد که AA و 3-OHKYN تکثیر را سرکوب می‌کنند، اما QA و KYN تکثیر را تقویت می‌کنند، هرچند نه در غلظت‌های بالاتر. در مدل حیوانی نفروپاتی ایمونوگلوبولین A (IgA)، یانگ و همکاران. دریافتند که تزریق داخل صفاقی مهارکننده IDO 1-متیل-Trp آسیب کلیوی و تجمع IgA را در گلومرول‌ها افزایش داده و بیان Th/Treg و انتشار سیتوکین را افزایش می‌دهد. در مقابل، آگونیست IDO ISS-ODN به طور قابل توجهی آسیب بافت کلیوی و تجمع IgA و همچنین سیتوکین با واسطه Th{4} را در مدل نفروپاتی IgA کاهش داد. در انسان مبتلا به نفروپاتی IgA اثبات شده با بیوپسی، AA ادراری به طور قابل توجهی با پروتئینوری ارتباط دارد و آن را به یک نشانگر زیستی غیرتهاجمی بالقوه برای شدت پروتئینوری تبدیل می کند.

دخالت KYN در گلومرولونفریت مزانژیوپرولیفراتیو نیز مورد بحث قرار گرفته است. در مدل حیوانی گلومرولونفریت هلالی و نفریت سرم نفروتوکسیک، Hou et al. افزایش فعالیت IDO (با نسبت KYN/Trp) در سرم و بافت کلیه و بیان ژن IDO را در گلومرول‌ها و سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای تنظیم کرد. علاوه بر این، 1-متیل-Trp تشکیل هلال گلومرولی، نفوذ ماکروفاژها و تکثیر سلولی داخل کلیوی را افزایش داد و به طور قابل توجهی تحریک کرد.

پیشرفت نفریت به طور مشابه، سطوح بالای سرمی KYN با کاهش غلظت Trp در بیماران مبتلا به واسکولیت آنتی بادی سیتوپلاسمی آنتی نوتروفیلی، که یکی از علل گلومرولونفریت سریع پیشرونده با تشکیل هلال است، یافت شد. در یک مدل گلومرولونفریت خودایمن در موش‌های صحرایی Wistar-Kyoto، مدلی از گلومرولونفریت غشای پایه ضد گلومرولی، 3-OHAA و 3-OH KYNA نشان داده شد که آسیب گلومرولی و نفوذ سلول‌های التهابی را کاهش می‌دهد، پروتئینوری و پروتئینوری را کاهش می‌دهد.بهتر کردنکلیهتابع. این مطالعات شواهد قابل توجهی از دخالت مسیر KYN در پاتوژنز گلومرولونفریت ارائه می‌کنند. با این حال، داده های زیادی وجود ندارد، به ویژه در مورد نفروپاتی غشایی با واسطه ایمنی یا گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی، که اختلالاتی با تظاهرات بالینی شدید، حساسیت متغیر به سرکوب سیستم ایمنی و پیش آگهی نامشخص هستند.

پیوند کلیه

پیوند کلیه بهترین نوع درمان جایگزین کلیه برای CKD است. افزایش قابل توجهی در کیفیت زندگی و بقا پس از آنکلیهپیونددر مقایسه با بیماران همودیالیزی بارها ثابت شده است. با این وجود، باید توجه داشت که افزایش خطر ابتلا به عفونت‌ها و سرطان‌های فرصت‌طلب ناشی از درمان سرکوب‌کننده سیستم ایمنی ممکن است مزایای آن را در برخی بیماران محدود کند. مشکل اساسی دیگر این استکلیهپیوندطرد به دلیل سرکوب ناکافی سیستم ایمنی، عفونت های مکرر فرصت طلب و عود مجدد اولیهکلیهبیماری. این امر نیاز به جستجوی نشانگرهای سرولوژیکی جدید، مشتق شده از ادرار و بافت شناسی را برای پیش بینی نتایج پس از پیوند کلیه برجسته می کند. از آنجایی که فعالیت مسیر KYN توسط سیستم ایمنی تنظیم می شود، هدف جالبی برای نظارت بر عملکرد پیوند کلیه است. به عنوان مثال، Myśliwiec و همکاران. غلظت بالاتری از سطوح متابولیت KYN پلاسما در گیرندگان پیوند کلیه مشاهده شد، البته کمتر از بیماران تحت همودیالیز. علیرغم همبستگی منفی بین غلظت Trp و کراتینین، یک همبستگی مثبت بین Trp و GFR در این بیماران یافت شد، که نشان دهنده تخریب Trp بالاتر زمانی بود.کلیهتابعبدتر می شود. علاوه بر این، این مطالعه نشان داد که پیوند کلیه به طور قابل توجهی سطوح KYN را در مقایسه با بیماران CKD کاهش داد. یافته‌های مشابهی توسط Lahdou و همکاران گزارش شد، که کاهش غلظت KYN پلاسما را در بیماران پس از مشاهده مشاهده کردند.کلیهپیوند. علاوه بر این، نشان داده شد که افزایش سطح KYN پس از پیوند، رد حاد پیوند کلیه را پیش‌بینی می‌کند، اما این افزایش قبل از پیوندکلیهکاشت هیچ نقشی در آن نداردکلیه تابعپیش بینی. به طور مشابه، هولمز و همکاران. سطوح سرمی KYN به طور قابل توجهی در بیماران با رد حاد پیوند یا در طول عفونت ویروسی یا باکتریایی افزایش یافته است. اگرچه به نظر می رسد غلظت KYN به غلظت کراتینین مربوط نیست و تحت تأثیر درمان با کورتیکواستروئید قرار نمی گیرد، در یک تجزیه و تحلیل گذشته نگر، ثابت شد که KYN یک نشانگر موثر برای رد حاد کلیه در ارتباط با سطح کراتینین سرم است. از آنجایی که فعال سازی IDO توسط IFN، Trp را کاهش می دهد و ایمنی ناشی از سلول T را سرکوب می کند، نقش احتمالی IDO در کنترل پیوند کلیه توسط Brandacher و همکاران آنالیز شد. نسبت KYN/Trp افزایش یافته درکلیه پیوندبیماران، اگرچه نسبت KYN/Trp سرم و ادرار در رد پیوند بسیار افزایش یافته بود. نکته مهم، رنگ آمیزی ایمنی IDO بالاتر در رد شده تشخیص داده شدکلیهبیوپسی، به ویژه در سلول های اپیتلیال لوله ای. بر اساس یک 2- سال پیگیری، VavrincovaYaghi و همکاران. مشاهده شد که هر دو نسبت KYN/Trp سرم و ادرار می توانند برای پایش طولانی مدت عملکرد پیوند مفید باشند. که درکلیهبیوپسی پس از 2 سال در بیماران با رد حاد، مرزی یا مزمن قبلی آلوگرافت انجام شد، IDO عمدتاً در سلول‌های التهابی و گلومرول‌ها یافت شد که با یافته‌های سرمی و ادراری مرتبط بود. در مطالعه دیگری که توسط de Vries و همکاران انجام شد، سرم 3-OHKYN قوی‌ترین پیش‌بینی‌کننده شکست پیوند و مرگ و میر بیماران بود و Minović و همکاران. علاوه بر ارتباط بین 3-OHKYN و مرگ و میر ناشی از پیوند کلیه، افزایش خطر مرگ ناشی از سرطان یا عفونت را گزارش کرد.

ارتباط بین عفونت های ویروسی پس ازکلیهپیوند و مسیر KYN در مطالعه‌ای توسط صادقی و همکاران آنالیز شد. برخلاف پلیوماویروس BK، عفونت سیتومگالوویروس به شدت با غلظت‌های بالاتر KYN و QA پلاسما و همچنین شدت بیماری مرتبط بود. برای کمک به تمایز بین رد حاد پیوند و عفونت شدید، Dharnidharka و همکاران. مطالعه ای بر روی 29 کودکی که الفکلیهپیوند در 1 سال مشاهده؛ اگرچه نسبت KYN/Trp سرم در افرادی که رد حاد پیوند را تجربه کردند به طور قابل توجهی بالاتر بود، سطوح CD{1}}ATP خون محیطی در تشخیص افتراقی مفید بود، زیرا در گروه مبتلا به عفونت کمتر بود. علاوه بر این، Kaden و همکاران. سطوح KYN پلاسما بالاتری را درکلیهدریافت کنندگان پیوند با عفونت سیتومگالوویروس و ارتباط آن با شدت بیماری

برخلاف یافته‌های قبلی، برخی داده‌ها وجود دارد که ارتباط بین مسیر KYN و رد پیوند را به چالش می‌کشد. در یک مطالعه گذشته نگر شامل 307کلیهدر گیرندگان پیوند، هیچ ارتباطی بین غلظت KYN و بیماری کلیوی اولیه، رد پیوند، یا بقا مشاهده نشد. صرف نظر از این، سطح KYN قبل از پیوند در بیماران آنتی بادی مثبت واکنش پانل و بیمارانی که مدت بیشتری در لیست پیوند منتظر بودند بالاتر بود. از سوی دیگر، غلظت کمتر KYN قبل از پیوند با وقوع سریعتر عملکرد پیوند مرتبط بود. اگرچه نتایج این مطالعه به ارتباط بین مسیر KYN و وضعیت ایمن سازی بیماران قبل از این اشاره داردکلیهپیوندمطالعه با استفاده از روش فتومتریک برای تعیین کمیت سطوح KYN و نه کروماتوگرافی مایع با عملکرد بالا با حساسیت بالا یا کروماتوگرافی مایع-طیف‌سنجی جرمی، مانند اکثر مطالعات، انجام شد که ممکن است محدودیت مهم این گزارش باشد.

بیشتر بخواهید: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501